Дәрілік заттың әсерінің дозаға тәуелділігі

Тәжірбиелік фармакологияда дозаны белгілеу мақсатында альтернативті және градирленген жүйені қолданады. Альтернативті жүйеде дәрілік заттар фармакологиялық әсерлер берген жануарлар санын процентпен белгілейді. Градирленген жүйеде дәрілердің әсерлерінің өзгеру дәрежесін дозаға тәуелділікте белгілейді. Мәселен, альтернативті жүйеде ЭД₅₀ әсерлі дозасы 50% жануарларда әсер беретін дозаны білдіреді, ал градирленген жүйеде бұл 50%- ға тең максимальды мүмкін болатын және фармакологиялық реакцияны қамтамассыз ететін дозаны білдіреді. Барлық дәрілік заттардың терапевтік, токсикалық және леталды (өлім) дозалары бар.

Терапевтік дозалар:

· Минимальды терапевтік доза- дәрілік заттың терапевтік әсер беретін аз мөлшері;

· Орта терапевтік доза- көптеген науқастардағы дәрілік заттың профилактикалық (алдын- алу) немесе емдік әсер беретін дозасы;

· Максимальды терапевтік доза- улы әсер көрсетпейтін дәрілік заттың көп мөлшері.

Улы дозалар:

· Минимальды улы доза-10% зерттеулерде байқалатын аздаған интоксикация симптомдарын немесе улануды беретін доза;

· Орта улы доза- 50% зерттеулерде байқалатын орташа ауырлық дәрежесінде интоксикацияны немесе улануды білдіретін дәрінің дозасы;

· Максимальды улы доза- 100% зерттеулерде байқалатын ауыр дәрежедегі интоксикацияны білдіретін доза, бірақ мұндай дозада өлім байқалмайды.

Өлім дозалары:

· Минимальды өлім дозасы (ДЛ₁₀)-10% зерттеулерде байқалатын өлімге апаратын доза;

· Орта өлім дозасы (ДЛ₅₀)-50% зерттеулерде байқалатын өлімге апаратын доза;

· Максимальды өлім дозасы (ДЛ₁₀₀)- барлық уланған жануарларды өлтіретін доза.

Тәжірибеде терапевтік, улы және леталды дәрі дозаларын математикалық есептің көмегімен есептейді. А және Б тізіміндегі препараттардың бір реттік және тәуліктік дозалары бар. Дәрілердің терапевтік әсерлерінің ауқымы- бұл орта және максимальды терапевтік дозалар арасындағы диапазон. Терапевтік индекс- ЭД₅₀ әсерлі дозасының ДЛ₅₀ өлім дозасына ара қатынасы. Тез арада терапевтік әсерге жету үшін дәрілік заттарды, мәселен, антибиотиктерді, сульфаниламидтерді соққы дозаларында тағайындайды. Кумуляцияға бейім препараттарды бір қалыпты дозаларда қолданады. Педиатрия тәжірибесінде дәрілік заттарды сәбидің денесінің массасына сәйкестеп дозаны есептейді. Дәрілік заттың әсерінің дозаға тәуелділігі тек қана сандық қана емес сапалық болады. Мәселен, ацетилхолин аз дозада М- холинорецепторларды қоздырады, 10 есе көп дозада Н- холинорецепторларын да қоздырады. Натрий оксибутираты аз дозаларда ауырсынуды басатын, тыныштандыратын әсерлер берсе, орта дозаларда- құрысуға қарсы және ұйқы шақыратын әсерлер, ал үлкен дозаларда- наркоз әсерін береді.

Фармакотерапияның түрлері:

· Этиотропты терапия- аурудың себептерін жою; инфекция ауруларында микробқа қарсы, вирусқа қарсы және паразитттерге қарсы дәрілерді қолдану, улануда антидоттарды қолдану;

· Патогенетикалық терапия- аурудың патогенетикалық механизмдеріне әсер ету; артерия гипертензиясында гипертензияға қарсы дәрілер, жүрек жетімсіздігінде жүрек гликозидтері, ревматизмде қабынуға қарсы дәрілер қолданылады, психикалық ауытқуларда психотропты дәрілер қолданылады;

· Симптомды терапия- аурудың жеке белгілерін азайту немесе жою; ауырсынуды басатын және ыстықты түсіретін дәрілерді қолдану;

· Алмастырушы терапия- ағзадағы табиғи метаболиттердің жетімсіз мөлшерін толықтыру; дәрумендерді, гормондық, ферменттік дәрілерді; йод тұздарын, фторды, темірді, кальцийді қолдану.

Иллюстрациялы материалдар

5. Әдебиет:

Негізгі:

1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н.Фармакотерапия 1 и 2 том. Шымкент,2012 г.

2. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К. Фармакотерапия в кардиологии, Шымкент, 2012г.

3. Орманов Н.Ж., Садырханова Г.Ж., Орманова Л.Н., Мусахова М.О., Фармакотерапия в пульмонологии, Шымкент, 2012г.

4. Орманов Н.Ж., Егизбаев М.К., Орманова Л.Н., Сарманова Н.М., Фармакотерапия в ревматологии, Шымкент, 2013г.

5. Орманов Н.Ж., Орманов Т.Н., Садырханова Г.Ж., Фармакотерапия болезней органов пищеварения, Шымкент, 2013г.

6. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей. – М. Медицина 2002.

7. Шток В. Фармакотерапия в неврологии. – М. Медицина, 2005.

8. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. – М.: Изд-во Моск. Мед. академия, 2008.

9. Клиническая фармакология. Национальное руководство + СД / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.И. Петрова, В.К. Лепахина, Л.Е. Зиганшиной. – М., «Геотар – Медиа», 2008.- 1000 с. Электронные ресурсы.

10. Клиническая фармакология. Консультант врача. Электронная информационно –образовательная система на СД.- М., «Геотар – Медиа», 2008.

11. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 2002.

12. Белоусов Ю.Б., с соавт Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Медицина, 2001.

Қосымша:

1. Орманов Н.Ж., Орманова Л.Н. Фармакология кесте мен сызбада, Шымкент,2011 жыл.

2. Орманов Т.Н. Дәрілердің өзара әсерлесуінің белсенділіктері,Шымкент, 2013 жыл.

3. Федюкович Н.И. Справочник по лекарственным препаратам. Минск, 2001.

4. Лепахин В.К. с соавт. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. – М.: ГОЭТАР, 2002

5. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. – пер с англ. В 2-х т., М.: Медицина, 2002.

6. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Учебное пособие. М., 2004.

7. Филипенко Н.Г., Поветкин С.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия в таблицах, схемах и алгоритмах.- М., «Медицина», 2004-116 с.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. пособие для врачей. М., 2005.

9. Крылова Ю.Ф. Взаимодействие лекарственных средств.М., 2005.

10. Волошин П.В., Тайцин В.И. Лечение сосудистых заболеваний головного и спинного мозга. – М., «МЕД-пресс-информ», 2005.

11. Дополнительное лекарственное обеспечение (ДЛО). Консультант врача. Электронно – информационная образовательная система для практикующих врачей на СД. Версия 2. – М., «Геотар – Медиа», 2007

12. Перевод с английского Левина О. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. М., 2007.

13. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению боли в спине. – Москва, 2008.

14. Клиническая фармакогенетика: уч. пособие / под ред. Н. П. Бочкова, В.Г. Кукеса – М, «Геотар-Медиа», 2007 – 248 с.

15. Ф.Леманн-Хокрн, А.Лудольф. Лечение заболеваний нервной системы. – Москва. МЕДпресс-информ. – М., 2004.

16. Штрибель Х.В. Терапия хронической боли. Практическое руководство. «ГЭО-ТАР - Медиа», 2006.

17. Эни С.Д., Койл Дж.Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии. – М.: МИА, 2007.

18. Михайлов И.Б. Основы фармакотерапии детей и взрослых, руководство для врачей. М.: АСТ, СПб.: Сова, 2005.

19. Гудман Г., Гилман Г. Клдиническая фармакология по Гудману и Гилману. Перевод 10-го издания. – М.? «Практика», 2006г. – 1648с.

20. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г.Кукеса, А.К. Стародубцева /- М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2006.-640с.

21. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. – М.: Изд.дом «ГЭОТАР-МЕД», 2005.-288с.

22. Мартынов А.И., Мухин Н.А. Внутренние болезни.- М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2005.

23. Мухин Н.А., Моисеев В.С. Пропедевтика внутренних болезней. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2004.

6. Қорытынды сұрақтары:

1. Дәрілердің сыйымсыздығы

2. Фармакологиялық және фармацевтикалық сыйымсыздық

3. Дәрілердің коммуляциясы

4. Тахифилаксия

5. Кұмартушылық

6. Берілу синдромы

7. Доғару синдромы

8.Сенсибилизация

9.Синергизм, Антоганизм

Кредит № 1

Дәріс №4

1. Тақырыбы: Дәрілерді қолданудың жасты ерекшеліктері

2. Мақсаты. Студенттерді дәрілерді қолданудың жасты ерекшеліктерімен таныстыру

Дәріс тезистері.

Дәрілерге сезімталдық жасқа байланысты өзгереді. Осыған байланысты перинатальды фармакология деген атау бөлінді, ол ұрықтың 24 аптасынан туғанға дейінгі және жаңа туған нәрестелерге (4 аптаға дейін) дәрілердің әсерлерінің ерекшеліктерін зерттейді.

Бала ағзасына заттар әсерлерінің ерекшеліктерін зерттеумен айналысатын фармакологияның аймағын педиатриялық фармакология деп аталады.

Қарт жастағы адамдарда дәрілердің қолдану және әсер ету ерекшеліктерін гериатриялық фармакология зерттейді.

Биотрансформация нәтижесінде дәрілік заттардың химиялық құрылысы ғана емес олардың белсенділігі де өзгереді және дәрілік заттар ферменттердің атқаратын қызметтері мен олардың метаболизміне әсерін тигізеді. Индукторлар биотрансформацияны жылдамдатады, ал тежеуіштер биотрансформацияны бәсеңдетеді. Қазіргі уақытта индукторға тән қасиеттері бар 300- ден астам дәрілер белгілі, олар ұзақ жартылай элиминация кезеңі бар майда ерігіш заттар- фенобарбитал, эпилепсияға қарсы препараттар (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторлар, глюкокортикоидтар, анаболикалық стероидтар, тестостерон, антибиотиктер (гризеофульвин, рифампиуин). Тежеуіш қатарына сарымсақ фитонуиді- аллилсульфид жатады.Фенобарбитал типтегі тежеуіштер (эпилепсияға қарсы дәрілер, транквилизаторлар, нуклеин қышқылдарының, ақуыздардың, ферменттер мен жарғақшалық фосфолипидтердің түзілісін жоғарылатады, эндоплазмалық ретикулум жарғақшасының пролиферациясын тудырады және лизосомаларды тұрақтандырады. Полициклды көмірсутектер типті индукторлар эндоплазматикалық ретикулумының құрамдас бөліктерін көбейтпейді. Индукторлар Р₄₅₀ цитохромының изоферменттерінің түзілуін стимуляциялайды, мысалы эпилепсияға қарсы дәрілер, глюкокортикоидтар және рифампицин 3А4 изферментінің белсенділігін күшейтеді (7- кесте, №3 лекция). Конъюгация ферменттері- глюкуронин- трансфераза және глютатион-S- трансфераза индукцияға ұшырайды. Тежеуіштердің әсерімен биотрансформацияның жылдамдығы 2-4 есе өседі. Индукторлар улы эндогенді заттар және ксенобиотиктердің биотрансформациясын жылдамдату үшін қолданылады. Индукторлардың емдік тағайындау көрсеткіштері төмендегілер:

· Резус - конфликт (глюкурнилтрансферазаның белсенділігі күшейеді, бұл билирубиннің глюкурнилденуін жоғарылатады;

· Тұқым қуалаушы гипербилирубинемиялар, яғни бұл кезде қанға бос липофильді билирубин бөлінеді, ол орталық жүйке жүйесіне улы әсер етеді;

· Гипервитаминоз Д, тиретоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенді интоксикациялар (бүйрек жетімсіздігі, жарақаттар, өткір ішек өтімсіздігі, сепсис);

· Аллергиялық аурулар;

· Ксенобиотиктермен созылмалы уланулар, наркомания;

· Жүрек жетімсіздігі мен операция кезіндегі бауырдың ишемиясы.

Индукторларды қолданғанда олардың кері әсерлерін есепке алу керек. Фенобарбитал ұрықта және сәбилерде жыныс гормондарын төмендетеді, жыныстық жетілуді кешеуілдетеді және мидың қалыптасу процессін бұзады. Индукцияны кері әсерлері- эндогенді заттардың (Д,К витаминдері, фолий қышқылы, стероидты гормондар) метаболизмін жылдамдату. Фенобарбитал және дифенин препараттарымен ұзақ уақыт емделген науқастарда, эпилепсиямен ауыратын ауруларда, балаларда рахиттің белгілері болған. Р₄₅₀ цитохромның тежеуіштері улы метаболиттердің өнімін стимулдауы мүмкін. Бұл жағдай гепатоциттердің жарғақшалары және ағзаның басқа да жасушаларын бос радикалдармен зақымдайды. Нәтижесінде майлардың перекисті тотығуы белсене түседі, неоантигендер пайда болады және мутагенез және канцергенез күшейе түседі. Ингибиторлар метаболизм ферменттерінің белсенділігін қайтымды немесе қайтымсыз төмендетуі мүмкін. Р₄₅₀ цитохромның және глюкуронилтрансфераза тежеуіштері қасиеті антидепрессанттарда, аритмияға қарсы дәрі хинидинде, Н₂ рецепторларының блокаторлары гистамин, циметидинде, әйел жыныс гормондарының препарттары, гормонды ұрықтануға қарсы дәрілер, ісікке қарсы препараттар, фторхинолондар, антибиотиктер, левомицетин, эритромицин, кларитромицин. Грейпфрут сөгінің флавоноидтары Р₄₅₀ 3А4 цитохромын тежейді. Грейпфрут сөгінің 1 стаканы нифидипин клиренсін 2 есе төмендетеді, соның нәтижесінде артериалды гипотензия және тахикардия болады. Антихолиноэстеразды дәрілер псевдохолин- эстеразаның белсенділігін төмендетіп, жергілікті анестетиктердің (новокаин, дикоинның) және басқа да күрделі эфирлердің фармакологиялық әсерін күшейтеді. Альдегиддегидрогеназа тежеуіші тетурам сірке альдегидінің токсикалық әсерін ұзартады. Бұл әсері созылмалы алкоголизмнің сенсибилизацияланған терапияда қолданылады.

Метаболизімінің ферменттерін тежеу терапиядағы асқынулардың себептердің болуы мүмкін. Циметидин, тікелей емес әсерлі антикоагулянттардың инактивациясын бәсеңдетіп, қан ағу мүмкінділігін жоғарылатады. Левомицетин қант диабетімен ауыратын науқастарда,яғни олар глибенкламид препараттарын қабылдаған жағдайда гипогликемияны күшейтеді. Ксантиноксидаза блокаторы аллопуринол азатиопирин және меркаптопуринмен болатын ауыр интоксикацияға алып келеді.