Окислительные методы получения карбоновых кислот

Окисление предельных углеводородов. Неразветвленные алканы являются одними из наиболее трудноокисляемых органических соединений. Обычные окислители (например, KMnO₄) при комнатной или повышенной температуре не действуют на них. Лишь горячая хромовая смесь окисляет алканы. Реакция, по-видимому, идет по радикальному механизму и сопровождается образованием большого числа продуктов, а потому практически не используется для направленного синтеза БАВ.

Окисление алканов кислородом воздуха в присутствии катализаторов пригодно для промышленного использования. Этим методом в промышленных масштабах получают синтетические карбоновые кислоты, которые используются при получении смазочных веществ, моющих средств, мыла, стеарина, капрона и других полимерных материалов, в парфюмерии и в синтезе лекарств.

Исходными веществами для получения жирных кислот служат твердые и жидкие парафины (С₅¸С₂₃). Окисление проводят кислородом воздуха, чаще всего в жидкой фазе при температуре 100—150 °С в присутствии катализаторов. Реакция в условиях гомогенного катализа идет по радикальному механизму.

Суммарный выход синтетических жирных кислот составляет 60—70 % в расчете на исходные углеводороды. Поскольку все метиленовые группы равноценны с точки зрения их окисляемости, получают смесь жирных кислот с цепями разной длины.

Окисление активированных алкильных групп (связанных с карбонильной группой, ароматическим кольцом и другими активирующими группами) идет значительно легче и селективнее, образуется меньшее число побочных продуктов.

Окисление боковой цепи сложных ароматических соединений до карбоновых кислот осуществляют бихроматом в кислой среде, перманганатом калия и разбавленной азотной кислотой, которые являются наиболее сильными из применяемых в химико-фармацевтической технологии окислителей. Окисление, как правило, идет по активированному α-углеродному атому.

Окисление толуола и его производных до бензолкарбоновых кислот так же проводят сильными окислителями (азотной кислотой, хромовой кислотой, перманганатом калия и другими).

· Окисление азотной кислотой наиболее популярный метод на промышленных предприятиях в связи с дешивизной окислителя и возможностью организовать процесс по непрерывной схеме. В качестве примера можно привести использование его в синтезе аминазина:

· Окисление хромпиком в серной кислоте применяется в производстве о - и п- нитробензойных кислот (синтезы анестезина, новокаина, дикаина и др.):

Установлено, что чем ниже температура реакции, тем выше должна быть концентрация серной кислоты.

Образующийся при этом в качестве побочного продукта альдегид доокисляют перманганатом:

· Окисление толуола и его производных водными растворами бихромата в нейтральных растворах идет в очень жестких условиях (20 МПа и температуре 305—315 °С) с образованием солей бензойных кислот по схеме:

Поскольку хроматы реагируют значительно медленнее, чем бихроматы, к реакционной массе целесообразно добавлять некоторое количество кислоты (например, бензойной) с тем, чтобы нейтрализовать образующуюся щелочь.

· В ряде случаев вместо бихромата калия используют хромовый ангидрид в кислой среде, например, в синтезе ксикаина:

· Окисление перманганатом калия обычно ведут постепенным добавлением твердого перманганата к водному раствору или суспензии окисляемого вещества. В тех случаях, когда выделяющаяся щелочь может повредить продукту (например, способствовать омылению ацильного производного), к реакционной массе добавляют сульфат магния. Таким образом получают 4-нитро-2-ацетаминобензойную кислоту, 4-хлор-2-ацетаминобензойную кислоту и некоторые другие промежуточные продукты в синтезе лекарств (например, диуретика метолазона):

· Окисление кислородом воздуха идет только в присутствии катализатора (нафтената кобальта) при температуре 140 °С и давлении 0,4 МПа.

Для разделения образующейся смеси продуктов реакционную массу обрабатывают раствором соды. Бензойная кислота в виде бензоата натрия переходит в водный слой и затем может быть выделена из него подкислением.

Органический слой состоит из невступившего в реакцию толуола и образовавшихся в качестве побочных продуктов дифенила, бензилового эфира бензойной кислоты и бензальдегида. Органический слой разделяют на составные части дистилляцией. Толуол и бензальдегид возвращают на окисление.

Окисление гомологов пиридина до пиридинкарбоновых кислот в малотоннажных производствах чаще всего осуществляют перманганатом или пиролюзитом по периодической схеме с выходом до 90 %. В крупнотоннажных — по непрерывной схеме азотной кислотой. Этими методами из α-, β-, g-пиколинов, 2,6-лутидина получают пиколиновую, никотиновую, изоникотиновую (α-, β-, g-пиридинкарбоновые кислоты) и 6-метилпиколиновую кислоты (в производстве димеколина):

Изоникотиновая (g-пиридинкарбоновая) кислота является сырьем для синтеза противотуберкулезных препаратов. Никотиновая кислота(β-пиридинкарбоновая кислота) — витамин РР.

Для получения амида никотиновой кислоты (витамина РР) используют также метод окислительного аминирования. Этот метод не требует дефицитного и дорогостоящего перманганата калия. Процесс можно осуществлять непрерывно:

При пропускании смеси паров β-пиколина, аммиака и воздуха при 300—350 °С над катализатором образуется нитрил никотиновой кислоты с выходом на прореагировавший β-пиколин 94 %. Омыление нитрила осуществляют в водно-аммиачном растворе в присутствии едкого кали и 10 %-го раствора перекиси. Метод окислительного аминирования применяют и в синтезе противоязвенного препарата лупитидина, используя в качестве субстрата 2,5-лутидин.

К другим методам получения витамина РР можно отнести электролитическоеокисление β-пиколина и окисление хинолина.

Иногда для селективного окисления метильной группы до карбоновой кислоты при наличии в арене других радикалов используется оксид селена (IV), как, например, в синтезе антибиотика фузареновая кислота:

Окисление первичных спиртов такими окислителями, как перманганат калия в щелочной среде, хромовая смесь или азотная кислота, приводит к образованию карбоновых кислот. При окислении первичных спиртов хромовой смесью наблюдается образование значительного количества побочных продуктов. Применение азотной кислоты в некоторых случаях дает хорошие результаты. Наиболее гладко реакция идет при использовании KMnO₄. Поэтому, несмотря на недостатки этого способа (большой расход сравнительно дорогого перманганата калия и образование побочных продуктов в результате более глубокого окисления субстрата), он чаще всего используется в промышленности и лабораторной практике. Так, его используют в синтезе изовалериановой кислоты при получении препарата бромизовала:

Более перспективными промышленными методами получения изовалериановой кислоты являются:

· каталитическое окисление изоамилового спирта кислородом сначала до альдегида в присутствии серебра на пемзе, а затем до изовалериановой кислоты в присутствии ацетатов свинца или марганца;

· прямое каталитическое окисление спирта кислородом до кислоты в присутствии палладия на активированном угле;

· электрохимическое окисление изоамилового спирта в щелочной среде в ячейке на пористом никеле или графитовом аноде.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты идет очень легко. Для этой цели можно использовать гипогалогенные кислоты или сами галогены. Однако в последнее время все большее значение приобретают электрохимические методы окисления альдегидов. В качестве примера можно привести электролиз раствора глюкозы в присутствии мела и бромида кальция в производстве глюконата кальция, химическая схема которого имеет вид:

Нередко при окислении альдегидов в синтезе лекарственных веществ применяются и обычные окислители, например, окисление D-глюкозы в синтезе витамина В₁₅ (пангамовой кислоты) осуществляют оксидом марганца (IV).

Условия реакций альдегидов зависят от строения субстрата и других факторов, поэтому в ряде случаев для их окисления используются сильные реагенты. Так, в синтезе апрофена для этих целей применяют перманганат калия:

Окисление вторичных спиртови алифатических кетонов осуществляют хромовой смесью или азотной кислотой. При этом соблюдается правило Попова-Вагнера

К сожалению, при окислении алифатических ациклических кетонов обычно образуется смесь карбоновых кислот. Значительно лучшие результаты достигаются при окислении алициклических спиртов и кетонов. Так, циклогексанол превращается в адипиновую кислоту (производство рентгеноконтрастного препарата билигност и др.) под действием 50 %-ой азотной кислоты в присутствии ванадата аммония с выходом 60 %:

Использование перманганата калия в щелочной среде позволяет окислить некоторые жирно-ароматические кетоны в кетокислоты, как например, в синтезе препарата циклозил: