Антибиотики, действующие на клеточную стенку бактерий.

 

Пенициллины, цефалоспорины и другие лактамы, а также гликопептиды, фосфомицин, бацитрацин селективно ингибируют различные этапы построения пептидогликана - полимера, образующего ригидный слой клеточной стенки и придающего микроорганизмам постоянную форму. Прочность клеточной стенки обусловлена перекрестными связями (сшивками) между цепочками пептидогликана.

В целом пептидогликан имеет общую организацию со структурой  различных бактерий с небольшими различиями между грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. У грамотрицательных бактерий слой пептидогликана достаточно тонкий, с непрочными связями. Клеточная стенка граммположительных микроорганизмов отличается толстым слоем пептидогликана, слои которого плотно связаны межпептидными мостиками. Кроме того, у граммположительных микроорганизмов в клеточной стенке дополнительно содержатся тейхоевые и техуроновые кислоты, а граммотрицательные бактерии имеют наружную мембрану.

Лактамы.

Лактамы действуют в основном как ингибиторы синтеза клеточной стенки, блокируя действие транспептидаз (пенициллиносвязывающих белков - ПСБ), которые участвуют в сборке бактериальной клеточной стенки. Вид и количествопенициллиносвязывающих белков ПСБ значительно варьируют у различных видов микроорганизмов, пенициллиносвязывающих белков а представители лактамов, в свою очередь, различаются по степени сродства к ним. Это и обусловливает пенициллиносвязывающих белков различие лактамов по активности в отношении различных микроорганизмов.

Нарушение синтеза клеточной стенки под действием лактамов объясняет подавление роста бактерий, а бактерицидный эффект обусловлен непрямыми механизмами (в основном, активацией мембран-ассоциированных аутолитических ферментов, разрушающих клетку). У некоторых бактерий наблюдается недостаток аутолитических ферментов, что приводит только к подавлению их роста под действием лактамов. В целом следует отметить, что лактамы активны только в отношении интенсивно делящихся бактерий.

Менее значимым механизмом действия лактамов является подавление бактериальных эндопептидаз и гликозидаз - ферментов, участвующих в бактериальном росте. Кроме того, было показано, что лактамы способны ингибировать синтез РНК у некоторых микроорганизмов, вызывая их гибель без лизиса клетки, однако значимость этого явления еще не изучена.

Гликопептиды.

Гликопептиды блокируют поздние стадии синтеза клеточной стенки. Они нарушают деятельность трансгликозилаз (ферментов, участвующих в образовании новой цепочки пептидогликана) и транспептидаз (ферментов, катализирующих образование сшивок между цепочками пептидогликана). Это приводит к нарушению организации (полимеризации) пептидогликана.

Антимикробные препараты, нарушающие синтез белка.

 

Синтез белка у прокариотических и эукариотических клеток сходен. Этот процесс происходит на рибосомах, состоящих из двух различных субъединиц, каждая из которых имеет в своем составе рибосомную РНК (рРНК) и многочисленные протеины. Однако бактериальные рибосомы отличаются по содержанию протеинов и рРНК: 70S-бактериальная рибосома состоит из 30S и 50S субъединиц, а 80S-эукариотическая рибосома состоит из 40S и 60S субъединиц.

S субъединица бактериальной рибосомы связывает информационную РНК (иРНК) и инициирует процесс синтеза белка, а 50S субъединица связывает аминоацил-тРНК, катализирует образование пептидного мостика и контролирует процесс удлинения полипептидной цепочки.

К используемым в клинической практике антимикробным препаратам, нарушающим синтез белков, относятся хлорамфеникол,тетрациклины, макролиды, линкосамиды, кетолиды, аминогликозиды, фузидиевая кислота, оксазолидиноны.

Аминогликозиды.

Аминогликозиды избирательно нарушают синтез бактериального белка, так как связываются с 30S субъединицей рибосом, отсутствующей у эукариотических клеток.

В связи с высокой полярностью аминогликозиды не способны диффундировать через мембрану и поэтому нуждаются в специальных механизмах транспортировки. Их прохождение через наружную мембрану грамотрицательных бактерий не требует затрат энергии и улучшается при одновременном назначении антимикробных препаратов, подавляющих синтез клеточной стенки (лактамы, гликопептиды). Напротив, их перенос через цитоплазматическую (внутреннюю) мембрану является энергозависимым процессом и зависит от транспорта электронов: чем выше трансмембранный электрический потенциал, тем больше антимикробный эффект аминогликозидов. В анаэробных условиях трансмембранный электрический потенциал уменьшается, что объясняет наблюдаемое снижение антимикробной активности аминогликозидов в отношении анаэробов.

 

Тетрациклины.