Hem 06 l 0 bm glutamer -2 m ( bovme )

Фармакокинетика — у собак, получающих пре­парат в дозе 15 мл/кг, максимальная концентра­ция гемоглобина в плазме крови повышается при­близительно на 2,5 г/дцл; в дозе 30 мл/кг - при­мерно на 4 мг/дцл. Продолжительность эффекта составляет около 24 ч. Период полувыведения из плазмы у собак при введении им рекомендуемых доз составляет примерно 30-40 ч. Oxyglobin® можно обнаружить в плазме крови в течение 5-7 дней после однократного его введения.

Как и эндогенный гемоглобин, Oxyglobin® ме-таболизируется и элиминируется ретикулоэндоте-лиальной системой. Небольшое количество неста-билизированного гемоглобина (<5%) может выво­диться почками, изменяя цвет мочи (на красный).

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ти/ Влияние на репродукцию - безопасность при­менения Oxyglobin® собакам с прогрессирующи­ми заболеваниями сердца (например, застойной сердечной недостаточностью), другими серьезны­ми нарушениями функции сердца или почечной недостаточностью с олигурией и анурией исследо­вана не'была, поэтому препарат в этих случаях противопоказан, тем более, что плазмозаменители при таких состояниях, как правило, не вводятся. Безопасность и эффективность применения Oxyglobin® собакам с ДВС-синдромом, тромбоци-топенией, осложненной активным кровотечением, гемоглобинемией и гемоглобинурией или аутоаг-глютинацией установлена не была.

Применение любых чужеродных протеинов может стать причиной иммунологических реак­ций; после многократного введения препарата при условии наличия низких концентраций IgG анти­тел в крови животного mmrmr анафилактических реакций на сегодняшний день не выявлено. При возникновении пшерчувствительных реакций не­медленного типа рекомендуется срочное прекра­щение введения препарата и назначение необходи­мого лечения. При возникновении гиперчувстви­тельных реакций замедленного типа необходимо проведение иммуносупрессивной терапии.

Безопасность применения препарата собакам в период разведения, а также беременным и кормя­щим сукам не установлена.

Побочные эффекты/ Предупреждения - в ли­стках-аннотациях отмечается, что в пределах ука­занной группы побочные эффекты отмечают бо­лее, чем у 4% собак со следующей частотой (пер­вая цифра - это процент собак, которые получали данный препарат; в скобках указан процент собак, получавших препарат для лечения гемолитичес­кой анемии): изменение цвета слизистых оболо-

чек - 69% (47%); изменение цвета склеры (на жел­тый, красный, коричневый) - 56% (48%); измене­ние цвета мочи (на оранжевый, красный, коричне­вый) - 52% (41%); изменение цвета кожных по­кровов (на желтый) - 12% (83%); повышение цен­трального венозного давления - 33% (47%); желу­дочковая аритмия (блокада атрио-вентрикулярно-го узла, тахикардия, желудочковая экстрасисто-лия) - 15% (78%); экхимозы/ петехии - 8% (50%); брадикардия - 6% (67%); рвота - 35% (72%); диа­рея - 15% (50%); анорексия - 8% (25%); тахип-ноэ - 15% (50%); одышка - 14% (71%); отек лег­ких - 12% (67%); жесткое дыхание/ хрипы - 8% (50%); плевральный выпот - 6% (67%); лихорад­ка - 17% (40%); гибель/ эвтаназия - 15% (63%); отек в области периферических отделов тела - 8% (25%); гемоглобинурия - 6% (67%); дегидрата­ция - 6% (33%).

К побочным эффектам, возникающим у 4% со­бак при лечении препаратом Oxyglobin®, также относятся кашель, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, мелена, истече­ния из носовой полости/ образование корочек (красного цвета), перитонеальный выпот, останов­ка дыхания и потеря массы тела (до 5-7%).

К побочным эффектам, возникающим у 2% со­бак при лечении препаратом Oxyglobin®, относят­ся: дискомфорт в области живота при пальпации, ацидоз, остановка сердца, увеличение кардио-вас-кулярного объема (установлено посредством эхо-кардиографии), коллапс, цистит, темный или мяг­кий стул, изменивший цвет (на красно-коричне­вый), изменение цвета слизистых оболочек языка (на пурпурный), фокальные области гиперемии в области десен, целллюлит в области передних ко­нечностей/ хромота, кровавая рвота или кровохар­кание (дифференцировать трудно), гипернатрие-мия, гипотензия, гипоксемия, отсутствие невроло­гического ответа, признаки нарушения левой об­ласти переднего мозга, нистагм, панкреатит, отви­сание живота, полиурия, тромбоэмболия сосудов легких, птоз, покраснение ушной раковины с обра­зованием папул/ трясение головы, урежение час­тоты сердечных сокращений, тромбоцитопения (ухудшение состояния) и тромбоз вен.

Небольшое количество нестабилизированного гемоглобина (<5%) может выводиться почками, что может привести к временному изменению цвета мо­чи (на красный) после введения препарата. Такое? изменение цвета не является внутрисосудистым ге­молизом и не оказывает влияния на функцию почек.

Также может отмечаться повышение уровня ACT и АЛТ, не являющееся результатом гистопа-

HEMOGLOBIN GLUTAMER -200 (BOVME) / HEPARIN • 381

тологических изменений в печени, а также повы­шение содержания общего белка в сыворотке кро­ви и гемоглобинурия.

Передозировка/ Острая токсичность - после введения Oxyglobin® в дозах в 1,2 и 3 раза больше рекомендуемых, через 3 дня отмечаются следую­щие клинические признаки: оранжево-желтое ок­рашивание кожных покровов в области ушных ка­налов и раковин, слизистых оболочек (нёба) и склеры, темно-красноватое (зеленоватое, черное) окрашивание фекалий, черно-коричневое окраши­вание мочи, появление красных пятен на коже и/ или в области губ (редко), снижение аппетита и жажды, рвота, диарея и уменьшение эластичности кожи. Частота и/или интенсивность этих призна­ков повышается при повторении и увеличении до­зы. Все здоровые собаки, два раза получившие до­зу препарата в 3 раза больше рекомендованной, не погибли.

Передозировка или слишком быстрое введение (например, более 10 мл/кг/ч) может привести к чрезмерному увеличению циркуляторного объема.

Лекарственные взаимодействия/ Влияние на лабораторные показатели - кроме известной ин­формации по совместимости, предоставленной выше, каких-либо иных специфических лекарст­венных взаимодействий не установлено.

Наличие Oxyglobin® в сыворотке крови может вызвать получение артефакторных повышений или понижений результатов при проведении хи­мических исследований крови, зависящих от типа анализатора и используемого реагента. Более по­дробную информацию см. в листках-аннотациях.

По имеющимся данным, какого-либо влияния на гематологические тесты выявлено не было, но определение гематокрита и подсчет эритроцитов в течение 24 ч после введения Oxyglobin® не мо­жет обеспечить правильность установления степе­ни анемии. Точное определение протромбинового времени и активированного парциального (час­тичного) тромбопластинового времени с помощью механических, магнитных методов и метода свето­вого рассеяния, не представляют затруднений, но результаты оптических методов в присутствии Oxyglobin® недостоверны. (Активированное пар­циальное (частичное) тромбопластиновое время, или кефалинкаолиновое время - весьма чувстви­тельный и точный тест, характеризующий образо­вание протромбина и тромбина. Удлиняется при недостатке факторов VIII-XH, в/м-кининогена, фибриногена, при избытке антикоагулянтов. Уко­рочение времени - признак гиперкоагуляции. — Прим. науч. ред. Определение параметров мочи (например, рН, глюкоза, кетоны, белок) также недостоверно до тех пор, пока имеется значительное изменение цвета мочи.

Дозы- Собакам:

а) однократное введение 30 мл/кг в/в со скоро­стью 10 мл/кг/ч.

Перед введением можно подогреть до 37°С. Пе­реливание крови не противопоказано собакам, по­лучающим Oxyglobin®, тогда как введение Oxyglobin® недопустимо животным, которым ра­нее было произведено переливание крови. Перед введением препарата отсутствует небходимость установления или проверки совместимости крови донора и реципиента. Вводят, следуя правилам асептики с помощью обычных капельных устано­вок для в/в введения и катетера, поставленного в центральную или периферийную вену, со скоро­стью 10 мл/кг/ч. Не следует вводить одновремен­но с другими растворами или препаратами, ис­пользуя ту же капельницу и смешивать содержи­мое^ разных капельниц (по рекомендациям Oxyglobin® -Biopuie).

Параметры для мониторинга -

1) гемоглобин; клинические признаки адекватной
оксигенащш тканей;

2) признаки перегрузки системы кровообраще­
ния;

3) другие побочные эффекты (см. ранее).
Информация для владельца- перед назначением препарата владельца следует проинформи­ровать о его стоимости, риске возникновения по­бочных эффектов и эффективности лечения.

Форма выпуска/Препараты/ Сертификат FDA - Ветеринарные препараты: в США нет. Гемоглобина Глутамер—200 (бычий) в готовых для использования капельницах по 125 мл, Oxyglobin ® (Biopuie); (Rx). Утвержден для приме­нения собакам.

HEPARIN SODIUM -ГЕПАРИН НАТРИЯ HEPARIN CALCIUM -ГЕПАРИН КАЛЬЦИЯ

Физико-химические свойства - анионная гетеро­генная сульфатная молекула глюкозоаминоглика-на со средней молекулярной массой 12 000, в орга-

 

 

HEPARIN

низме вырабатывается тучными клетками. Ком­мерческий препарат выпускается в виде натриевой или кальциевой солей, получают из слизистых оболочек кишечника свиней (и соли кальция, и на­трия) или из ткани легких крупного рогатого ско­та (только натриевая соль). Гепарин натрия и каль­ция - белый или бледно окрашенный аморфный гигроскопичный порошок со слабым запахом. Обе формы растворимы в воде и почти нерастворимы в спирте; рН выпускаемых промышленностью инъ­екционных растворов составляет 5-7,5. Актив­ность гепарина выражается в единицах действия (ЕД). Согласно требованиям Фармакопеи США активность гепарина сухого, полученного из ле­гочной ткани, должна составлять не менее 120 ЕД/мг и 140 ЕД/мг, полученной из других тканей.

Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -растворы гепарина следует хранить при комнат­ной температуре (15-30°С) и не допускать замора­живания и воздействия высоких температур.

По имеющимся данным, гепарин натрия совме­ стим со следующими препаратами и растворами для в/в введения: 4,25% раствором аминокислот-25% раствором декстрозы, сочетанием растворов Рингера и декстрозы, декстрозо-лактатными рас­творами Рингера, 10% раствором жирной эмуль­сии, раствором Рингера для инъекций, Нормосо-лом R, аминофиллином (эуфиллином), амфотери-цином В с гидрокортизона натрия фосфатом или без него, аскорбиновой кислотой для инъекции, блеомицина сульфатом, кальция глюконатом, це-фапирином натрия, хлорамфеникола натрия сук-цинатом, клиндамицина фосфатом, дименгидрина-том, допамина гидрохлоридом (дофамином), эрит­ромицина глюцептатом, изопротеренола гидрохло­ридом (изадрином), лидокаина гидрохлоридом, ме-тилпреднизолона натрия сукцинатом, метронида-золом с натрия сукцинатом, нафциллином натрия, норепенифрина битартратом (норадреналином), калия хлоридом, преднизолона натрия сукцина­том, промазина гидрохлоридом (пропашном), на­трия бикарбонатом, верапамила гидрохлоридом и витаминами группы В с витамином С или без него.

Информация по сочетаемости гепарина со следующими препаратами или растворами проти­ воречива или зависит от растворителя или кон­центрации растворов: с декстрозо-солевыми рас­творами, декстрозой в водном растворе, лактат-ным раствором Рингера для инъекций, изотониче­скими растворами, ампициллином натрия, цефа-лотином натрия, добутамина гидрохлоридом, гид­рокортизона натрия сукцинатом, метициллином натрия, окситетрациклина гидрохлоридом, пени-

циллина G натриевой/ калиевой солью и тетра­циклина гидрохлоридом. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и используе­мых растворителей. Более подробную информа­цию смотри в специализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библиографию).

По имеющимся данным, гепарин натрия несо­ вместим со следующими растворами или препара­тами: 1/6 М раствором натрия лактата, амикацина сульфатом, хлорпромазина гидрохлоридом, кодеи­на фосфатом, цитарабином, даунорубицина гидро­хлоридом, диазепамом, доксорубицина гидрохло­ридом (адриамицином), дроперидола гидрохлори­дом с фентанила цитратом и без него, эритромици­на лактобионатом, гентамицина сульфатом, гиалу-ронидазой, канамицина сульфатом, леворфанола битартратом, мепередина гидрохлоридом, метадо-на гидрохлоридом, морфина сульфатом, пентазо-цина лактатом, фенитоином натрия, полимиксина В сульфатом, стрептомицина сульфатом и ванко-мицина гидрохлоридом.

Фармакологическое действие - гепарин ока­зывает и антикоагуляционное, и антиагрегацион-ное действия. Низкая концентрация гепарина при соединении его с антитромбином III инактивирует фактор Х_а, что предотвращает превращение про­тромбина в тромбин. Высокие дозы гепарина инактивируют тромбин, блокируют превращение фибриногена в фибрин и при соединении с анти­тромбином III инактивируют факторы свертыва­ния IX, X, XI, XII. Гепарин также предотвращает образование сгустка фибрина, ингибируя актива­цию фактора XIII (фибрин-стабилизирующего фактора). Несмотря на то, что гепарин подавляет реакции, приводящие к свертыванию, концентра­ция факторов свертывания меняется в незначи­тельной степени. Гепарин не лизирует сгустки, но предотвращает увеличение уже имеющихся.

Гепарин также усиливает высвобождение липо-протеинлипазы, тем самым увеличивая клиренс циркулирующих липидов и уровень свободных жирных кислот в плазме крови.

Применение/ Показания - в ветеринарной ме­дицине гепарин, главным образом, применяют мелким животным для лечения диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синд-рома) и тромбоэмболических заболеваний. Препа­рат также назначают лошадям для лечения ДВС^ синдрома и профилактики ламинита (эффектив­ность не доказана).

Фармакокинетика - после перорального по­ступления гепарин не абсорбируется в кишечнике,

HEPARIN -383

поэтому его следует вводить парентерально. Про-тивосвертывающая активность проявляется сразу же после в/в болюсного введения препарата, хотя после глубокой п/к инъекции начало действия мо­жет занять до 1 ч. При длительной капельной ин-фузии вначале необходимо болюсное введение, чтобы антикоагуляционная активность гепарина проявилась в достаточной степени.

Гепарин связывается с белками, в основном, с фибриногеном, липопротеинами низкой плотнос­ти и глобулинами. Препарат почти не проникает через плаценту, с молоком выделяется в незначи­тельных количествах.

Метаболизм гепарина изучен недостаточно хо­рошо. Препарат, вероятно, частично метабилизи-руется в печени и инактивируется ретикулоэндо-телиальной системой. У человека период полувы­ведения из сыворотки крови составляет 1-2 ч.

Противопоказания/Меры предосторожнос­ ти/ Влияние на репродукцию - гепарин противо­показан животным, имеющим повышенную чувст­вительность к нему, при выраженной тромбоцито-пении или неконтролируемом кровотечении (воз­никшим не вследствие проявления синдрома дис-семинированного внутрисосудистого свертыва­ния). По утверждению Green (1989), «при ДВС-синдроме гепарин не следует вводить животным с сильным кровотечением с выраженным истощени­ем и тромбоцитопенией, поскольку может возник­нуть фатальное кровотечение».

Гепарин в/м не вводят, так как может образо­ваться гематома. После глубокого п/к введения так­же могут возникнуть гематомы, боль и раздражение.

Известно, что гепарин не проникает через пла­центу и при беременности может использоваться в качестве антикоагулянта, но безопасность его при­менения установлена недостаточно хорошо и его назначение в этом случае может оказаться нежела­тельным, поэтому используют его с осторожнос­тью и только в случае крайней необходимости.

Побочные эффекты/ Предупреждения - наи­более частыми побочными эффектами при гепари-нотерапии являются кровотечение и тромбоцито-пения. Поскольку гепарин получают из тканей крупного рогатого скота и свиней, могут наблю­даться гиперчувствительные реакции. Реже у жи­вотных и/или у человека отмечаются спазмы сосу­дов (через несколько дней после начала лечения), возможны остеопороз и ослабление функции по­чек после длительного применения высоких доз препарата. Иногда возникает вторичная гиперли-пидемия, гиперкалиемия, алопеция, подавление синтеза альдостерона и приапизм.

Передозировка/ Острая токсичность - пере­дозировка гепарина проявляется кровотечением. Симптомами, которые могут отмечаться перед по­явлением выраженного кровотечения, являются гематурия, мелена, петехии, кровоподтеки и др. Протамин может отменять эффект гепарина; для более подробной информации см. Протамин.

Лекарственные взаимодействия - при назна­чении гепарина с другими препаратами, которые могут вызывать изменения коагуляционного ста­туса или функции тромбоцитов (например, аспи­ рином, фенилбутазоном, дипиридамолом, вар- фарином и др.), следует соблюдать осторожность и обеспечивать интенсивный мониторинг.

Гепарин может противодействать эффектам кортикостероидов, инсулина или АКТГ

Гепарин может повышать концентрацию диазе- пама в плазме крови.

Антигистаминные препараты, нитроглицерин для в/в введения, пропиленгликоль, дигоксин и тетрациклины могут частично нейтрализовать действие гепарина.

Влияние на лабораторные показатели - про-тромбиновое время у животных, получающих од­новременно с гепарином кумарин или антикоагу­лянт индандион, может изменяться, что может влиять на правильность получения результатов при его определении.

Гепарин может затруднять получение правиль­ных результатов при определении бромосуль- фофталеиновой пробы, изменяя интенсивность цвета красителя и перемещая точку максимальной абсорбции от 580 нм до 595 нм.

Гепарин может стать причиной получения лож­но завышенного результата при определении уров­ня тироксина в сыворотке крови, если использу­ется метод конкурентного связывания с белками. Возможно, что гепарин не влияет на результаты радиоиммунного анализа и методов связывания йода с протеинами.

При использовании гепарина в качестве анти­коагулянта in vitro (например, при взятии крови) подсчет лейкоцитов следует осуществлять в тече­ние 2 ч после взятия пробы. Не следует применять гепаринизированную кровь для подсчета тромбо­ цитов, скорости оседания эритроцитов, теста фрагментации эритроцитов или для других тес­тов, в которых используется комплемент или изо- агглютинины. Если гепарин добавлен в количестве 10% или более от пробы крови, может возникнуть ошибка при определении газового состава крови, парциального давления СОг, концентрации би­карбоната или избытка оснований.

HEPARIN

Дозы-

дозы гепарина являются спорным вопросом; диапазон дозировки и методов широко варьирует в рекомендациях разных ветеринарных врачей или авторов. Более подробную информацию реко­мендуется смотреть в источниках, указанных ря­дом с конкретными дозами.

Собакам и кошкам:

В качестве дополнительного препарата при ле­чении ДВС-синдрома: внимание: гепаринотерапия является лишь одной составляющей комплексно­го лечения ДВС-синдрома. Важнейший фактор при этом - выявление и устранение причины ги­перкоагуляции, введение растворов, крови, аспи­рина, внимательное проведение коагуляционных тестов (активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время, протромбиновое вре­мя), уменьшение продуктов распада фибрина и фибриногена.

а) 75 ЕД/кг п/к 3 раза в день (Wingfield and Van
Pelt 1989);

б) добавить 5000 ЕД гепарина в 500 мл цельной
подогретой крови за 30 мин до переливания.
Другой вариант: вводить по 10-150 ЕД/кг п/к
каждые 12 ч. Введение гепарина следует пре­
кращать постепенно в течение 48 ч, иначе воз­
можно появление «эффекта отдачи» (Feldman
1985);

в) после коррекции рН и максимизирования пер­
фузии, перелить гепаринизированную цельную
свежую кровь или плазму (75 ЕД/кг гепарина)
однократно. Затем следует начать гепариноте-
рапию с минимальным количеством препарата
в дозе 5-10 ЕД/кг/ч путем непрерывного в/в
введения, или по 75 ЕД/кг п/к каждые 8 ч. Вве­
дение препарата продолжать без остановки до
тех пор, пока симптомы ДВС-синдром не ис­
чезнут полностью. В таких дозах риск возник­
новения кровотечения незначителен, и нет не­
обходимости в мониторинге активированного
парциального (частичного) тромбопластиново­
го времени, хотя есть вероятность развития
тромбоцитопении (Slappendel 1989);

г) перед введением гепарина рекомендуется на-
⁴ значить достаточное количество свежей цель­
ной крови для поддержания уровня тромбоци­
тов не менее 30000/мл и фибриногена не менее
50 мг/дцл. Затем вводить гепарин в дозе
50-100 ЕД/кг п/к каждые 6 ч. Другой вариант:
гепарин вводить в дозе, достаточной для повы­
шения активированного парциального (частич­
ного) тромбопластинового времени в 1,5-2 ра­
за больше нормального (может оказаться более

эффективно у животных, чувствительных к тромбоэмболии) (Green 1989).

В качестве дополнительного препарата при ле­чении тромбоэмболии:

а) собакам: 500 ЕД/кг каждые 8 ч п/к.
кошкам: 250-375 ЕД/кг каждые 8 ч п/к; необ­
ходима частая коррекция дозы путем определения
активированного парциального (частичного)
тромбопластинового времени следует увеличить в
1,5-2,5 раза больше нормы) (Roudebush 1985).

б) при тромбоэмболии аорты у кошек: 220 ЕД/кг
в/в, затем через 3 ч ввести 66 ЕД/кг п/к, за­
тем - 4 раза в день п/к. Корректировать п/к
введение гепарина таким образом, чтобы время
свертывания крови было бы в 2-2,5 раза боль­
ше нормы (Harpster 1986);

в) при тромбоэмболии артерий; тромбоэмболии
легких: вначале 200 ЕД/кг в/в, затем по 50-10
ЕД/кг п/к 2-3 раза в день. Корректировать до­
зу следует таким образом, чтобы повысить ак­
тивированного парциального тромбопластино­
вого времени или время свертывания до 2-2,5
раз больше нормы (Harpster 1988), (Bauer
1988);-

г) при тромбоэмболической болезни у кошек, воз­
никшей на фоне кардиомиопатии: вначале ге­
парин вводят в дозе 1000 ЕД в/в, затем 50
ЕД/кг п/к через 3 ч, повторяют с интервалом в
6-8 ч. Корректировать дозу гепарина таким об­
разом, чтобы время свертывания крови было
бы в 2-2,5 раза больше исходной величины до
начала лечения (Fox 1989);

д) при тромбозе артерий и тромбоэмболии у со­
бак: животное следует содержать в тихом и теп­
лом месте; при необходимости вводят аналге-
зирующие средства. Вначале гепарин вводят
в/в в дозе 220 ЕД/кг. Дегидратацию и разбавле­
ние крови корректируют с помощью введения
растворов электролитов. Могут оказаться по­
лезны препараты декстрана. Гепарин следует
начать вводить с небольших доз, повышая их до
тех пор, пока активированное парциальное
тромбопластиновое время не будет составлять
значения в 2-2,5 раза больше нормы. Через 3-5
дней лечения дозу гепарина следует постепен­
но снижать в течение 48-72 ч до перевода жи­
вотного на пероральное лечение антикоагулян­
тами (см. Варфрин) (Suter 1989).

Для предотвращения образования сгустков при проведении закрытого промывания грудной поло­сти при пиотораксе: а) добавить гепарин из расчета 1000 ЕД на литр жидкости для промывания (теплого изотони-