Клиническая фармакология макролидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Основа химической структуры макролидов — макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды. Бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки, а в больших дозах - бактерицидный эффект

14-членные (время-зависимые):

Природные - Эритромицин

Полусинтетические - Кларитромицин, Рокситромицин

15-членные (азалиды – С-зависимые):

Полусинтетические – Азитромицин (Азивок, Сумамед)

16-членные (время-зависимые):

Природные - Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин    

Полусинтетические - Мидекамицина ацетат

Побочные эффекты. Макролиды считают одним на наиболее бе­зопасных классов антимикробных препаратов. Наиболее часто по­бочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошноту, рвоту) вызывают 14-членныс макролиды. Эритромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергичес­кие реакции очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тром­бофлебитов.

Лекарственное взаимодействие. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Показания:стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, рожа, скарлатина), профилактика ревматической лихорадки при ал­лергии на пенициллины, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита (кларитромицин, азитромицин), инфекции ко­жи и мягких тканей, урогенитальный хламидиоз, дифтерия, коклюш, ородентальные инфекции.

Эритромицин — первый природный макролид, действует на b-ге­молитические стрептококки группы А, пневмококки, стафилококки (включая РRSА), внутриклеточные м/о (хламидии, микоплазмы, легионеллы), возбудителей коклюша, дифтерии. При приёме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и значительно снижается в присутствии пиши. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, вы­водится преимущественно через ЖКТ. Т_1/2 — 1,5-2,5 ч. Его относят к одним из наиболее сильных ингибиторов цитохрома Р450. При соче­тании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжёлой миопатии.

Рокситромииин по спектру антимикробной активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50%), не зависящей от приёма пищи, более высокими концентрациями в кро­ви и тканях, большим Т_1/2 (10—12 ч), лучшей переносимостью и мень­шей вероятностью лекарственных взаимодействий.

Кларитромицин образует активный метаболит, самый активный макролид в отноше­нии Н.ру1о ri, действует на атипичные микобактерии, вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Биодоступность (50-55%) не зависит от приёма пиши. Пре­парат создаёт более высокие концентрации в тканях, чем эритроми­цин, имеет более длительный Т_1/2 и лучше переносится.

Азитромииин -биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не зависит от приёма пиши, высокие тканевые концентрации (в 10-100 раз превышают сывороточные), преимущественно внутриклеточное накопление, длительный Т — до 55 ч, поэтому препарат можно принимать 1 раз в день и короткими курсами (1—3—5 дней). Напри­мер, при урогенитальном хламидиозе азитромицин назначают в дозе 1 г однократно.

Спирамицин — активен против некоторых пневмококков и стрептококков,устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии. Биодоступность (30— 40%) не зависит от приёма пиши, создаёт более высокие и стабиль­ные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т_1/2 = 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС.

Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их эли­минации).