Механизм действия противотуберкулезных препаратов. Методы синтеза.

4.9.1Механизм действия и фармакологические эффекты противотуберкулезных препаратов.

Фтивазид, метазид, опиниазид - обладают бактерицидной активностью в отношении внешне- и внутриклеточно расположенных микобактерий туберкулеза, прежде всего в отношении быстро делящихся, в значительно меньшей степени – против атипичных микобактерий (M. kansasii). Механизм действия:

 Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты - ГИНК) и его производные соединения связаны с подавлением синтеза миколиевых кислот и фосфолипидов мембран, что приводит к нарушению образования клеточной стенки, а также с образованием хелатных комплексов с двухвалентными катионами металлов, что приводит к угнетению окислительных процессов, внутриклеточного метаболизма и синтез нуклеиновых кислот. Наибольшей противотуберкулезной активностью обладает изониазид. К ЛС этой группы у 70% штаммов микобактерий быстро развивается устойчивость.

Пиразинамид является синтетическим производным никотинамида. Характеризуется слабой бактерицидной активностью против микобактерий туберкулезаM. tuberculosis, но обладает выраженным стерилизующим эффектом, т.е. действует на медленно размножающиеся микобактерии, находящиеся как внеклеточно, так и в клетках (в том числе в макрофагах). К нему быстро развивается устойчивость.

Этамбутол – синтетическое противотуберкулезное ЛС, оказывающее бактериостатическое действие.  Препарт активен только в отношении интенсивно делящихся микобактерий (M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. xenopi), в том числе устойчивых к изониазиду, аминосалициловой кислоте, этионамиду, стрептомицину, канамицину. Механизм действия состоит в нарушении внутриклеточного липидного обмена и синтеза РНК, связывании ионов Mg ⁺ и Cu ²⁺ , нарушении структуры рибосом и синтеза белка в микробной клетке. Устойчивость к этамбутолу развивается медленно, перекрестной устойчивости не возникает.

Тиоацетазон - обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Механизм действия состоит в связыванииионов меди. Предупреждает развитие микробной резистентности. Усиливает фагоцитоз. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.

Этионамид и протионамид (производные пиридинкарботиамида, сходные по структуре с ГИНК) - оказывают бактериостатическое действие на вне- и внутриклеточно расположенные микобактерии туберкулеза, в том числе атипичные. Механизм действия связан с угнетением синтеза белка в клетке. Кроме того, протионамид блокирует синтез миколевых кислот и образование клеточной стенки, этионамид усиливает фагоцитоз. К этим препаратам быстро развивается полная перекрестная устойчивость.
Рифампицин и рифабутин представляют собой полусинтетические антибиотики широкого спектра действия из группы рифампицинов (ансамицинов). Они оказывают бактерицидное действие на внешне- и внутриклеточно расположенные микробактерии: M. tuberculosis, M. avium, intracellulare complex, M. fortuitum, M. marinum, M. kansasii, M. xenopi, M. leprae и ряд других микроорганизмов. Механизм действия состоит в ингибировании ДНК-зависимой РНК-полимеразы и угнетении синтеза РНК. К ансамицинам быстро развивается устойчивость, поэтому они применяются только в сочетании с другими противотуберкулезнымиЛС.
Стрептомицин, дигидрострептомицин, канамицин, амикацин относятся к антибиотикам-аминогликозидам, обладающим широким спектром бактерицидного и бактериостатического действия. Микробная резистентность к аминогликозидам, за исключением стрептомицина и дигидрострептомицина, вырабатывается медленно. К стрептомицину у 70-80% микобактерий она вырабатывается в течение 3-4 месяцев, дигидрострептомицину – несколько дольше. При комбинированной терапии развитие резистентности замедляется. Устойчивость к стрептомицину сопровождается полной перекрестной устойчивостью к дигидрострептомицину. Устойчивые к стрептомицину, циклосерину, фтивазиду, аминосалициловой кислоте штаммы микобактерий сохраняют чувствительность к канамицину и амикацину. К терапевтическим концентрациям амикацина, как правило, чувствительны следующие штаммы Mycobacterium: M. fortuitum и M. chelonae (50% штаммов), M. marinum, M. avium complex (МПК ≤ 16 мкг/мл). M. kansasii обычно резистентны (МПК > 12,8 мкг/мл). M. haemophilum, который вызывает поражения кожи у больных с иммунодефицитом, чувствителен к амикацину в сочетании с рифампицином или ципрофлоксацином.
Капреомицин – природный противотуберкулезный антибиотик-полипептид, оказывающий бактериостатическое действие на M. tuberculosis (МПК 0,6-25 мкг/мл), находящиеся в стадии пролиферации, и некоторые другие микроорганизмы. Механизм действия ЛС связан с подавлением синтеза фосфор- и серосодержащих белков микробной клетки. К нему быстро вырабатывается устойчивостьмикроорганизмов. Через 4 месяца лечения резистентные штаммы обнаруживаются у 30% больных, через 8 месяцев – у 50%. Наблюдается частичная перекрестная устойчивость с канамицином и стрептомицином.
Циклосерин – природный противотуберкулезный антибиотик, действующий бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации. Является аналогом аминокислоты D-аланина. Активен в отношении M. tuberculosis, M. avium complex (МПК 3-40 мкг/мл) и некоторых других микроорганизмов. Микробная резистентность возникает медленно (в 20-60% случаев после 6 месяцев лечения). Перекрестной устойчивости не развивается. По активности уступает аминосалициловой кислоте, изониазиду, фтивазиду и стрептомицину, но действует на устойчивые к ним штаммы.