Общие сведения о веществе.

Метисазон (Methisazonum; синонимы: Kemoviran, Marboran, Metisazon, Viruzona) — противовирусное средство. Тиосемикарбазон N-метилизатина; C₁₀H₁₀N₄OS:

Оранжево-желтый пушистый мелкокристаллический порошок без запаха; практически нерастворим в воде и спирте[1].

Метисазон применяется в терапии оспы под названием «марборан».

Метисазон подавляет развитие ДНК- и РНК-вирусов, включая поксвирусы и аденовирусы. Наибольшее практическое значение имеет активность метисазона в отношении вирусов оспенной группы. В опытах на куриных эмбрионах и в культуре ткани показано, что препарат нарушает репродукцию вируса вакцины и вируса кроличьей оспы, а также оказывает профилактическое действие при интрацеребральном заражении мышей вирусом натуральной оспы. При экспериментальной оспенной инфекции у мышей метисазон практически не оказывает лечебного действия. У вирусов оспенной группы к препарату может развиваться устойчивость. Полагают, что нарушение созревания вирусных частиц под влиянием метисазона связано с его угнетающим влиянием на синтез белков вирусной оболочки. Метисазон не влияет на адсорбцию вируса клеткой, проникновение его внутрь клетки и синтез вирусной ДНК. Противовирусная активность метисазона подавляется некоторыми ингибиторами белкового синтеза[1].

Метисазон применяют главным образом для профилактики и лечения кожных поствакцинальных осложнений, развивающихся после прививки против оспы. При этом метисазон облегчает течение поствакцинальных осложнений, задерживает распространение кожного процесса, способствует более быстрому заживлению и подсыханию эффлораций. Однако метисазон не всегда положительно влияет на течение оспенной вакцинации и не всегда предупреждает развитие поствакцинальных реакций. Метисазон применяют также для профилактики оспы (совместно с противооспенной вакциной). При заболевании оспой препарат практически не обладает лечебным действием. Метисазон оказался эффективным как профилактическое средство при аластриме (variola minor) [2].

Получение метисазона.

Общий метод получения тиосемикарбазонов производных изатина основан на конденсации изатина или его замещенных с тиосемикарбазидом в 50%-м этиловом спирте. Из литературы [3] было найдено, что                     3-тиосемкарбазон N-метилизатина может быть получен с хорошим выходом при сливании горячего спиртового раствора изатина с горячим водным раствором тиосемикарбазида. Исходный N-метилазатин получен по методике, указанной в [3], однако увеличением времени метилирования выход продукта доведен до 93% вместо 67%.

Схема синтеза 3-тиосемикарбазона N-метилизатина приведена ниже.

Исходя из данной схемы, видно, что сырьем для получения метисазона (4) являются вещества – изатин (1), 1-метилиндол-2,3-дион (2) и тиосемикарбазид (3). Участниками реакции также являются гидрид натрия, йодистый метил и уксусная кислота.

Рассмотрим подробнее исходные реагенты для промышленного получения метисазона.

Изатин (индол-2,3-дион) – красные кристаллы, труднорастворимые в воде, хорошо растворимы в водных растворах щелочей, хлороформе и этаноле, растворим в ацетоне, бензоле, метиловом спирте и горячей воде.

Впервые изатин был получен окислением индиго – действием бихромата калия в серной кислоте (Эрдман) или азотной кислотой (Лоран), исторически первым синтезом изатина (4) стал синтез Байера из o-нитробензальдегида (1) и ацетона (4-гидрокси-4-(2-нитрофенил)бутанон-2 (2), 4-(2-нитрофенил)бутен-3-он-2 (3)):

       Промышленным методом является синтез Зандмейера из анилина (1) и хлоральгидрата. На первой стадии этого синтеза анилин конденсируется в водном растворе с хлоральгидратом и гидроксиламином с образованием изонитрозоацетанилида (2). На второй стадии изонитрозоацетанилид под действием концентрированной серной кислоты претерпевает внутримолекулярную конденсацию с образованием 3-иминоиндолинона-2 (3) и затем уже образуется изатин (4), этот метод используется для синтеза и других производных изатина из замещенных анилинов:

Тиосемикарбазид (1-Амино-2-тиомочевина, тиокарбамилгидразин) –кристаллическое вещество. Температура плавления 183 °С. Растворимость в воде при 20 °С 10 г/л. Давление паров при 25 ° 0,33 мм рт.ст.

Тиосемикарбазид (4) получают взаимодействием циановой кислоты (2) с гидразином (3) или при нагревании тиомочевины (1) с гидразином (3):

Таким образом, при получении 1-метилиндол-2,3-диона, проходит реакция его с тиосемикарбазидом в среде уксусной кислоты, в ходе которой образуется целевой продукт – метисазон.