Нарушения менструального цикла

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной функции женщины

Менструальный цикл — это комплекс сложных биологиче­ских процессов, происходящих в организме женщины, кото­рый характеризуется циклическими изменениями во всех зве­ньях репродуктивной системы и предназначен для обеспечения зачатия и развития беременности.

Менструация — циклическое непродолжительное маточное кровотечение, возникающее в результате отторжения функци­онального слоя эндометрия в конце двухфазного менструаль­ного цикла. Первый день менструации принимают за первый день менструального цикла. Продолжительность менструаль­ного цикла составляет время между первыми днями двух пос­ледних менструаций и колеблется в норме от 21 до 36 дней, в среднем — 28 дней; длительность менструации — от 2 до 7 дней; объем кровопотери — 40-150 мл.

Физиология репродуктивной системы женщины

Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы организована по иерархическому принципу. В ней выделяют

124 Практическая гинекология

пять уровней, каждый из которых регулируется вышележащи­ми структурами по механизму обратной связи: кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз, яичники, матка и другие ткани-мишени для половых гормонов.

Кора головного мозга

Высшим уровнем регуляции является кора головного мозга: специализированные нейроны получают информацию о состо­янии внутренней и внешней среды, преобразуют ее в нейрогумо-ральные сигналы, которые через систему нейротрансмиттеров поступают в нейросенсорные клетки гипоталамуса. Функцию нейротрансмиттеров выполняют биогенные амины—катехола-мины — дофамин и норадреналин, индолы — серотонин, а так­же опиоидные нейропептиды — эндорфины и энкефалины.

Дофамин, норадреналин и серотонин осуществляют кон­троль над гипоталамическими нейронами, секретирующими гонадотропин—рилизинг—гормон (ГнРГ): дофамин поддержи­вает секрецию ГнРГ в аркуатных ядрах, а также тормозит вы­деление аденогипофизом пролактина; норадреналин регулиру­ет передачу импульсов в пребиотические ядра гипоталамуса и стимулирует овуляторный выброс ГнРГ; серотонин контроли­рует циклическую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). Опиоидные пептиды подавляют секрецию ЛГ, угнетают стиму­лирующее действие дофамина, а их антагонист, налоксон, вы­зывает резкий подъем уровня ГнРГ [34].

Гипоталамус

Гипоталамус является одним из основных образований мозга, участвующих в регуляции вегетативных, висцеральных, трофических и нейроэндокринных функций. Ядра гипофизи-отропной зоны гипоталамуса (супраоптические, паравентри-кулярные, аркуатные и вентромедиальные) вырабатывают спе­цифические нейросекреты, с диаметрально противоположным фармакологическим эффектом: рилизинг-гормоны, освобож­дающие тропные гормоны в передней доле гипофиза и стати-ны, ингибирующие их выделение.

В настоящее время известно 6 рилизинг—гормонов (РГ): гонадотропный РГ, тиреотропный РГ, адренокортикотропный РГ, соматотропный РГ, меланотропный РГ, пролактин-РГ и три статина: меланотропный ингибирующий гормон, соматот-

Глава 3. Нарушения менструального цикла 125

ропный ингибирующий гормон, пролактин-ингибирующий гормон.

ГнРГ высвобождается в портальный кровоток в пульсиру­ющем режиме: 1 раз в 60—90 мин. Этот ритм называется цирхо-ральным. Частота выброса ГнРГ генетически запрограммирова­на. В течение менструального цикла он изменяется в небольших пределах: максимальную частоту регистрируют в преовулятор-ном периоде, минимальную — во II фазе цикла [69].

Гипофиз

Базофильные клетки аденогипофиза (гонадотропоциты) выделяют гормоны — гонадотропины, принимающие непо­средственное участие в регуляции менструального цикла; к ним относятся: фоллитропин, или фолликулостимулирующий гор­мон (ФСГ) и лютропин, или лютеинизирующий гормон (ЛГ); группа ацидофильных клеток передней доли гипофиза — лак-тотропоциты продуцируют пролактин (ПРЛ). Секреция про-лактина имеет циркадный ритм выделения.

Существуют два типа секреции гонадотропинов — тониче­ский и циклический. Тоническое выделение гонадотропинов способствует развитию фолликулов и продукции ими эстрогенов; циклическое — обеспечивает смену фаз низкой и высокой секре­ции гормонов и, в частности, их предовуляторный пик [33].

Биологическое действие ФСГ: стимулирует рост и созрева­ние фолликулов, пролиферацию клеток гранулезы; индуцирует образование рецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы; повышает уровень ароматаз в зреющем фолликуле.

Биологическое действие ЛГ: стимулирует синтез андрогенов (предшественников эстрогенов) в тека-клетках; активирует действие простагландинов и протеолитических ферментов, ко­торые приводят к истончению и разрыву фолликула; происходит лютеинизация клеток гранулезы (образование желтого тела); совместно с ПРЛ стимулирует синтез прогестерона в лютеини-зированных клетках гранулезы овулировавшего фолликула.

Биологическое действие ПРЛ: стимулирует рост молочных желез и регулирует лактацию; обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом; в повышенных количествах ин-гибирует рост и созревание фолликула; участвует в регуляции эндокринной функции желтого тела.

126 Практическая гинекология

Яичники

Генеративная функция яичников характеризуется цикли­ческим созреванием фолликула, овуляцией, выделением яйце­клетки, способной к зачатию, и обеспечением секреторных преобразований в эндометрии, необходимых для восприятия оплодотворенной яйцеклетки.

Основной морфофункциональной единицей яичников яв­ляется фолликул. В соответствии с Международной гистологи­ческой классификацией (1994) выделяют 4 типа фолликулов: примордиальные, первичные, вторичные (антральные, полост­ные, пузырчатые), зрелые (преовуляторные, граафовы).

Примордиальные фолликулы образуются на пятом месяце внутриутробного развития плода (в результате мейоза в них со­держится гаплоидный набор хромосом) и продолжают сущест­вовать всю жизнь женщины вплоть до наступления менопаузы и в течение нескольких лет после стойкого прекращения менстру­аций. К моменту рождения в обоих яичниках содержится около 300—500 тыс. примордиальных фолликулов, в дальнейшем их число резко снижается и к 40 годам составляет около 40—50 тыс. вследствие физиологической атрезии. Примордиальный фол­ликул состоит из яйцеклетки, окруженной одним рядом фолли­кулярного эпителия; диаметр его не превышает 50 мкм.

Стадия первичного фолликула характеризуется усиленным размножением фолликулярного эпителия, клетки которого приобретают зернистое строение и образуют зернистый (гра­нулезный слой). Секрет,выделяющийся клетками этого слоя, скапливается в межклеточном пространстве. Величина яйцек­летки постепенно увеличивается до 55—90 мкм в диаметре.

В процессе формирования вторичного фолликула происхо­дит растяжение жидкостью его стенок: овоцит в этом фолли­куле уже не увеличивается (к данному моменту диаметр его составляет 100-180 мкм), однако диаметр самого фолликула возрастает и составляет 20—24 мм.

В зрелом фолликуле яйцеклетка, заключенная в яйценосный бугорок, покрыта прозрачной оболочкой, на которой зерни­стые клетки располагаются в радиальном направлении и обра­зуют лучистый венец.

Овуляция— разрыв зрелого фолликула с выходом яйце­клетки, окруженной лучистым венцом, в брюшную полость,

Глава 3. Нарушения менструального цикла 127

а в дальнейшем в ампулу маточной трубы. Нарушение целост­ности фолликула происходит в наиболее выпуклой и тонкой его части, именуемой стигмой.

У здоровой женщины в течение менструального цикла со­зревает один фолликул, причем за весь репродуктивный период овулирует около 400 яйцеклеток, остальные овоциты подвер­гаются атрезии. Жизнеспособность яйцеклетки сохраняется в течение 12—24 часов.

Лютеинизация представляет собой специфические преоб­разования фолликула в постовуляторном периоде. В результате лютеинизации (окрашивания в желтый цвет вследствие накоп­ления липохромного пигмента — лютеина), размножения и раз­растания клеток зернистой мембраны овулировавшего фолли­кула формируется образование, именуемое желтым телом. В тех случаях, когда оплодотворения не происходит, желтое тело су­ществует 12—14 дней и затем претерпевает обратное развитие.

Таким образом, яичниковый цикл состоит из двух фаз — фолликулиновой и лютеиновой. Фолликулиновая фаза начи­нается после менструации и заканчивается овуляцией; лютей-новая фаза занимает промежуток между овуляцией и началом менструации [75].

Гормональная функция яичников

Клетки гранулезной мембраны, внутренней оболочки фол­ликула и желтого тела в период своего существования выполня­ют функцию железы внутренней секреции и синтезируют три основных типа стероидных гормонов — эстрогены, гестагены, андрогены.

Эстрогены секретируются клетками зернистой мембраны, внутренней оболочки и, в меньшей степени, интерстициальны-ми клетками. В незначительном количестве эстрогены образу­ются в желтом теле, корковом слое надпочечников, у беремен­ных — в плаценте. Основными эстрогенами яичника являются эстрадиол, эстрон и эстриол (преимущественно синтезируются первые два гормона). Активность 0,1 мг эстрона принята за 1 ME эстрогенной активности. По тесту Аллена и Дойзи (наимень­шее количество препарата, вызывающее течку у кастрирован­ных мышей) наибольшей активностью обладает эстрадиол, да­лее эстрон и эстриол (соотношение 1:7: 100).

128 Практическая гинекология

Метаболизм эстрогенов. Эстрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белком (биологически неактивном) виде. Из крови эстрогены поступают в печень, где инактивиру-ются путем образования парных соединений с серной и глюку-роновой кислотами, которые поступают в почки и выводятся с мочой.

Воздействие эстрогенов на организм реализуется следую­щим образом:

♦ вегетативное воздействие (строго специфично) — эст­рогены оказывают специфическое действие на женские половые органы: стимулируют развитие вторичных по­ловых признаков, вызывают гиперплазию и гипертро­фию эндометрия и миометрия, улучшают кровоснабже­ние матки, способствуют развитию выводящей системы молочных желез;

♦ генеративное воздействие (менее специфично) — эст­рогены стимулируют трофические процессы в период созревания фолликула, способствуют формированию и росту гранулезы, образованию яйцеклетки и развитию желтого тела — подготавливают яичник к воздействию гонадотропных гормонов;

♦ общее воздействие (неспецифично) — эстрогены в фи­зиологическом количестве стимулируют ретикулоэн-дотелиальную систему (усиливают выработку антител и активность фагоцитов, повышая устойчивость организ­ма к инфекциям), задерживают в мягких тканях азот, натрий, жидкость, в костях— кальций, фосфор. Вы­зывают увеличение концентрации гликогена, глюкозы, фосфора, креатинина, железа и меди в крови и мышцах; снижают содержание холестерина, фосфолипидов и об­щего жира в печени и крови, ускоряют синтез высших жирных кислот [17].

Гестагены секретируются лютеиновыми клетками желто­го тела, лютеинизирующими клетками гранулезы и оболочек фолликула, а также корковым веществом надпочечников и пла­центой. Основной гестаген яичников — прогестерон. Помимо прогестерона яичники синтезируют 17а-оксипрогестерон, D4-прегненол-20а-ОН-3, D4-прегненол-20в-ОН-3.

Глава 3. Нарушения менструального цикла 129

Эффекты гестагенов:

♦ вегетативное воздействие — гестагены оказывают влияние на половые органы после предварительной эстрогенной стимуляции: подавляют пролиферацию эндометрия, вызванную эстрогенами, осуществляют секреторные преобразования в эндометрии; при опло­дотворении яйцеклетки гестагены подавляют овуляцию, препятствуют сокращению матки («протектор» бере­менности), способствуют развитию альвеол в молочных железах;

♦ генеративное воздействие — гестагены в малых дозах стимулируют секрецию ФСГ, в больших — блокируют как ФСГ, так и ЛГ; вызывают возбуждение терморегули-рующего центра, локализованного в гипоталамусе, что проявляется повышением базальной температуры;

♦ общее воздействие — гестагены в физиологических ус­ловиях уменьшают содержание аминного азота в плазме крови, увеличивают экскрецию аминокислот, усиливают отделение желудочного сока, тормозят отделение желчи.

Андрогени секретируются клетками внутренней оболочки фолликула, интерстициальными клетками (в незначительном количестве) и клеками сетчатой зоны коркового вещества над­почечников (основной источник). Основные андрогены яични­ков — андростендион и дегидроэпиандростерон, в малых дозах синтезируются тестостерон и эпитестостерон.

Специфическое действие андрогенов на репродуктивную сис­тему зависит от уровня их секреции (малые дозы стимулируют функцию гипофиза, большие — ее блокируют) и может прояв­ляться в виде следующих эффектов:

♦ вирильный эффект — большие дозы андрогенов вызыва­ют гипертрофию клитора, оволосение по мужскому типу, разрастание перстневидного хряща, появление акне;

♦ гонадотропный эффект — малые дозы андрогенов сти­мулируют секрецию гонадотропных гормонов, способ­ствуют росту и созреванию фолликула, овуляции, люте-инизации;

♦ антигонадотропный эффект — высокий уровень кон­центрации андрогенов в предовуляторном периоде по-

130 Практическая гинекология

давляет овуляцию и в дальнейшем вызывает атрезию фолликула;

♦ эстрогенный эффект — в малых дозах андрогены вызы­вают пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища;

♦ антиэстрогенный эффект — большие дозы андрогенов блокируют процессы пролиферации в эндометрии и приводят к исчезновению ацидофильных клеток во вла­галищном мазке.

♦ общее воздействие — андрогены обладают выраженной анаболической активностью, усиливают синтез белка тканями; задерживают в организме азот, натрий и хлор, снижают выведение мочевины. Ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, увеличивают коли­чество эритроцитов и гемоглобина.

Другие гормоны яичников: ингибин, синтезируемый зер­нистыми клетками, оказывает тормозящее воздействие на син­тез ФСГ; окситоцин (обнаружен в фолликулярной жидкости, желтом теле) — в яичниках обладает лютеолитическим воздей­ствием, способствует регрессу желтого тела; релаксин, образует­ся в клетках гранулезы и желтом теле, способствует овуляции, расслабляет миометрий.

Матка

Под влиянием гормонов яичников в миометрий и эндомет­рии наблюдаются циклические изменения, соответствующие фолликулиновой и лютеиновой фазам в яичниках. Для фолли-кулиновой фазы характерна гипертрофия клеток мышечного слоя матки, для лютеиновой — их гиперплазия. Функциональ­ные изменения в эндометрии отражаются последовательной сменой стадий регенерации, пролиферации, секреции, десква-мации (менструации).

Фаза регенерации (3—4 день менструального цикла) корот­кая, характеризуется регенерацией эндометрия из клеток ба­зального сдоя. Эпителизация раневой поверхности происходит из краевых отделов желез базального слоя, а также из неотторг-нувшихся глубоких отделов функционального слоя.

Фаза пролиферации (соответствует фолликулиновой фазе) характеризуется преобразованиями, возникающими под влия­нием эстрогенов.

Глава 3. Нарушения менструального цикла ___________________________ 131

Ранняя стадия пролиферации (до 7—8 дня менструального цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана уплощен­ным цилиндрическим эпителием, железы имеют вид прямых или слегка извитых коротких трубок с узким просветом, эпите­лий желез однорядный, низкий, цилиндрический.

Средняя стадия пролиферации (до 10—12 дня менструально­го цикла): поверхность слизистой оболочки выстлана высоким призматическим эпителием, железы удлиняются, становятся более извитыми, строма отечна, разрыхлена.

Поздняя стадия пролиферации (до овуляции): железы ста­новятся резко извитыми, иногда шпорообразными, просвет их расширяется, эпителий, выстилающий железы, многорядный, строма сочная, спиральные артерии достигают поверхности эн­дометрия, умеренно извиты.

Фаза секреции (соответствует лютеиновой фазе) отражает изменения, обусловленные воздействием прогестерона.

Ранняя стадия секреции (до 18 дня менструального цикла) характеризуется дальнейшим развитием желез и расширением их просвета, наиболее характерный признак этой стадии — по­явление в эпителии субнуклеарных вакуолей, содержащих гли­коген.

Средняя стадия секреции (19—23 день менструального цик­ла) — отражает преобразования, характерные для периода рас­цвета желтого тела, т.е. периода максимальной гестагенной насыщенности. Функциональный слой становится более высо­ким, отчетливо разделяется на глубокий и поверхностный слои: глубокий — спонгиозный, губчатый; поверхностный — ком­пактный. Железы расширяются, стенки их становятся склад­чатыми; в просвете желез появляется секрет, содержащий гли­коген и кислые мукополисахариды. Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» (наиболее достоверный признак, определяющий лютеинизирующий эффект). Структура и фун­кциональное состояние эндометрия на 20—22 день 28-дневного менструального цикла представляют оптимальные условия для имплантации бластоцисты.

Поздняя стадия секреции (24-27 день менструального цикла): наблюдаются процессы, связанные с регрессом желтого тела и, следовательно, снижением концентрации продуцируемых

132 Практическая гинекология

им гормонов — нарушается трофика эндометрия, формируют­ся дегенеративные его изменения. Морфологически эндомет­рий регрессирует, появляются признаки его ишемии. При этом уменьшается сочность ткани, что приводит к сморщиванию стромы функционального слоя. Складчатость стенок желез уси­ливается. На 26—27 день менструального цикла в поверхностных зонах компактного слоя наблюдаются лакунарные расширения капилляров и очаговые кровоизлияния в строму; вследствие расплавления волокнистых структур появляются участки разъ­единения клеток стромы и эпителия желез. Подобное состояние эндометрия именуется «анатомической менструацией» и непос­редственно предшествует клинической менструации.

Фаза кровотечения, десквамация (28—29 день менструально­го цикла). В механизме менструального кровотечения ведущее значение отводится нарушениям кровообращения, обуслов­ленным длительным спазмом артерий (стаз, образование тром­бов, ломкость и проницаемость сосудистой стенки, кровоиз­лияния в строму, лейкоцитарная инфильтрация). Итогом этих преобразований являются некробиоз ткани и ее расплавление. Вследствие расширения сосудов, наступающего после длитель­ного спазма, в ткань эндометрия поступает большое количество крови, что приводит к разрыву сосудов и отторжению — деск-вамации — некротизированных отделов функционального слоя эндометрия, т.е. к менструальному кровотечению.

Ткани-мишени — точки приложения действия половых гормонов. К ним относятся: мозговая ткань, половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы и кожа, кости, жи­ровая ткань. Клетки этих органов и тканей содержат рецепто­ры к половым гормонам. Медиатором этого уровня регуляции репродуктивной системы является цАМФ, которая регулирует метаболизм в клетках тканей-мишеней в соответствии с потреб­ностями организма в ответ на воздействие гормонов. К межкле­точным регуляторам также относятся простагландины, которые образуются из ненасыщенных жирных кислот во всех тканях ор­ганизма. Действие простагландинов реализуется через цАМФ.

Мозг— орган-мишень для половых гормонов. Половые гормоны через факторы роста могут влиять как на нейроны, так и на клетки глии. Половые гормоны влияют на формирование

Глава 3. Нарушения менструального цикла 133

сигналов в тех областях ЦНС, которые участвуют в регуляции репродуктивного поведения (вентромедиальное, гипоталами-ческое и миндалевидное ядра), а также в областях, которые ре­гулируют синтез и выделение гормонов гипофизом (в аркуат-ном гипоталамическом ядре и в преоптической области).

В гипоталамусе основной мишенью для половых гормонов являются нейроны, формирующие аркуатное ядро, в котором синтезируется ГнРГ, выделяющийся в импульсном режиме. Опиоиды могут оказывать возбуждающее и тормозящее влия­ние на ГнРГ-синтезирующие нейроны гипоталамуса. Эстроге­ны стимулируют синтез рецепторов к эндогенным опиоидам. в-эндорфин (в-ЭФ) — наиболее активный эндогенный опио-идный пептид, влияющий на поведение, вызывает аналгезию, участвует в терморегуляции и обладает нейроэндокринными свойствами. В постменопаузе и после овариоэктомии проис­ходит снижение уровня р-ЭФ, что способствует возникнове­нию приливов и повышенной потливости, а также изменению настроения, поведения, моницептивным нарушениям. Эст­рогены возбуждают ЦНС через повышение чувствительности рецепторов к нейротрансммитерам в эстрогенчувствительных нейронах, приводящее к подъему настроения, повышенной активности и антидепрессивным эффектам. Низкие же уровни эстрогенов в менопаузе обусловливают развитие депрессии.

Андрогены также играют роль в сексуальном поведении женщины, эмоциональных реакциях и в когнитивной функ­ции. Дефицит андрогенов в менопаузе ведет к уменьшению лобкового оволосения, мышечной силы и снижению либидо.

Маточные трубы

Функциональное состояние маточных труб варьирует в за­висимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновой фазе цикла активируется реснитчатый аппарат мерцательного эпителия, возрастает высота его клеток, над апикальной частью которых скапливается секрет. Изменяется также тонус мышеч­ного слоя труб: к моменту овуляции регистрируются урежение и усиление их сокращений, имеющих как маятниковый, так и вращательно-поступательный характер. Мышечная активность неравнозначна в различных отделах органа: перистальтические волны более характерны для дистальных отделов. Активация

134 Практическая гинекология

реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, лабильность мышечного тонуса маточных труб в лютеиновой фазе, асинхро-низм и разнохарактерность сократительной активности в раз­личных отделах органа в совокупности детерминированы для обеспечения оптимальных условий транспорта гамет.

Кроме этого, в различные фазы менструального цикла из­меняется характер микроциркуляции в сосудах маточных труб. В периоде овуляции вены, кольцеобразно охватывающие ворон­ку и проникающие в глубь ее бахромок, переполняются кровью, вследствие чего усиливается тонус фимбрий и воронка, при­ближаясь к яичнику, охватывает его, что параллельно с другими механизмами обеспечивает поступление в трубу овулировавшей яйцеклетки. При прекращении застоя крови в кольцевых венах воронки последняя отодвигается от поверхности яичника.

Влагалище

В течение менструального цикла структура эпителия вла­галища претерпевает пролиферативную и регрессивную фазы. Пролиферативная фаза соответствует фолликулиновой стадии яичников и характеризуется разрастанием, укрупнением и дифференциацией эпителиальных клеток. В период, соответст­вующий ранней фолликулиновой фазе, разрастание эпителия происходит, главным образом, за счет клеток базального слоя, к середине фазы увеличивается содержание промежуточных клеток. В предовуляторном периоде, когда эпителий влагалища достигает максимальной толщины — 150-300 мкм — наблюда­ется активация созревания клеток поверхностного слоя.

Регрессивная фаза соответствует лютеиновой стадии. В этой фазе разрастание эпителия прекращается, толщина его умень­шается, часть клеток подвергается обратному развитию. Закан­чивается фаза десквамацией клеток большими и компактными группами.

Молочные железы в течение менструального цикла увеличиваются, начиная с момента овуляции и достигая макси­мума к первому дню менструации. Перед менструацией проис­ходит усиление кровотока, увеличение содержания жидкости в соединительной ткани, развитие междолькового отека, расши­рение междольковых протоков, что и приводит к увеличению молочной железы.

Глава 3. Нарушения менструального цикла 135