Гемоглобин: природная защита

Люди, живущие в районах широкого распространения малярии, обычно не в состоянии покупать инсектициды для уничтожения комаров или синтетические аналоги хинина, которыми запасаются западные туристы. Однако сама природа изобрела для этих людей определенную форму защиты. Не менее четверти жителей стран Африки к югу от Сахары имеют определенный вариант гена, который предрасполагает к развитию крайне неприятного заболевания, называемого серповидно-клеточной анемией. Если оба родителя несут этот вариант гена, их ребенок будет болен с вероятностью 25 % (у него будут две копии этого варианта гена), с вероятностью 50 % у него будет одна копия такого варианта гена (он будет носителем гена серповидно-клеточной анемии) и с вероятностью 25 % он будет здоров (у него не будет ни одной копии этого варианта гена).

Красные кровяные клетки (эритроциты) здорового человека имеют округлую форму и достаточно упругие, что позволяет им проникать в капилляры человеческого тела. Однако у больных серповидно-клеточной анемией около половины всех эритроцитов жесткие и вытянутые — имеют форму серпа или полумесяца. Такие клетки с трудом проходят через капилляры, блокируют их и оставляют ткани и жизненно важные органы без питания и кислорода. Это вызывает сильную боль и может привести к окончательной потере функциональности органа. В организме серповидные клетки уничтожаются быстрее, чем нормальные, в результате чего происходит общее снижение количества эритроцитов, что и является причиной анемии.

До недавнего времени больные серповидно-клеточной анемией умирали в детстве в результате нарушения работы сердца, печени и почек, различных инфекций и инсульта. Сегодня эта болезнь по-прежнему неизлечима, но врачи научились контролировать прогрессирование болезни, так что больные живут дольше и меньше страдают. У людей с единственной копией гена серповидно-клеточной анемии в крови могут появляться серповидные эритроциты, но обычно их количество невелико, так что они не мешают нормальной циркуляции крови.

Интересно, что носители гена серповидно-клеточной анемии в виде “компенсации” получили от природы определенную степень защищенности от малярии. В ходе эволюции ген серповидно-клеточной анемии стал преимуществом для людей, живущих в областях распространения малярии. Тот, кто унаследовал ген серповидно-клеточной анемии от обоих родителей, умирал в раннем возрасте. Тот, кто такого гена не унаследовал ни от одного из родителей, с большой вероятностью погибал от малярии, причем также в детском возрасте. Однако тот, кто получал этот ген в наследство лишь от одного из родителей, был защищен от малярии и не был болен серповидно-клеточной анемией, так что мог дожить до репродуктивного возраста. Поэтому носительство гена серповидно-клеточной анемии не только сохранялось в популяции, но его частота увеличивалась. В тех местах, где малярии не было, этот наследственный признак не давал преимущества и исчезал. Тот факт, что американские индейцы не имеют аномального гемоглобина, доказывает, что до Колумба малярии на американском континенте не было.

Красный цвет эритроцитов объясняется наличием в них молекул гемоглобина, функция которого заключается в переносе кислорода к органам и тканям. За появление такого опасного заболевания, каким является серповидно-клеточная анемия, отвечает совсем незначительное изменение в структуре гемоглобина. Гемоглобин — это белок. Как и белок шелка, он представляет собой последовательность аминокислотных звеньев. Однако в отличие от белка шелка, состоящего из тысяч звеньев, гемоглобин состоит из двух наборов попарно идентичных последовательностей строго определенного размера (так называемые α— и β-цепи). Эти четыре последовательности свернуты соответствующим образом вокруг четырех железосодержащих небелковых структур, ответственных за связывание кислорода. У людей с серповидно-клеточной анемией имеет место единственная аминокислотная замена в β-цепях гемоглобина: в норме в шестой позиции в β-цепи стоит глутаминовая кислота, а у больных серповидно-клеточной анемией — аминокислота валин.

Различие между боковыми цепями валина и глутаминовой кислоты (обведены)

 

Бета-цепи гемоглобина состоят из 146 аминокислот, α-цепи — из 141 аминокислоты. Таким образом, у больного человека происходит замена всего одной аминокислоты из 287, то есть различие составляет лишь одну треть процента всего аминокислотного состава. И при этом происходят серьезные изменения. Если же мы учтем, что замена касается только боковых групп аминокислот, доля измененной последовательности белка окажется еще меньше — около десятой доли процента.

Однако именно такое, казалось бы, незначительное изменение структуры белка объясняет симптомы серповидноклеточной анемии. В боковой группе глутаминовой кислоты имеется кислотная группа COOH, которой нет в боковой группе валина. Без этой COOH-группы на шестом аминокислотном остатке в β-цепи деоксигенированный гемоглобин оказывается гораздо менее растворимым. Внутри эритроцитов он выпадает в осадок, что и приводит к изменению формы и эластичности этих клеток. Растворимость оксигенированного гемоглобина изменяется мало, таким образом, образование серповидных клеток сильнее происходит там, где больше деоксигенированного гемоглобина.

Когда серповидные клетки закупоривают капилляры, окружающие ткани начинают испытывать недостаток кислорода. В результате оксигенированный гемоглобин превращается в деоксигенированную форму и образование серповидных эритроцитов усиливается. Получается замкнутый круг, который приводит к кризу. Вот почему у носителей всего одной копии гена серповидно-клеточной анемии также могут происходить кризы: хотя в обычном состоянии в их крови содержится не более 1 % серповидных эритроцитов, половина молекул гемоглобина может переходить в аномальную форму. Такое может случиться в условиях низкого содержания кислорода при разгерметизации самолета или при активной физической нагрузке высоко в горах. В таких условиях в эритроцитах носителей гена серповидно-клеточной анемии начинается осаждение деоксигенированного гемоглобина.

На сегодняшний день у человека обнаружено не менее ста пятидесяти вариантов гемоглобина с разной химической структурой. Некоторые из них несовместимы с жизнью или вызывают серьезные заболевания, но большинство, по-видимому, не влияют на здоровье. Частичную защиту от малярии имеют также обладатели гемоглобина, вызывающего другие формы анемии, например, α-талассемию, распространенную среди жителей Юго-Восточной Азии, или β-талассемию, чаще встречающуюся у жителей Средиземноморья (в основном у итальянцев и греков), а также у жителей Ближнего и Среднего Востока, Индии и некоторых стран Африки. Вероятно, пять человек из тысячи имеют те или иные вариации структуры гемоглобина, но большинство из этих людей никогда об этом не узнают.

В возникновении серповидно-клеточной анемии играет роль не только различие в структуре боковых групп глутаминовой кислоты и валина, но и то место в аминокислотной последовательности β-цепи, где происходит эта замена. Мы не знаем, будет ли замена глутаминовой кислоты на валин играть такую же роль, если произойдет в другом участке цепи. Кроме того, нам до конца неизвестно, почему такая замена обеспечивает защиту от малярии. Понятно только, что наличие валина в шестом положении β-цепи гемоглобина каким-то образом мешает жизненному циклу плазмодия.

 

Три молекулы, помогающие человеку в борьбе с малярией, не имеют между собой ничего общего, но каждая из них по-своему оказала влияние на ход истории. Алкалоиды из коры хинного дерева служили людям на протяжении долгого времени, но принесли мало материальной пользы исконным жителям восточных склонов Анд, где изначально произрастало хинное дерево. Прибыль от производства и продажи хинина получили чужаки, которые использовали этот уникальный продукт малоразвитых стран в своих интересах. Противомалярийные свойства хинина позволили европейцам превратить многие страны в свои колонии. Хинин, как и многие другие природные молекулы, послужил в качестве молекулярной модели для тех ученых, которые пытались воспроизвести или усилить его действие путем внесения изменений в исходную структуру.

Расширение Британской империи и других европейских колониальных держав в XIX веке было связано с молекулой хинина, но полное уничтожение малярии в Европе и Северной Америке в XX веке стало возможным только благодаря инсектицидным свойствам ДДТ. Это искусственное органическое вещество, не имеющее аналогов в природе. Создание таких веществ всегда сопряжено с определенным риском, поскольку мы не можем заранее предвидеть все возможные плюсы и минусы, связанные с их применением. Да и кто из нас способен отказаться от многочисленных новых материалов, которые так сильно изменили нашу жизнь: от антибиотиков и антисептиков, пластмасс и полимеров, тканей и ароматизаторов, анестетиков и вкусовых добавок, красителей и хладагентов?

Небольшое изменение структуры гемоглобина, являющееся причиной серповидно-клеточной анемии, отразилось на жизни населения трех континентов. Нечувствительность к малярии стала одним из ключевых факторов, способствовавших использованию труда африканских рабов в XVII веке. Подавляющее большинство рабов, попадавших в Новый Свет, происходило из малярийных районов Африки, где ген серповидно-клеточной анемии встречается наиболее часто. Рабовладельцы и работорговцы быстро оценили эволюционное преимущество замены глутаминовой кислоты на валин в шестой позиции β-цепи гемоглобина. Ясное дело, они не имели ни малейшего представления о химической причине нечувствительности рабов к малярии. Зато они очень быстро поняли, что большинство невольников способны переносить лихорадку тропического климата, благоприятного для выращивания хлопка и сахарного тростника, тогда как американские аборигены, собранные из разных частей американского континента, неминуемо заболевали. Так одна аминокислотная замена приговорила к рабству многие поколения африканцев.

Если бы африканские рабы и их потомки болели малярией, рабство в Новом Свете не расцвело бы пышным цветом. Прибыль, полученная на сахарных плантациях Нового Света, не способствовала бы экономическому подъему Европы. Таких плантаций вообще могло не быть. Хлопок не стал бы основной сельскохозяйственной культурой юга Соединенных Штатов, Промышленная революция в Великобритании могла задержаться или пойти в другом направлении, и Гражданской войны в США могло не случиться. Если бы не это крохотное изменение в структуре гемоглобина, ход событий второй половины последнего тысячелетия, возможно, был бы совсем иным.

Три разные молекулы — хинин, ДДТ и гемоглобин — связаны между собой через одну из самых страшных болезней. Кроме того, они являются типичными представителями тех групп молекул, о которых мы говорили в книге. Хинин — природное вещество растительного происхождения, которое оказало серьезное влияние на развитие цивилизации. Гемоглобин — тоже природная молекула, только животного происхождения. Кроме того, гемоглобин относится к полимерным молекулам, а полимеры, как мы видели, ответственны за важнейшие перемены в жизни человека. А на примере ДДТ хорошо видна дилемма, часто возникающая при использовании неприродных синтетических соединений. Трудно сказать, лучше или хуже был бы мир без синтетических веществ, которые появились на свет благодаря гению создавших их ученых.

Послесловие

Исторические события почти всегда имеют не одну, а несколько причин, так что было бы слишком большим упрощением объяснять все перечисленные в этой книге события исключительно структурой химических молекул. Но не будет преувеличением сказать, что структура химических веществ сыграла важную (и часто непризнанную) роль в развитии цивилизации. Когда химик определяет структуру ранее неизвестного природного вещества или синтезирует новую молекулу, влияние небольшого изменения структуры (перемещение двойной связи, замена атома кислорода на другой атом, замена боковой группы) часто кажется малозначащей. И только оглянувшись в прошлое, мы можем оценить силу того влияния, которое оказала эта небольшая замена.

Возможно, поначалу представленные в этой книге химические формулы казались вам сложными и ненужными. Надеемся, что постепенно они перестали быть для вас загадкой, и вы стали понимать, что строение молекул подчиняется определенным правилам. Но даже в рамках этих правил существует бесконечное разнообразие возможных химических структур.

Соединения, которые мы выбрали для иллюстрации важных и интересных событий в истории человечества, можно разделить на две группы. К первой группе относятся вещества природного происхождения, обладающие какими-либо ценными для людей свойствами. Потребность в этих веществах была причиной многих человеческих поступков в древности. В последние полтора столетия более важную роль стали играть вещества второй группы. Это синтетические вещества, созданные в лабораториях или на производстве. Некоторые из них, такие как индиго, являются абсолютными копиями природных веществ, а другие, такие как аспирин, представляют собой производные природных веществ. Однако среди них также есть вещества, которые являются совершенно новыми и не имеют аналогов в природе (например, ХФУ).

К этим двум группам можно добавить еще одну: молекулы, которые могут оказать огромное, но непредсказуемое влияние на развитие цивилизации в будущем. Сюда относятся вещества, созданные природой, но по заказу и под руководством человека. Генетическая инженерия (или биотехнология — неважно, каким термином назвать тот искусственный процесс, в результате которого в живой организм встраивается новый генетический материал) позволяет получить вещества, которых в природе никогда не существовало. Например, “золотой рис” — это генно-инженерный штамм риса, продуцирующий β-каротин (желто-оранжевый пигмент, которого много в моркови и в других желтых овощах и фруктах, а также в темно-зеленых листовых овощах)^[27].

β-каротин

 

В организме человека β-каротин необходим для синтеза витамина А. Однако в рационе миллионов людей во всем мире, и особенно в Азии, где едят много риса, β-каротина недостаточно. Дефицит витамина А приводит к заболеваниям, которые могут закончиться слепотой и даже смертью. В рисе практически нет β-каротина, так что его искусственное добавление в зерно может иметь существенное значение для улучшения здоровья людей, для которых рис является основной пищей.

Однако у генетической инженерии есть и оборотная сторона. Хотя β-каротин встречается в природе во многих растениях, критики биотехнологии задаются вопросом: насколько безопасно встраивать эту молекулу в растения, в которых его никогда не было? Может ли эта молекула оказать негативное влияние на другие вещества, которые есть в этом растении? Не может ли она стать причиной аллергических реакций у некоторых людей? Каковы долгосрочные последствия от подобного вмешательства в природу? Кроме того, высказываются опасения по поводу того, что биотехнологическими исследованиями зачастую движет погоня за прибылью, а результатом подобных исследований может стать сокращение разнообразия сельскохозяйственных культур и глобализация сельского хозяйства. В этой связи нам следует быть чрезвычайно осторожными и осмотрительными, несмотря на все кажущиеся очевидные преимущества изменения природы в нужном человеку направлении. Как мы видели в случае ХФУ и ДДТ, многие химические соединения могут быть одновременно и полезными, и вредными, и вначале не всегда понятно, какой стороной обернется применение вновь созданного вещества. Вполне возможно, что люди создадут новые сложные химические молекулы, которые позволят выращивать лучшие сорта растений, избавиться от пестицидов и устранить болезни. Но может случиться так, что подобные манипуляции вызовут новые и совершенно неожиданные проблемы, которые будут угрожать существованию жизни на Земле.

Возможно, в будущем люди оглянутся назад и попытаются ответить на вопрос о том, какие же химические молекулы наиболее серьезным образом повлияли на нашу цивилизацию в XXI веке. Что они выберут? Природные гербициды, встроенные в генетически измененные сельскохозяйственные культуры и уничтожившие множество других растений? Или лекарства, поддерживающие наше физическое и психическое здоровье? Или, может быть, новые нелегальные психотропные препараты, с которыми связана террористическая деятельность и организованная преступность? Или токсичные молекулы, еще сильнее отравившие окружающую среду? Или вещества, открывающие доступ к новым и еще более эффективным источникам энергии? Или антибиотики, неограниченное применение которых привело к возникновению новых резистентных штаммов микроорганизмов?

Колумб не мог предвидеть последствий поисков пиперина. Магеллан не мог знать, к чему приведет его охота за изоэвгенолом. Шенбейн, несомненно, был бы крайне удивлен, если бы узнал, что полученная им из фартука супруги нитроцеллюлоза положила начало производству тканей и взрывчатых веществ. Перкин не мог предугадать, что его эксперимент приведет к производству не только красок, но также антибиотиков и других фармацевтических препаратов. Маркер, Нобель, Шардонне, Карозерс, Листер, Бакеланд, Гудьир, Хофман, Леблан, братья Солвей, Харрисон, Мидгли и многие другие, о ком мы рассказали, не представляли себе исторического значения своих открытий. Неплохая компания! Выходит, мы с вами не одиноки в своих колебаниях в выборе той самой молекулы, о которой наши потомки смогут сказать: “Это она изменила жизнь на нашей планете”.

Благодарности

Эта книга не появилась бы на свет без поддержки наших родных, друзей и коллег, и мы хотим выразить благодарность всем им: мы признательны за все замечания и комментарии, включая те, которые не смогли учесть.

Наверное, профессор Кон Камби из Университета Окленда в Новой Зеландии не думал, что, выйдя на пенсию, продолжит заниматься проверкой структурных диаграмм и химических формул. Мы благодарны ему за то, что он согласился это сделать, за его острый глаз и горячую поддержку нашей затеи. Если в тексте и остались ошибки, то исключительно по нашей вине.

Мы благодарим нашего агента Джейн Дистел (“Джейн Дистел литерари менеджмент”) за то, что она сочла интересными для других людей наши исследования связи между химическими структурами и историческими событиями.

Венди Хабберт, редактор из издательства “Тарчер/Патнэм”, сказала, что узнала много нового (о химии) в процессе редактирования нашей рукописи, но мы думаем, что сами узнали от нее гораздо больше. Благодаря ее требовательности материал предстал перед читателем не в виде набора разрозненных фактов, а как цельное повествование.

Наконец, мы восторгаемся любопытством и талантом ученых и естествоиспытателей, которые трудились до нас. Без их вклада в науку мы никогда не смогли бы узнать и полюбить эту увлекательнейшую область знания — химию.

Примечания

По-русски такие продукты чаще называют натуральными, а по-английски слова “натуральный” и “органический” в этом смысле действительно являются синонимами. — Здесь и далее — примечания переводчика.

(обратно)

Рутбир (корневое пиво) — популярный в Северной Америке газированный напиток из корней или коры сассафраса и некоторых других растений.

(обратно)

Тамаринд (индийский финик) — вечнозеленое тропическое растение из семейства бобовых со съедобными плодами.

(обратно)

Неведомая южная земля (лат. Terra Australis Incognita) — земля вокруг Южного полюса, которую с глубокой древности изображали на картах. Соответствует территории Антарктиды. В 1772 году Джеймс Кук пересек Южный полярный круг и почти достиг Антарктиды.

(обратно)

Северо-Западный проход — морской путь через Северный Ледовитый океан вдоль северного берега Северной Америки. Соединяет Атлантический и Тихий океаны. Впервые полностью пройден Амундсеном в 1903–1906 годах.

(обратно)

Высшая награда Королевского общества. Присуждается за “выдающиеся достижения в какой-либо области науки”. Названа в честь ее учредителя сэра Годфри Копли.

(обратно)

Константин Фальберг (1850–1910) — немецкий химик русского происхождения.

(обратно)

Речь идет о полковнике артиллерии Генри Уильяме Гайме. Написанная им книга о происхождении огнестрельного оружия вышла в свет в 1915 году. Однако далеко не все историки согласны с тем, что фрагмент текста Бэкона, который он расшифровал, описывал формулу пороха.

(обратно)

Знаменитый эпизод Крымской войны (1853–1856). Во время Балаклавского сражения 25 октября 1854 года элитарное подразделение английской армии, следуя ошибочному приказу, предприняло лобовую атаку русских укреплений и понесло большие потери.

(обратно)

В английском языке rubber означает и резину (материал), и ластик (изделие из резины). Слово “резина” в русском языке, скорее всего, происходит от французского слова resine (смола), а латинский корень resina восходит к греческим корням.

(обратно)

Битва за Аламо — самый известный эпизод Войны за независимость Техаса от Мексики (1835–1836).

(обратно)

Техническое название карбоната калия K₂CO₃.

(обратно)

Исчезновение скарлатины не связано с вакцинацией, поскольку прививки от нее нет до сих пор.

(обратно)

Считается, что первым ацетилсалициловую кислоту в 1853 году синтезировал эльзасский химик Шарль Фредерик Жерар (1816–1856). После него это вещество разными путями синтезировали и другие ученые.

(обратно)

Структуру пенициллина (а также структуру витамина B₁₂) установила исследовательская группа из Оксфорда, которой руководила Дороти Ходжкин. За свои исследования Ходжкин в 1964 году была удостоена Нобелевской премии по химии.

(обратно)

С 1965 года — Рокфеллеровский университет.

(обратно)

Народный праздник, отмечавшийся по окончании полевых работ и посвященный богу Сатурну. Длился семь дней и сопровождался необузданным весельем.

(обратно)

“Ромео и Джульетта”, акт 4, сцена 3. Пер. Т. Щепкиной-Куперник.

(обратно)

“Ромео и Джульетта”, акт 4, сцена 1. Пер. Т. Щепкиной-Куперник.

(обратно)

“Гамлет”, акт 5, сцена 5. Пер. А. Кроненберга.

(обратно)

Флэшбэк (от англ. flash-back) — наркотические переживания, возвращающиеся через длительное время после употребления наркотика.

(обратно)

Химическую структуру морфина установил английский химик сэр Роберт Робертсон (1886–1975). За определение структуры нескольких алкалоидов, в частности морфина и стрихнина, Робертсон был удостоен Нобелевской премии по химии в 1947 году.

(обратно)

“Георгики”, книга 2, стих 425. Пер. С. Шервинского.

(обратно)

Маленький песчаный остров в Керченском проливе, являющийся частью города Керчи, также называется Тузла.

(обратно)

Первую экспериментальную холодильную установку сконструировал английский врач и химик Уильям Каллен (1710–1790).

(обратно)

Считается, что впервые хинин выделил профессор Харьковского университета Фердинанд Иванович Гизе (1781–1821), но в Европе об его открытии известно не было.

(обратно)

“Золотой рис” был создан в лаборатории профессора Инго Потрикуса в Цюрихе при финансовой поддержке Фонда Рокфеллера. Этот рис пока выращивается только на экспериментальных плантациях и в продажу не поступает.

(обратно)