Иммунодефициты — самостоятельные заболевания (нозологические формы) и сопутствующие синдромы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы.

Виды ИДС по их причине

· Первичные, возникающие вследствиенаследуемых и врожденных (генетических) дефектов клеток иммунной системы.

· Вторичные, возникающие вследствиеэндо- и экзогенных воздействий на иммунную систему (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией).

Виды ИДС по механизму развития

· Избирательные (селективные). Вызваны селективным поражением различных популяций иммунокомпетентных клеток (например, отдельных разновидностей Т- или В-лимфоцитов).

· Неспецифические. Развиваются в связи с дефектами механизмов неспецифической резистентности организма (например, фагоцитоза, системы комплемента, лизиса чужеродных клеток естественными киллерами).

· Комбинированные. Развиваются в результате сочетанного поражения механизмов специфического и неспецифического иммунитета (например, системы комплемента, фагоцитов, B- и T-лимфоцитов).

Виды ИДС по типу дефектных иммуноцитов

В зависимости от преобладания дефекта иммуноцитов того или иного класса, среди ИДС выделяют:

Ú В-зависимые;

Ú T-зависмые;

Ú А-зависимые (относящиеся к антигенпредставляющим клеткам);

Ú смешанные (рис. 17-7).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-7» Ы

Рис. 17-7. Виды иммунодефицитных состояний (ИДС) и иммунодефицитов по преимущественному поражению клеток иммунной системы.

Этиология ИДС

Причинами первичных иммунодефицитов заключаются в генных и хромосомных дефектах клеток системы ИБН.

Причинами вторичных иммунодефицитов могут быть самые различные факторы. Наиболее часто это:

Ú лекарственные средства с иммуносупрессивным действием (например, глюкокортикоиды, цитостатики);

Ú нарушения питания, полостного и мембранного пищеварения, кишечного всасывания веществ;

Ú наркотики и токсины;

Ú радиоактивное излучение;

Ú метаболиты злокачественных опухолей;

Ú вирусы (например, ВИЧ);

Ú состояния, сопровождающиеся потерей белка (например, нефротический синдром);

Ú длительные гипоксические состояния;

Ú хронические гипотиреозы;

Ú уремия и многие другие.

Факторы риска ИДС

· Отягощенный семейный анамнез.

· Почти все вредные привычки.

· Старение.

Примеры ИДС

Существует множество отдельных нозологических единиц ИДС.

Некоторые, наиболее клинически значимые первичные иммунодефициты представлены на рисунке 17-8.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-8» Ы

Рис. 17-8. Иммунодефициты, обусловленных блокадой созревания клеток иммунной системы (цифрами обозначены наиболее частые места блокады). Условные обозначения: 1 — ретикулярная дисгенезия; 2 — моноцитопения, фагоцитарная недостаточность (синдром Шедьяка‑Хигаси); 3 — агаммаглобулинемия швейцарского типа; 4 — синдром ДиДжорджи; 5 — синдром Вискотта‑Олдрича; 6 — болезнь Брутона (агаммаглобулинемия); 7 — селективный дефицит IgG; 8 — селективный дефицит IgA, IgE, IgD; 9 — синдром Луи‑Бар. СКК — стволовая кроветворная клетка; МСК — миелостволовая клетка; ЛСК — лимфостволовая клетка; МоБ — монобласт; МиБ — миелобласт; М — моноцит; Н — нейтрофил; Э — эозинофил; Б — базофил; ПТ — клетка‑предшественница T-лимфоцитов; Тл — T-лимфоцит; ПВ — клетка‑предшественница B-лимфоцитов; ВЛ — B-лимфоцит; ВЛМ, BЛG, ВЛА, ВЛЕ, ВЛD — соответственно B-лимфоцит, продуцирующий IgМ, IgG, IgА, IgЕ, IgD.

Синдром ретикулярной дисгенезии

При первичной (врожденной) алейкии (ретикулярный дисгенез, *267500, p) врожденный агранулоцитоз и лейкопения приводят к развитию тяжелого иммунодефицита, часто сочетающегося с гипоплазией вилочковой железы. Синдром ретикулярной дисгенезии (на рис. 17-8 помечен цифрой 1) характеризуется значительным уменьшением в костном мозге количества стволовых кроветворных клеток, блоком созревания из них миело-, лимфо- и моноцитов с развитием комбинированного дефицита А-, В- и T-клеток, а также нейтрофилов. Пациенты с этим синдромом, как правило, погибают вскоре после рождения от различных инфекций (нередко — от сепсиса) или злокачественных опухолей.

Синдром Шедьяка‑Хигаси

При наследуемой аномалии Шедьяка‑Штайнбринка ‑ Хигаси (p, *214450, *214500) происходит блокада пролиферации миелостволовой клетки (на рис. 17-8 помечена цифрой 2). Это приводит к многочисленным последствиям: дефектам фагоцитоза, гипогаммаглобулинемии, нейтропении, тромбоцитопении. Характерны низкая активность миелопероксидазы, торможение хемотаксиса, патологические изменения гранул и ядер всех типов лейкоцитов, дефекты гранул с положительной пероксидазной реакцией, цитоплазматические включения, тельца Деле, светлая радужная оболочка, альбинизм, возможна гиперпигментация кожи, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, анемия, изменения в костях, легких, сердце, а также психомоторные дефекты и выраженная предрасположенность к инфекциям.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

В классическом варианте отсутствует реакции как гуморального (не синтезируются Ig), так и клеточного иммунитета (нет Т-клеток и естественных киллеров — NK-клеток); выявляются алимфоплазия или лимфопения (относится как к B-лимфоцитами, так и к T-лимфоцитам). Характерна низкая устойчивость к бактериальным, грибковым, протозойным, вирусным инфекциям. Введение живых вакцин таким лицам должно быть исключено. Смерть пациентов наступает к концу первого года жизни (если не проведена трансплантация костного мозга). Примерно у 70% больных В-лимфоциты присутствуют (в т.ч.при мутациях генов ИЛ, недостаточности аденозиндезаминазы, синдроме голых лимфоцитов). Возможные следующие варианты синдрома.

· Недостаточность аденозиндезаминазы (КФ 3.5.4.4, три изоформы, дефектные варианты — *102700, 20q12–q13.11, дефект гена ADA, известно не менее 30 аллелей,). Является причиной 50% случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита. Проявления: B- и T-клеточный иммунодефицит, CD4⁺-лимфопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия, повторяющиеся бактериальные, вирусные, грибковые инфекции (преимущественно бронхолегочные), часты различные дисплазии костного скелета.

· Агаммаглобулинемия швейцарского типа (см. статью «Агаммаглобулинемии» в приложении «Справочник терминов»).

· Дефицит транскобаламина II (*275350, 22q12–q13, дефекты генов TCN2, TC2, p), транспортного белка витамина В₁₂. Проявления: тяжелая мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, геморрагический диатез, тяжелая диарея, язвенный стоматит, повторные инфекции, агаммаглобулинемия.

· Синдром голых лимфоцитов (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, в т.ч. дефекты генов MHC2TA, RFX5, RFXAP, C2TA, все p). Термин применяют по отношению к тяжелому комбинированному иммунодефициту с отсутствием экспрессии ряда генов MHC II класса (отсутствуют АГ HLA на поверхности лимфоидных клеток). Проявления: хроническая диарея, синдром мальабсорбции, кандидоз, бактериальные инфекции, интерстициальная пневмония. Лабораторно: пангипогаммаглобулинемия, отсутствуют стимулируемая АГ пролиферация лимфоцитов и клеточноопосредованная цитотоксичность.

Вариабельный общий иммунодефицит

Вариабельный общий иммунодефицит (*240500) — первичный иммунодефицит многофакторной этиологии; наблюдают в любом возрасте у лиц обоих полов; общее количество Ig обычно меньше 300 мг%, количество B-лимфоцитов часто в пределах нормы, отсутствуют плазматические клетки; клеточный иммунитет (Т-лимфоцитарный), как правило, не изменен; сопровождается частыми гнойными инфекциями, иногда развиваются аутоиммунные заболевания.

Синдром Незелофа

Синдром Незелофа (*242700, p) — группа спорадических первичных ИДС, характеризующаяся повторными бактериальными, грибковыми, протозойными и вирусными инфекциями. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, угнетение клеточного (T-лимфоцитарного) и гуморального (B-лимфоцитарного) иммунитета, хотя содержание Ig может быть в пределах нормы. Синонимы: тимусная алимфоплазия незелофского типа, клеточный иммунодефицит с нарушенным синтезом Ig, аплазия тимуса.

Синдром Ди Джорджи

См. статью «Синдром Ди Джорджи» в приложении «Справочник терминов».

Синдром Йова*

При синдроме Йова (243700, p) наблюдается высокий уровень IgE, низкое содержание IgA, кожная гиперчувствительность к АГ Staphylococcus aureus и Candida albicans, эозинофилия, дефекты хемотаксиса лейкоцитов, постоянные стафилококковые инфекции кожи (холодные абсцессы, дерматиты), кандидоз кожи и слизистых оболочек, другие инфекции.

Ы верстка! подстраничное примечание! Ы

* Йов — библейский персонаж. В книге Йова сказано «Сатана... поразил Йова язвами от стоп до макушки».

ПОСЛЕДСТВИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

К числу наиболее опасных последствий ИДС относят:

Ú –аутоагрессивные иммунные заболевания;

Ú сывороточную болезнь при лечении g-глобулином;

Ú злокачественные новообразования (например, при гипогаммаглобулинемии нередко развивается тимома);

Ú тяжелые инфекции;

Ú реакцию «трансплантат против хозяина» (в результате повторных гемотрансфузий или пересадки костного мозга у пациентов с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами).

Принципы терапии ИДС

Общая тактика лечения определяется типом иммунодефицита такова.

· При тяжелых T-клеточных ИДС показана трансплантация костного мозга.

· В-клеточные ИДС требуют внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов.

· Пациентам с иммунодефицитом противопоказана вакцинация живыми вакцинами.

· При клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.

· Перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами пациентам с ИДС вводят соответствующие антибиотики.

Лекарственная терапия

· Практически при всех формах ИДС необходимо назначение антибиотиков (для профилактики и лечения инфекций) и иммуностимуляторов (например, левамизола, аскорбиновой кислоты) для улучшения функции лейкоцитов.

· При гуморальных и комбинированных иммунодефицитах проводят заместительную терапию препаратами соответствующих Ig.

· При недостаточности энзимов иммуноцитов и развитии ИДС обеспечивается заместительная терапия ферментами.

· Пациентам с ИДС проводится генная терапия (например, вводят корригированные T-лимфоциты пациента).

ВИЧ-инфекция и СПИД

ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ).

Вирусы поражают лимфоциты, макрофаги, нервные, эпителиальные и многие другие клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжелых и смертельных заболеваний.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции.

СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке и на Гаити. В последние годы, когда налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12–14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление АТ к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудители [вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae ] ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро разрушаются под действием этанола, эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно 2 типа вируса.

· ВИЧ-1 (HIV-1) — основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

· ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

Наибольшее распространение СПИД имеет среди 4 групп риска:

Ú гомо- и гетеросексуальных мужчин и женщин (более 50%) Ы автору! поясните! гомо- или гетеро- это же 100% населения? Ы;

Ú наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся коллективными шприцами (около 30%);

Ú лиц, которым часто переливают кровь и трансплантируют органы или ткани (больные анемиями, около 3%);

Ú детей родителей, больных СПИДом.

Эпидемиология

Источник инфекции — человек в любой стадии инфекционного процесса.

Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны.

Пути передачи: половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко.

Патогенез

ВИЧ поражает в основном клетки, имеющие на своей поверхности дифференцировочный антигенный маркер — гликопротеин СD4⁺ (моноциты, макрофаги, другие лейкоциты и клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы). Вирус реплицируется в клетках-мишенях в течение различных промежутков времени в небольших количествах.

Циркуляция ВИЧ в крови выявляется в различные сроки после инфицирования. Обычно вирусемия достигает пика к 10–20 сут после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).

Инфицирование СD4⁺-клеток не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.

В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период система ИБН организма эффективно сдерживает репродукцию возбудителя.

Ig различных классов не способны оказывать протективный эффект и не предотвращают развития инфекции.

Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвратить проявления инфекции. Цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

Ключевым звеном патогенеза СПИДа является иммуносупрессия. Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4⁺-лимфоцитов.

Уменьшение количества циркулирующих СD4⁺ T-клеток создает условия для репликации интегрированного в геном клеток ВИЧ. Репликацию ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.

Главная причина уменьшения числа Т-клеток — проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.

Появление вирусных антигенов — гликопротеинов в мембране инфицированных клеток — пусковой механизм для запуска иммунных процессов, направленных против таких клеток. Основные механизмы реализации:

Ú активация цитотоксических Т-клеток;

Ú реакция АТ-зависимой цитотоксичности.

Накопление неинтегрированной вирусной ДНК в инфицированных клетках обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель этих клеток.

Учитывая, что ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, это приводит к подавлению их регенерации, к уменьшению пула СD4⁺-лимфоцитов и к лейкопении.

Снижение числа СD4⁺-лимфоцитов сопровождается падением активности ТН₁-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН₂, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН₁и ТН₂ предшествует развитию СПИДа.

Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров также существенно снижена. Это связано с дефицитом Т-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН₂-субпопуляции.

Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками Ig с низкой специфичностью к АГ ВИЧ, а также синтезу Ig перекрестно реагирующих с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами. Это обусловливает развитие цитопенических реакций — тромбоцитопений и лейкопений.

Кроме того, есть механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунного надзора К ним относятся, помимо прочего, интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина с минимальной экспрессией вирусных генов и постоянные мутации ВИЧ в эпитопе gp120 (обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности).

Стадии и проявления ВИЧ-инфицированности и СПИДа

Стадия сероконверсии (виремии)

В течение нескольких недель или месяцев после инфицирования в крови обнаруживают вирус и вирусные АГ при отсутствии в сыворотке крови специфических АТ. Последние появляются у большинства инфицированных ВИЧ-1 через 3–6 мес после заражения. После короткого (2–4 нед) инкубационного периода у 50–90% больных отмечают симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз или простуду (головная боль, лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия), спонтанно исчезающие в течение нескольких недель.

Бессимптомная стадия

На этой стадии инфицированный человек остается сероположительным при отсутствии специфических симптомов либо при их минимальной выраженности (обычно диффузная реактивная лимфаденопатия и головная боль).