Клиническая фармакология Ко-тримаксазола: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Ко-тимоксазол: комбинированный препарат сульфаметоксазола с триметопримом.

Оказывает бактерицидное действие, имеет широкий спектр активности.

К препарату чувствительны стафилококки(включая PRSAиболь-
шинство MRSA),стрептококки (кроме Streptococcuspyogenes ), менин-
гококки, грамотрицательныеэнтеробактерии(кишечная палочка,
сальмонеллы,клебсиеллыидр.), Haemophilusinfluenzae, неферменти-
рующие бактерии, нокардии,пневмоцисты,токсоплазмы.

Фармакокинетика. Компоненты препаратв хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаниламид), экскретируются преимущественно почками.

Показания. Инфекции мочевыводящих путей, шигеллез и сальмонеллез, стафилококковые инфекции (препарат резерва), нозокоминальные инфекции, вызванные неферментирующими бактериями, пневмоцистная пнемония при СПИДе и другие иммунодейфицитные состояния, нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллез. Препарат применяется редко.

Побочное действие. Синдромы Стивена-Джонсона (тяжёлая форма многоформной эритемы) и Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Гиперкалиемия (особенно при парентеральном применении высоких доз), асептический менингит. Аллергическийреакции (кожная сыпь, отек Квинке), тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и др.

Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые заболевания печени, выраженные нарушения функции почек, болезни крови, беременность, лактация (необходимо приостановить грудное вскармливание), грудной возраст (до 2 мес).

Взаимодействия. С тиазидными диуретиками – риск тромбоцитопении. Ко-тримоксазол

усиливает антикоагулянтную активность варфарина и противосудорожную фенитоина. Триметоприм потенцирует действие противодиабетических препаратов производных сульфонилмочевины. Рифампицин сокращает период полувыведения триметоприма. Сочетанное назначение ко-тримоксазола и циклоспорина после операций на почках ухудшает состояние больных.

 

 

 

Клиническая фармакология противогрибковых препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):

· Полиены

Системное – амфотерицин В

Местное - нистатин, натамицин

· Азолы

- Имидазолы

Системное – кетоконазол

Местное - клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол

- Триазолы

Системное - флуконазол, интраконазол

· Аллиамины

Системное – тербинацин

Местное - нафтифин

· Прочие

Системное - гризеофульвин, калия йодид

Местное - хлорнитрофенол

 

ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным
действием исамым широким среди противогрибковыхЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют
лишь на грибы семейства Candida. Полиенысвязываются сэргосте-
ролом мембраны гриба, что приводит кнарушению её целостности и
гибели клетки.

Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно ивнутрь, практически не всасывается из ЖКТ,хорошо перено-
сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде.

Показания. Нистатин и натамицин - местное лечение кандидозаполости рта, пищевода,
кишечника, кожи ислизистых оболочек. Амфотерин - системные
микозы,атакже (иногда) лейшманиоз.

Побочные. Оз-
ноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия,
нарушения ритма сердца. Нефро-,гематотоксичнос-
ти, местнораздражающегодействия (флебиты,тромбофлебиты).

Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете.

Взаимодействия. НефротоксичностьамфотерицинаВвозрастает при сочетании с
аминогликозидами,полимиксиномВ, циклоспорином,диуретиками,
цитостати ками.

 

АЗОЛЫ - синтетические соединения. Оказывают фунгистатическоедейст-
вие и обладают широкимспектром противогрибковойактивности. Ингибируютцитохром Р450-зависимуюа-диметилазу,участвующую впревращении ланостерола вэргостерол(основной структурный компонент грибковой
мембраны). В зависимости от количества
атомов азота впятичленномазольномкольце их подразделяют на
имидазолыитриазолы.

ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени.

Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы.

Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла.

Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр).

Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.

ТРИАЗОЛЫ. Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают вмокро-
те, синовиальнойиперитонеальнойжидкостях, вагинальномсекре-
те. Проникает через ГЭБ,не метаболизируетсяивыводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником.

Показания. Флуконазол - все виды кандидоза,включая висцеральныефор-
мы, кандидозныйменингит, кандидозныйвагинит, дерматофитозы.Флуконазол—препарат выбора для ле-
чения криптококковогоменингита у больных СПИДом. Интраконахол - при аспергиллезе,кандидозеразличной локализации, дерма-
томикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомико-
зах идр.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Побочные. Флуконазол - редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол - иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение
активности трансаминаз,возможны водно-
электролитные нарушения, артериальная гипертензия,надпочечни-
ковая недостаточность.

Взаимодействия. Флуконазол в
следствие угнетения цитохромаР450флуконазолзамедляет мета-
болизм фенитоина,теофиллинаинепрямых антикоагулянтов.Рифам-
пицин снижает концентрацию флуконазолав крови. Интраконазол тормозит печеночный метабо-
лизм иусиливает действие непрямых антикоагулянтов,пероральных
противодиабетическихпрепаратов, повышает токсичность цикло-
спорина, дигоксина.Недопустимо сочетание итраконазоласмида-
золамом истатинами(опасность развития рабдомиолиза).Снижают
концентрацию итраконазолавплазме крови блокаторыгистамино-
вых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса иантациды(ухудшениевсасываниявследствие повышения рН желудочного содержимого), атакже рифампицин,рифабутин,фенобарбитал,фенитоин,карбамазепиниизониазид(ускорение метаболизма).

 

АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидноедействие связано сингибированием
скваленэпоксидазы,катализирующейпреобразование скваленавла-
ностерол, что приводит кторможению синтеза эргостеролаинару-
шению функций грибковоймембраны.

Фармакокинетика. Применяют внутрь иместно, хорошо переносится больными. Тербина-
фин накапливается вроговом слое эпидермиса, ногтевыхпластин-
ках, волосяных фолликулах.

Показания. При терапии дерматомикозов,онихомикоза,
отрубевидноголишая (местно).

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет.

Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение).

Взаимодействия. Концентрация препарата
вкрови снижается при сочетании синдукторамимикросомальных
ферментов печени иповышается при сочетании сих ингибиторами.

 

ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК.

Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками.

Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда).

Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром.

Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.