Общие представления об избирательном действии ксенобиотиков. Определение понятия избирательности. Роль физико-химических свойств ксенобиотиков в процессах избирательности.

Избирательным действием обладают многие вещества: большинство лекарственных средств, применяемых в медицине или ветеринарии, а также все фунгициды, инсектициды и гербициды, используемые в сельском хозяйстве.

Избирательность вещества - это его способность воздействовать на клетки, ткани, организмы только одного определенного типа и не влиять на другие, даже находящиеся в контакте с первыми.

Свойства самого ксенобиотика, в частности степень ионизации, оказывают большое влияние на избирательность его действия. Ионы не образуют с местами связывания ковалентных связей, а следовательно, могут легко отрываться. Поэтому для поддержания активного центра в насыщенном состоянии необходимо, чтобы в растворе, окружающем место связывания (рецептор), постоянно присутствовал избыток данных ионов.

Свойства, отличающие ионы от неионизированных молекул, которые определяют избирательность действия: а) ковалентную реакционную способность (образование и разрыв ковалентных связей); б) адсорбцию на поверхности и в) проникновение (транспорт) через мембраны.

Разрыв ковалентных связей ферментами сильно влияет на избирательность действия агентов, так как при этом они могут превращаться в более активные или, наоборот, инертные вещества.

При неспецифической адсорбции нейтральные молекулы адсорбируются сильнее, чем ионы. Это происходит потому, что ион гидролизуется сильнее, чем соответствующие неионизированные молекулы, которые в этом случае легче вытесняются из воды.

Специфическая адсорбция свойственна гидрофильным веществам. Так, в результате притяжения к противоположно заряженным участкам поверхности ион будет адсорбироваться сильнее, чем неионизированная молекула.

Проникновение ксенобиотиков в клетку зависит от типа мембраны. Причины затруднения прохождения иона через липопротеидную мембрану:

1) ионы имеют относительно большую величину вследствие гидратации;

2) заряд ионов совпадает по знаку с той частью белковой поверхности, к которой он приближается, что приводит к отталкиванию;

3) заряд иона противоположен по знаку с белковой поверхностью, что приводит к фиксации.

Незаряженные молекулы с малой моле­кулярной массой обычно легко проникают через мембраны. Ионы могут также хорошо проникать в клетки при наличии в мембранах ионных каналов, систем активного транспорта (АТФаз) и др.

Факторы, обуславливающие избирательность.

1. Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Этот тип избирательности основывается на различии в распределении и накоплении. Агент, токсический как для полезных, так и для вредных клеток, накапливается только в последних. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов.

2. Избирательность, обусловленная биохимическими различиями. На первый взгляд многие биохимические процессы у всех живых существ, будь то животные, растения или микробы, протекают одинаково, поэтому биохимия не представляет возможности для проявления избирательного действия. Колхицин нарушает митоз у всех организмов на одной и той же стадии. Точно так же одинаково протекают во всех клетках катаболические процессы, а также процессы гликолиза. Избирательность действия ксенобиотиков определяется различиями в процессах их биотрансформации, а также зависит от его влияния на какой-либо важный биохимический процесс, который у чувствительного организма имеется, а у устойчивого или отсутствует, или не столь чувствителен к данному веществу.

Так, известны вещества:

1) ингибирующие начальные стадии синтеза ДНК;

2) взаимодействующие с ДНК (ингибиторы, останавливающие как ее репликацию, так и транскрипцию);

3) разрушающие ДНК;

4) ингибиторы синтеза РНК, белков, ферментов,

5) ингибиторы различных путей катаболизма (метаболизм азота и фосфора), метаболизма углеводов, липидов, цикла трикарбоновых кислот, транспорта электронов и т. д.

3. Цитологические различия как основа избирательного действия.Известно, что строение клеток у животных и растений различно. Клетки состоят из отдельных компонентов у которых видовые особенности выражены очень четко. Различаются между собой даже клетки одного организма, но раз­ных тканей. У растений нет нервной системы и мышечных клеток. Поэтому фосфорорганические соединения, блокируя проведение нервного импульса, поражают насекомых и не приносят заметного вреда растениям. На этом явлении основана весьма эффективная система химической защиты растений от насекомых.

У растения, грибы, бактерии клеточная стенка значительно отличается по химическому составу. Клеточные стенки многоклеточных растений состоят из микрофибрилл целлюлозы различной длины, включенных в амфотерный матрикс из целлюлозы и пектинов.

Клеточная стенка грибов представляет собой мозаику из различных углеводов с отдельными включениями липидов и белков.

У дрожжей клеточные стенки состоят из глюкана (полиангидрид глюкозы) и маннанпротеинового комплекса, компоненты которого соединены между собой дисульфидными связями.

Стенка грамположительных бактерий примерно наполовину состоит из муреина; остальная ее часть представлена тейхоевой кислотой. Стенка грамотрицательных бактерий устроена сложнее − муреин с наружной стороны покрыт мембраной, состоящей из липопротеидов и монополисахоридов; в стенках отсутствует тейхоевая кислота.

Действие некоторых антибиотиков обусловлено нарушением различных стадий биосинтеза клеточной стенки бактерий. Так, механизм противомикробного действия бензилпенициллина заключается в образовании ковалентной связи с ферментом, в норме образующим поперечные сшивки в муреине на последней стадии биосинтеза. В результате этого растущая бактерия теряет способность строить новую стенку и погибает.

Различие функций организма существует и внутри клеток благодаря наличию компартментов, отделенных друг от друга избирательно проницаемыми мембранами, в которых одновременно протекают различные взаимоконкурирующие реакции. Метаболические реакции, протекающие в определенном порядке при участии ферментов в отдельных компартментах на поверхности раздела фаз и на мембранахорганелл, могут подавляться различными ксенобиотиками.