Tlopronin / tobramycin Sulfate • 741

Фармакокинетика - начало действия тиопро-нина отмечается достаточно быстро, у человека че­рез 4 часа после введения препарата в моче обна­руживается до 48% от поступившей дозы. Тиопро-нин обладает сравнительно короткой продолжи­тельностью действия, его эффект у людей заканчи­вается через примерно 10 ч. Элиминация осуще­ствляется главным образом через почки.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ ти/ Влияние на репродукцию - животным с агра-нулоцитозом, апластической анемией, тромбоци-топенией или другими существенными нарушени­ями системы кроветворения, поражением почек и печени или чувствительностью к тиопронину или пеницилламину следует соотнести риск возникно­вения побочных эффектов и успешность лечения тиопронином.

Информация, касающаяся безопасного дейст­вия тиопронина на репродуктивную функцию, ог­раничена. Пеницилламин связывают с развитием дефектов у потомства крыс (нарушения в опорно-двигательной системе с образованием волчьей па­сти и повышением резорбции костей) после вве­дения им доз препарата в 10 раз больше рекомен­дованных для людей, что может также отмечаться и при назначении тиопронина. Другие исследова­ния на животных установили, что тиопронин мо­жет влиять на жизнеспособность плодов при при­менении его в высоких дозах. Тиопронин может выделяться с молоком, поэтому на сегодняшний день его не рекомендуется назначать кормящим животным.

Побочные эффекты/ Предупреждения - ин­формация, касающаяся побочных эффектов тио­пронина у собак, ограничена. Полагают, что тио­пронин вызывает у людей меньше побочных эф­фектов, чем пеницилламин, но несмотря на это, его связывают с развитием Кумбс-позитивной регене­ративной сфероцитарной анемии у собак. В этом случае препарат следует отменить и назначить со­ответствующее лечение (кортикостероидные пре­параты, лечение препаратами крови по показани­ям). В гуманной медицине у пациентов чаще всего отмечались следующие побочные эффекты: дерма­тологические нарушения (эхимоз, зуд, высыпание, изъязвления в ротовой полости, желтушность) и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Реже у людей наблюдались аллергические реакции (в частности аденопатия), артралгия, одышка, лихорадка, нарушения системы кроветво­рения, отек и нефротический синдром.

Передозировка/ Острая токсичность - инфор­мация по этому вопросу ограничена. При передо-

зировках рекомендуется обращаться в центр, зани­мающийся проблемами отравления у животных.

Лекарственные взаимодействия - одновремен­ное назначение тиопронина с другими препарата­ ми, вызывающими нефротоксичность, гепатоток- сичность или угнетение костного мозга, может привести к аддитивным токсическим эффектам. Клиническое значение этих возможных взаимо­действий неясно.

Дозы- Собакам:

Для лечения или предотвращения рецидивов при образовании цистиновых камней в мочевыво-дящих путях: а) в сочетании с подщелачиванием мочи, диетами

с ограничением белка и натрия (например,

U/D®), 30-40 мг/кг per os, разделив суточную

дозу на 2 приема (Cowan 1994).

Параметры для мониторинга -

1) эффективность (размер камней);

2) клинический анализ крови с определением ко­
личества тромбоцитов;

3) анализ мочи, включая рН мочи;

4) в гуманной медицине рекомендуются тесты,
определяющие функциональное состояние пе­
чени, и определение альбуминов в сыворотке
крови.

Информация для владельца - владелец должен понимать, что для максимальной эффективности при лечении этим препаратом важна правильность соблюдения режима дозирования. Также следует обратить внимание владельца на возможное воз­никновение серьезных побочных эффектов.

Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:

Тиопронин в таблетках по 100 мг, Thiola ® (Mission); (Rx).

TOBRAMYCIN SULFATE - ТОБРАМИЦИНА СУЛЬФАТ

Физико-химические свойства - антибиотик-ами-ногликозид, продуцируемый Streptomyces tenebrar - iusr, белый или почти белый гигроскопичный поро­шок, легко растворимый в воде и мало раствори­мый в спирте. Промышленностью выпускается в виде сульфатной соли; инъекционная форма пре­парата - прозрачный бесцветный растворы, рН

TOBRAMYCIN SULFATE

приближена к 6-8 с помощью серной кислоты и/ или натрия гидроксида.

Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -

тобрамицина сульфат для инъекций следует хра­нить при комнатной температуре (15-30 °С), не допускать замораживания и воздействия темпера­тур выше 40 "С. Изменившие цвет растворы ис­пользовать нельзя.

Производитель утверждает, что тобрамицин не следует смешивать с другими препаратами, но тем не менее известно, что препарат совместим и устойчив со многими часто используемыми рас­творами для внутривенного введения (несовмес­ тим с растворами декстрозы и спирта, Polysal, Polysal М или Isolyte Е, М или Р), а также совме­ стим с азтреонамом, блеомицина сульфатом, кальция глюконатом, цефокситином натрия, ци-профлоксацина лактатом, клиндамицина фосфа­том (но не в одном шприце), флоксациллином на­трия, метронидазолом (с натрия бикарбонатом или без него), ранитидина гидрохлоридом и вера-памила гидрохлоридом. Более подробную инфор­мацию см. в Trissel).

По имеющимся данным, следующие препара­ты и растворы несовместимы с тобрамицином или совместимы с ним только в особых условиях: цефамандола нафтат, фуросемид и гепарин на­трия. Совместимость зависит от рН, концентра­ции, температуры и используемого растворите­ля. Более подробную информацию смотри в спе­циализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библи­ографию).

Известно, что in vitro происходит инактивация антибиотиков-аминогликозидовбета-лактамными антибиотиками. Дополнительную информацию см. также в разделах Лекарственные взаимодейст­ вия и Влияние на лабораторные показатели.

Фармакологическое действие - тобрамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, веро­ятно, действует на чувствительных бактерий пу­тем необратимого связывания с 30S рибосомаль-ной субъединицей, что приводит к подавлению синтеза белка. Препарат считается бактерицид­ным антибиотиком.

Спектр действия тобрамицина включает мно­гих аэробных грамотрицательных и некоторых аэ­робных грамположительных бактерий, к которым относится большинство видов Е. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Enterobacter, Serratia, и Shigella, Mycoplasma и Staphylococcus.

Противомикробная активность аминогликози-дов в щелочной среде усиливается.

Антибиотики-аминогликозиды не действуют на грибы, вирусы и большинство анаэробных бак­терий.

Применение/ Показания - в США утвержден­ных для ветеринарного применения препаратов тобрамицина не выпускается, но тем не менее этот препарат широко используется в клинической практике для лечения большинства серьезных ин­фекций, вызванных грамотрицательной микро­флорой, у многих видов животных. Препарат час­то применяют в случаях, когда выявляются резис­тентные к гентамицину бактерии. Токсичность, свойственная аминогликозидам, ограничивает их системное применение для лечения серьезных ин­фекций, чувствительных к другим менее токсич­ным антибиотикам. Их назначают, когда сущест­вует необходимость в проведении немедленного лечения предполагаемых инфекций с наличием грамотрицательной микрофлоры перед получени­ем результатов чувствительности микроорганиз­мов к антибиотикам.

Является ли тобрамицин менее нефротоксич-ным препаратом по сравнению с гентомицином или амикацином при его использовании в клини­ческой практике, остается спорным вопросом. Подтверждением возможной меньшей нефроток-сичности являются результаты, полученные при проведении контролируемых исследований на ла­бораторных животных.

Фармакокинетика - тобрамицин, как и другие аминогликозиды, плохо адсорбируется при перо-ральном или внутриматочном введении, хотя вса­сывается с поврежденных поверхностей слизис­тых и кожи во время хирургических манипуляций. У животных с геморрагическим или некротичес­ким энтеритом, перорально получающих амино­гликозиды, препарат может адсорбироваться в значительных количествах. Максимальный уро­вень при п/к инъекции по времени несколько за­медленный и более вариабельный, чем после в/м инъекции. Биодоступность после экстраваскуляр-ной инъекции (в/м или п/к) составляет более 90%.

После абсорбции аминогликозиды первона­чально распределяются во внеклеточной жидкос­ти. Препарат обнаруживается в асцитной, плев­ральной, перикардиальной, перитонеальной, сино­виальной жидкостях и в содержимом абсцесса, в высокой концентрации накапливается в мокроте, бронхиальном секрете и желчи. С белками плазмы! крови аминогликозиды связываются минимально (<20%, стрептомицин 35%). Аминогликозиды с трудом проникают через гематоэнцефалический барьер и не проходят в ткани глаза. Концентрация

TOBRAMYCIN SULFATE • 743

препарата в спинномозговой жидкости непредска­зуема и может колебаться от 0 до 50% от концент­рации его в сыворотке крови. После парентераль­ного введения аминогликозиды в терапевтических концентрациях обнаруживаются в костях, сердце, желчном пузыре и легочной ткани. Препараты имеют тенденцию к накоплению в некоторых тка­нях, например во внутреннем ухе и почках, что оп­ределяет их токсичность. Аминогликозиды прохо­дят через плаценту, и концентрация препарата у плода колеблется от 15 до 50% от концентрации его в сыворотки крови матери.

Выделение аминогликозидов после паренте­рального введения происходит почти полностью путем клубочковой фильтрации. У животных с по­ниженной функцией почек период полувыведения тобрамицина может значительно увеличиваться. У людей с нормальной функцией почек скорость выделения антибиотиков-аминогликозидов может весьма варьировать.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ти/ Влияние на репродукцию - аминогликозиды противопоказаны животным, имеющим повы­шенную чувствительность к ним. Для примене­ния этих препаратов нет других абсолютных про­тивопоказаний, поскольку они часто являются единственными эффективными средствами при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрица-тельными бактериями. Однако животным с забо­леваниями почек в анамнезе их следует назначать чрезвычайно осторожно, одновременно проводя мониторинг и корректируя интервалы дозиров­ки. Другими факторами риска для возникнове­ния токсического эффекта являются возраст (но­ворожденные и старые животные), лихорадка, сепсис и дегидратация.

Вследствие того, что аминогликозиды облада­ют ототоксичностью и могут вызвать необратимые изменения, связанные со слухом, «рабочим» соба­кам их следует назначать с осторожностью (на­пример, собакам-поводырям, пастушьим собакам, собакам, владелец которых имеет повреждение слуха и т. д.).

Аминогликозиды следует назначать с осторож­ностью животным с нервно-мышечными наруше­ниями (например, миастенией (myasthenia gravis)) вследствие их блокирующего воздействия на нерв­но-мышечную проводимость.

Вследствие того, что аминогликозиды главным образом, выводятся почками, их осторожно назна­чают новорожденным и старым животным, жела­тельно с наблюдениями за сывороткой крови и корректировкой дозы.

Считается, что аминогликозиды вообще проти­вопоказаны кроликам/ зайцам вследствие их по­бочных эффектов на микрофлору ЖКТ у этих жи­вотных.

Тобрамицин может проникать через плаценту и, хотя и редко, вызывает повреждение VIII череп­ного нерва и обладает нефротоксичным действием на плод (может концентрироваться в почках у пло­да). Описано, что у некоторых новорожденных, чьи матери получали тобрамицин во время бере­менности, развивалась полная необратимая глухо­та. Поскольку препарат следует назначать только для лечения серьезных инфекций, необходимость успешной терапии может превзойти возможный риск появления побочных эффектов.

Побочные эффекты/ Предупреждение - ами­ногликозиды известны своими нефротоксичес-ким и ототоксическим побочными эффектами. Нефротоксический эффект (некроз канальцев) этих препаратов недостаточно хорошо изучен, хо­тя, вероятно, связан с воздействием на обмен фос-фолипидов в лизосомах клеток канальцев прокси­мального отдела почки, что приводит к перемеще­нию протеолитических ферментов в глубокие слои цитоплазмы. Нефротоксический эффект обычно проявляется повышением азота мочевины крови, креатинина, небелкового азота в сыворотке крови, снижением удельного веса мочи и клирен­са креатинина. Также может наблюдаться протеи-нурия и появление клеток или цилиндров в моче. Нефротоксичность обычно исчезает после отме­ны препарата и является обратимой. Несмотря на то, что гентамицин более нефротоксичен, чем дру­гие аминогликозиды, степень нефротоксичности каждого препарата требует равного внимания и мониторинга.

Ототоксичный эффект (повреждение VIII че­репного нерва) аминогликозидов может прояв­ляться симптомами поражения слухового и/или вестибулярного аппарата и может вызвать необра­тимые изменения. Симптомы поражения вестибу­лярной ветви нерва чаще возникают после назна­чения стрептомицина, гентамицина или тобрами­цина. Симптомы поражения слухового аппарата чаще появляются после применения амикацина, неомицина или канамицина, хотя любой из этих симптомов может возникнуть при назначении лю­бого из аминогликозидов. Кошки, очевидно, очень чувствительны к аминогликозидам и склонны к проявлению симптомов поражения вестибулярно­го аппарата.

Также аминогликозиды могут вызвать блокаду нервно-мышечной проводимости, отек в области

TOBRAMYCIN SULFATE

морды, боль/ воспаление на месте инъекции, пе­риферическую невропатию и гиперчувствитель­ные реакции. Описаны редко встречающиеся симптомы поражения ЖКТ, системы кроветворе­ния и печени.

Передозировка/ Острая токсичность - реко­мендуются три вида лечения при передозировании препарата. Очень эффективен гемодиализ, снижа­ющий содержание препарата в сыворотке крови, но для большинства животных он трудно выпол­ним. Перитонеальный диализ также снижает со­держание препарата в сыворотке, но он значитель­но менее эффективен. Комплексирование карбе-нициллина или тикарциллина (12-20 г/день чело­веку) с аминогликозидом, по имеющимся данным, так же эффективно, как и гемодиализ.

Лекарственные взаимодействия - аминогли-козиды следует применять осторожно вместе с другими препаратами, вызывающими нефроток-сичность, ототоксичность или нейротоксичность. К ним относят амфотерицин В, другие аминогли-козиды, ацикловир, бацитрацин (парентеральное введение), цисплатин, метоксифлуран, полимик- син В и ванкомицин.

Спорным остается вопрос об одновременном применении аминогликозидов и цефалоспоринов. Цефалоспорины потенциально могут вызвать адди­тивный нефротоксичный эффект при назначении вместе с аминогликозидами, но такое взаимодейст­вие документально подтверждено только при одно­временном применении с цефалоридином (больше не поступает в продажу) или цефалотином.

Одновременное применение с петлевыми (фу- росемид, этакриновая кислота) или осмотически­ми диуретиками (маннитол, мочевина) может усилить нефротоксический или ототоксический эффект аминогликозидов.

Одновременное применение с общими анесте­ тиками или блокаторами нервно-мышечной сис­ темы может потенцировать нервно-мышечную блокаду.

Эффект синергизма может возникнуть при на­значении бета-лактамных антибиотиков и ами­ногликозидов против Pseudomonas aeruginosa и enterococci. Вероятно, этот эффект непредсказуем, и его клиническое значение изучается.

Лекарственные взаимодействия/ Влияние на лабораторные показатели - концентрация тобра-мицина в сыворотке крови может быть ошибочно занижена, если животное одновременно получало бета-лактамные антибиотики, а сыворотка до ана­лиза долго хранилась. Если получение результатов задерживается, то необходимо заморозить обра-

зец; при этом бета-лактамные антибиотики осаж­даются и не маскируют аминогликозиды.

Дозы -

Обратите внимание на значительную вариа­бельность фармакокинетических параметров ами­ногликозидов у животных. Для того, чтобы обес­печить терапевтический уровень препарата и ми­нимизировать риск возникновения токсического эффекта, рекомендуется контролировать содержа­ние препарата в сыворотке крови.

Авторы (Aronson and Aucoin 1989) предложили следующие рекомендации для снижения риска возникновения токсического эффекта при макси­мальной эффективности для мелких животных:

1) Доза зависит от размера животного. Чем боль­
ше размер животного, тем меньше доза (из рас­
чета мг/кг).

2) Чем больше факторов риска (возраст, лихорад­
ка, сепсис, заболевание почек, дегидратация),
тем меньше доза.

3) Старым животным или животным с подозрени­
ем на заболевание почек интервал введения
препарата увеличивают с 8 ч до 16-24 ч.

4) Определяют креатинин сыворотки крови до
начала лечения и корректируют при изменени­
ях уровня, даже если он остается в «пределах
нормы».

5) Наблюдение за изменениями в осадке мочи (на­
пример, появление цилиндров) и концентраци­
онной способности. Не очень успешно у живот­
ных с инфекциями урогенитального тракта.

6) По возможности при использовании препарата
рекомендуется терапевтическое наблюдение.
Собакам/ Кошкам:

а) 2 мг/кг в/в, в/м или п/к каждые 8 ч (животным с почечной недостаточностью избегать назна­чения препарата или уменьшить дозу; при ис­пользовании препарата рекомендуется тера­певтическое наблюдение, особенно за молоды­ми животными) (Vaden and Papich 1995). Лошадям: При инфекциях, вызванных чувствительной

микрофлорой:

а) 1-1,7 мг/кг каждые 8 ч в/в (медленно) или в/м
(Внимание: доза взята из данных гуманной ме­
дицины, поэтому ее следует использовать толь­
ко в качестве ориентира) (Walker 1992).
Птицам:                                                     , '

При инфекциях, вызванных чувствительной

микрофлорой:

а) 5 мг/кг в/м каждые 12 ч (Bauck and Hoefer 1993).