Основные представления о биологической активности и скрининге ксенобиотиков. Примеры скрининга.

Биологическое действие того или иного вещества может быть ограничено каким-то уровнем и не проявляться на функциональном уровне организма в целом.

Многообразие химических соединений в организме предполагает возможность взаимодействия практически с любым попадающим в него ксенобиотиком.

Свойство живых систем быть реакционноспособными по отношению к любому ксенобиотику обуславливают тот факт, что все химические соединения обладают биологической активностью.

Биологической активностью ксенобиотика называют его способность изменять функциональные возможности либо компонентов организма (in vitro или in vivo), либо живого организма в целом, либо сообщества организмов.

Дальнейшая судьба ксенобиотика в организме:

· либо используется для нужд организма,

· либо выводится из него,

· либо остается в организме чужеродным, что вызывает более глубокую физиологическую реакцию.

При этом

· попадание в организм даже одной молекулы ксенобиотика вызывает ответную реакцию;

· тип и сила реакции определяются свойствами ксенобиотика, его концентрацией и биологической мишенью.

Вывод: любое проявление биологической активности ксенобиотика связано с его способностью пройти путь от внешней среды до мишени, связаться с ней и вызвать ее реакцию.

В практику должны вводиться только те соединения, которые подверглись биологическим испытаниям. Необходимо создание производительной системы испытаний ксенобиотиков на разные виды биологической активности. Назначение системы испытаний — формирование информационного массива фундаментальных научных знаний о биологической активности и паспортизация каждого из ксенобиотиков по видам активности. Применяемое вещество часто обнаруживает новые, весьма неожиданные свойства, как полезные, так и вредные. Поэтому при поиске веществ с конкретными видами биологической активности необходимо максимально полно определить весь спектр биологической активности этих веществ.

Проверка большого массива ксенобиотиков на один или несколько видов биологической активности получила название скрининга.

Идея скрининга возникла давно − в период становления химической индустрии она уже прочно завоевала себе место в умах фармакологов. В 1910 г. одна из немецких фирм испытала около 1200 производных акридина. На «сите» оказались три препарата: трифловин (противопара-зитический), риванол (антисептик) и акрихин (противомалярийный). В поисках заменителя хинина в 30-е годы XX в. было исследовано 16 000 соединений, принадлежащих к различным группам. Среди них 7618-м по счету оказался хлорохин, а 13 272-м — притахин.

В 1966 г. в США в поисках противоопухолевых препаратов испытывалось около 114 000 соединений, из которых было отобрано 12 потенциальных лекарств, но ни одно из них не стало достаточно выдающимся в своем классе фармакологических препаратов.

С 1928 г. в СССР на протяжении 10 лет в поисках алкалоидов под руководством А. П. Орехова исследовано 700 растений, среди которых искомыми оказались всего 60. В следующие 10 лет в результате исследования 4500 растений к этому списку добавилось еще 20 алкалоидов.

Общий принцип организации биологических испытаний чужеродных соединений - это многоуровневый набор тестов с повышающейся на каждом уровне сложностью биологического тест-объекта (модели) и растущей детализацией и надежностью прогноза вида биологической активности.

- Первый уровень - базовый, через него проходят все соединения, которые в соответствии с результатами прохождения этого первого уровня направляются затем к специализированным тестам.

База пропускает весь массив испытуемых ксенобиотиков, выдавая для каждого из них единообразный набор характеристик - основной биологический «паспорт».

«Паспорт» должен содержать сведения о структуре вещества, источнике его происхождения, результаты теоретического и экспериментального изучения соединения, включая первичную оценку безопасности ксенобиотика.

-Второй уровень- надстройка. Надстройка работает в режиме ориентации на две цели: нахождение химического соединения, обладающего полезными для человеческого организма свойствами, и обнаружение вредных для человеческого организма биологических активностей испытуемых химических соединений.

Основная идея предыспытания состоит в реализации следующих методологических подходов: заменить модели организменного уровня некоторой совокупностью моделей доорганизменного уровня. Таким образом, достигается цель более экономного расхода химического соединения на единичное испытание и реальнее становится автоматизация испытаний с технологической стороны. Процедура организации биологических испытаний ксенобиотиков, ориентированная на поиск лекарственных препаратов и оценку их безопасности.