Б) средства, блокирующие глутаматные рецепторы (топирамат).

 

Характеристика противоэпилептических средств.

Фенитоин эффективен при тонико-клонических и парциальных припадках. Он пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает

частоту генерации потенциалов действия. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 и 117 мг. Применяется для лечения эпилепсии, желудочковой аритмии  и невралгии тройничного нерва. Кратность приема устанавливается индивидуально. Препарат хорошо проникает в ЦНС, обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. Побочные эффекты: нервозность, дрожание рук, головокружение, спутанность сознания, нистагм, атаксия, тошнота, запор, гепатит, гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта), гипертрихоз, укрупнение черт лица, гипергликемия. Препарат ускоряет метаболизм ксенобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии.

Фенобарбитал — барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМК-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих аминокислот. Используется при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 5, 50 и 100 мг. Применяется для лечения эпилепсии и неотложной терапии острых приступов судорог, при столбняке и гипербилирубинемии. Кратность применения от 1 до 3 раз в сутки. Побочные эффекты: слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.

Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. В сочетании с карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования — ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет развитие судорожных приступов. У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение. Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 50 и 100 мг. Кратность приема составляет 3 раза в сутки. Побочные эффекты: анемия, тромбоцитопения, снижение АД, тромбофлебит, ухудшение аппетита, аллергические реакции.

Карбамазепин применяется для терапии тонико-клонических, простых и психомоторных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилептического характера — вязкость мышления, депрессию и агрессивность.

Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей, ядер тройничного и языкоглоточного нервов и таламуса. Препарат устраняет боль у 60 — 80 % больных невралгией тройничного нерва в течение 3 — 4 ч.

Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе — от периферического нерва до коры больших полушарий.

Выпускается в форме сиропа по 100 мг в 5 мл сиропа во флаконах по 100 мл, а также в виде таблеток для приема внутрь по 200 и 400 мг. Применяется при эпилепсии, невралгии тройничного нерва, алкогольном абстинентном синдроме, болевом синдроме при диабетической полинейропатии, а также для профилактики фазнопротекающих психических нарушений. Кратность приема составляет 1-2 раза в сутки.

Побочные эффекты карбамазепина близки к нежелательному действию фенитоина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, аритмия, апластическая анемия, гормоноподобное антидиуретическое действие с появлением отеков, у женщин появляется риск поликистоза яичников.

Этосуксимид обладает избирательным лечебным действием при малых приступах эпилепсии. Также используется при невралгии тройничного нерва. Блокирует кальциевые каналы в эпилептогенных очагах таламуса, уменьшает эффекты аспарагиновой кислоты.

Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 250 мг. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Побочные эффекты: атаксия, головокружение и головная боль, сонливость, икота, эозинофилия, анорексия, тошнота, агранулоцитоз, анемия, лейкопения.

Длительная терапия этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с малых приступов на указанные виды припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с фенитоином или карбамазепином.

Вальпроевая кислота, вальпроат натрия и комбинированные препараты вальпроата натрия и кислоты вальпроевой нарушают проводимость натриевых каналов аналогично фенитоину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида. Они также способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Показаны для терапии всех форм эпилепсии, судорожного синдрома и в настоящее время являются наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами. Достоинством пролонгированных лекарственных форм вальпроатов является возможность приема один раз в сутки на ночь. Вальпроаты реже других противоэпилептических средств вызывают парадоксальную аггравацию припадков (парадоксальный фармакодинамический эффект, проявляющийся утяжелением эпилептических приступов).

Препараты выпускаются в форме сиропа, содержащего 50 мг активного вещества в 1мл сиропа во флаконах по 100 и 150 мл, в форме 10% раствора для внутривенного введения в ампулах по 5 мл, в каплях для приема внутрь по 300 мг в 1 мл во флаконах по 100 мл, в гранулах для приготовления раствора для приема внутрь по 100, 250, 500, 750 и 1000 мг, в порошке для приготовления раствора для внутривенного введения по 400 мг, а также в виде таблеток и капсул для приема внутрь по 300 и 500 мг. Кратность применения составляет 1-3 раза в сутки. Побочные эффекты: тремор, спазмы в животе, потеря аппетита, диарея, тошнота, тромбоцитопения, нарушение менструального цикла, алопеция, сыпь.

Клоназепам оказывает не только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-комплекса. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов.

Клоназепам показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков.

Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 0,5 и 2 мг. Применяется при эпилепсии, сомнамбулизме, мышечном гипертонусе, психомоторном возбуждении, алкогольном абстинентном синдроме, при панических расстройствах. Кратность применения составляет 1 раз в сутки, для пожилых пациентов - 3 раза в сутки.

Побочные эффекты: сонливость, головокружение и головные боли, антероградная амнезия, снижение АД, тахикардия, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Возможны нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания. Длительная терапия клоназепамом сопровождается психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов группы бензодиазепина. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.

Габапентин стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Уменьшает поступление ионов кальция в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения возбуждающих нейромедиаторов. Выпускается в форме капсул для приема внутрь по 100, 300 и 400 мг, а также в виде таблеток для приема внутрь по 600 и 800 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Показан для терапии парциальной эпилепсии и нейропатической боли, противопоказан при тонико-клонических припадках.

Габапентин хорошо переносит большинство пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит, фарингит, кашель, миалгия.

Ламотриджин блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, малых приступов эпилепсии и парциальной эпилепсии. Не рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.

Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсический метаболит.

Выпускается в форме растворимых, жевательных и таблеток для приема внутрь по 5, 25, 50, 100 и 200 мг. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, кожную сыпь, лейкопению и тромбоцитопению.

Топирамат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов, препятствует развитию потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМК-рецепторами, проявляет антагонизм с рецепторами глутаминовой кислоты.

Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25, 50, 100 и 200 мг. Режим дозирования индивидуален.

Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами генерализованной и парциальной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе терапии уменьшаются как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестико-интеллектуального дефекта. Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах лечения могут появляться утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления и спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне продолжающейся терапии.

Леветирацетам блокирует калиевые и кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной возбудимостью. Доказана терапевтическая эффективность леветирацетама при резистентных генерализованных и парциальных припадках, что позволяет безопасно назначать его в случаях, когда тип эпилепсии не диагностирован.

Выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 250, 500, 750 и 100 мг, в форме 10% раствора для приема внутрь во флаконах по 300 мл, а также в виде 10% концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконах по 5 мл. Кратность введения препарата не зависит от формы выпуска и составляет 2 раза в сутки.

 Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, головокружение, бессонницу, тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при наклонности к психотическим реакциям.

Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при брадикардии, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Необходимо учитывать, что отмену противоэпилептических средств следует проводить постепенно, чтобы не развился феномен "отдачи", что может привести к возобновлению и усилению судорог.

 

Лекция №14.

Наркотические и ненаркотические анальгетики.

 

    Боль – это субъективное неприятное ощущение, вызванное угрозой повреждения или повреждением тканей, сопровождающееся изменением двигательной, вегетативной и эмоциональной сфер организма для защиты от повреждения. За восприятие и проведение боли в организме отвечает ноцицептивная система. При раздражении болевых рецепторов (ноцицепторов), локализованных во многих органах и тканях (кожа, мышцы, капсулы суставов и внутренних органов, надкостнице), возникает поток болевых импульсов, которые по афферентным волокнам поступают в спинной мозг, поднимаются через продолговатый мозг и достигают таламуса. В продолговатом мозге находится ряд жизненно важных центров (дыхательный, сосудодвигательный, центры блуждающего нерва, центр кашля, рвотный центр), именно поэтому боль зачастую имеет вегетативное сопровождение – сердцебиение, потоотделение, рвота, скачки артериального давления и т.д. В таламусе, если импульс достаточно сильный, он вызывает деполяризацию ядер таламуса, импульсы от которых поступают в двигательные зоны коры головного мозга, определяя само ощущение боли. Некоторые эндогенные вещества (брадикинин, простагландины, гистамин, серотонин) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к раздражителям и непосредственно вызывать боль.

На всем протяжении ноцицептивной системы присутствуют элементы антиноцицептивной (противоболевой) системы, которая призвана подавлять болевые ощущения. Функционирование этой системы реализуется с помощью эндорфинов и энкефалинов, специфических белков, возбуждающих опиоидные рецепторы. Название рецепторов данного типа происходит от опия (древнейшего наркотического анальгетика) – высушенного млечного сока мака снотворного.