Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

(ИТП)

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - первичный геморрагический диатез, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Характерными признаками болезни являются:

- пурпура и кровоточивость слизистых оболочек;

- изолированная тромбоцитопения (менее 150 000 /мкл);

- нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге;

- отсутствие спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться тромбоцитопенией;

- присутствие на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных антитромбоцитарных аутоантител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.

ИТП - это заболевание, которое наиболее часто (40% случаев) является причиной геморрагического синдрома у детей.

Заболевание, как правило, начинается в детском возрасте, причем в раннем и дошкольном периоде дети заболевают приблизительно в 2 раза чаще, чем в школьном возрасте. До 10-летнего возраста ИТП встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, а после 10 лет и у взрослых она наблюдается в 3 раза чаще у лиц женского пола.

Частота возникновения новых случаев ИТП составляет 10-125 на 1000000 взрослого и детского населения в год (Ващенко Т.Ф. и др., 1999).

Этиология и патогенез

Этиология ИТП остается невыясненной. Название ИТП подчеркивает спонтанность заболевания и первичность основного симптома - тромбоцитопении. По современным представлениям к ИТП всегда приводит иммунопатологический процесс, при котором антитела вырабатываются против собственного неизменного антигена тромбоцитов. Об этом свидетельствуют развитие тромбоцитопенической пурпуры спустя 2-3 недели после перенесенного заболевания и наличие антитромбоцитарных антител в крови больных и на тромбоцитах.

В настоящее время наиболее вероятным считается, что в основе ИТП лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену тромбоцитов. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунного ответа организма на определенную группу антигенов. Считается, что толерантность к собственным антигенам создается в эмбриональный период, что приводит к способности организма отличать “свое” от “чужого”.

В-лимфоциты специализируются на связывании и узнавании растворимых, свободных антигенов, в то время как Т-лимфоциты отвечают за узнавание чужеродных клеток. Главным звеном в системе “узнавания” является наличие на всех ядросодержащих клетках антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС - HLA-комплекса), которые идентифицируются Т-клетками путем связывания с протеинами CD4 и CD8 как “свое”. Молекулы HLA-комплекса презентируют Т-лимфоцитам либо эндогенные (ауто- или вирусные) антигены, либо метаболизированные экзогенные, главным образом бактериальные антигены. При экспрессии на поверхности клеток антигенов, отличных от аутодетерминант, или каких-либо нарушениях процесса узнавания запускается каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток, несущих “чужие” детерминанты. Эти реакции контролируются Т-лимфоцитами-супрессорами. При дефиците или нарушении функции супрессоров В-клетки могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные антигены, и начинается аутоиммунный процесс.

Существуют различные предположения о механизме нарушения супрессорной функции лимфоцитов:

- генетически обусловленный дефект функции Т - супрессоров;

- наличие антилимфоцитарных антител, селективно подавляющих функцию Т - супрессоров (Sakane Т. и соавт., 1979);

- торможение супрессорной функции лимфоцитов вследствие высокой концентрации циклического аденозинмонофосфата, возникающей при приеме ряда лекарственных препаратов. (Ten Е. М. и соавт., 1976).

Компоненты системы комплемента также принимают участие в патогенезе ИТП. Большинство ayтоантител не фиксируются комплементом, но если это происходит, болезнь протекает тяжелее за счет внутрисосудистой, комплемент-опосредованной деструкции тромбоцитов. Суммируя данные о роли системы комплемента в разрушении тромбоцитов при ИТП, можно выделить 2 патогенетических пути. В первом случае в присутствии опсонизированных антителами тромбоцитов происходит активизация макрофагов, прикрепление к их мембране тромбоцитов через СЗb фракцию комплемента и фагоцитоз тромбоцитов. При втором варианте - СЗb компонент комплемента непосредственно взаимодействует с мембраной тромбоцитов, вызывая их лизис без участия макрофагов (Донюш Е.К., 1999).

Важное значение в деструкции нагруженных антителами тромбоцитов имеет состояние системы фагоцитирующих макрофагов. У ряда больных ИТП определяется повышенный уровень макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в сыворотке крови. Доказано, что это повышение не является вторичным феноменом в ответ на массивное разрушение тромбоцитов. Оказалось, что повышение уровня M-CSF у больных ИТП коррелирует с тяжестью ТП, приводя к усилению мононуклеарного фагоцитоза и развитию рефрактерности к терапии кортикостероидами за счет модуляции Fc-рецепторов моноцитов.

Участие селезенки при ИТП не сводится лишь к синтезу антитромбоцитарных антител, являющихся в основном иммуноглобулинами класса IgG. Селезенка является местом деструкции опсонизированных иммуноглобулинами тромбоцитов, системой фагоцитирующих моноцитов как в присутствии комплемента, так и без него. У больных ИТП количество иммуноглобулина Ig на тромбоцит в 200 раз превышает число молекул иммуноглобулина Ig на поверхности тромбоцита здорового человека. В основе патогенеза ИТП лежит повышенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикуло-эндотелиальной системы.

Макрофаги селезенки - место разрушения тромбоцитов как у здоровых, так и у больных ИТП. “Если у здоровых селезенка - кладбище, у больных - бойня тромбоцитов” (Evans T., 1955).

Значительные изменения происходят и в сосудистой стенке. Во-первых, при ИТП снижается содержание тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию эндотелиальных клеток. Во-вторых, из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов под действием антитромбоцитарных антител, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.

Определенная роль в развитии ИТП отводится также наследственной предрасположенности, передаваемой по аутосомно-доминантному типу качественной неполноценности тромбоцитов.

Аутоиммунизация по отношению к собственным тромбоцитам может возникнуть под действием ряда причин: перенесенные вирусные (корь, краснуха, ветряная оспа) инфекции, реже бактериальные; персистенция вирусов CMV, EBV, парвовирус 19, профилактические прививки, психические и физические травмы, переохлаждение, интоксикации, аллергические состояния, радиация, прием медикаментов, т.е. всех факторов, которые вызывают изменения в иммунной системе.

Наиболее распространенное и известное заболевание в группе иммунных тромбоцитопений - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (АИТП). Аутоиммунный процесс обозначается, как идиопатический, если причину аутоагрессии выявить не удается, и как симптоматический, если он является следствием другого основного заболевания.

Геморрагии у больных ИТП обусловлены тромбоцитопенией, нарушением резистенции сосудистой стенки в связи с выпадением ангиотрофической функции тромбоцитов и снижением сократительной способности сосудов за счет понижения уровня сератонина крови - вазоконстриктора, содержащегося в тромбоцитах. Кровоточивость поддерживается также невозможностью образования полноценного сгустка - нарушением ретракции.

Клинические проявления заболевания весьма разнообразны и зависят от числа тромбоцитов в периферической крови. Практически значимо снижение числа тромбоцитов менее 100000 /мкл, хотя кровоточивость появляется при их снижении менее 50000 /мкл, а угроза особенно серьезных геморрагий возникает при числе тромбоцитов менее 30000 /мкл. Геморрагический синдром проявляется множественной петехиально-синячковой кожной сыпью, кровоизлияниями на слизистых оболочках, кровотечением из слизистых оболочек.

Заболевание начинается остро с появления геморрагического диатеза или постепенно при хроническом течении. Характерными чертами кожных и подкожных кровоизлияний у больных ИТП являются:

- полиморфность (наряду с разной величины экхимозами, почти всегда имеются и петехиальные высыпания);

- полихромность (одновременно можно обнаружить на коже геморрагии различной окраски);

- несимметричность расположения;

- спонтанность возникновения и неадекватность их степени внешнего воздействия.

Кожные кровоизлияния могут иметь вид экхимозов, они чаще наблюдаются на передних поверхностях конечностей, туловище, часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Петехиальные высыпания возникают на ногах, иногда на лице, конъюктиве, на губах. Появление кровоизлияний в области лица считается серьезным симптомом, который указывает на возможность кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаз.

Кровоизлияния на слизистых оболочках можно обнаружить более чем у половины больных. Различные по размерам, форме, количеству они хорошо видны на слизистой ротовой полости, миндалинах, на задней стенке глотки.

Наиболее часто у детей наблюдаются кровотечения из слизистой оболочки полости носа. Кровотечения из десен менее обильны. После удаления зуба кровотечение при тромбоцитопении возникает сразу же после вмешательства в отличие от поздних, отсроченных кровотечений при гемофилии. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем отличаются от рецидивирующих кровотечений при гемофилии.

Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровохарканье.

У девочек пубертатного периода возможны тяжелые мено- и метроррагии.

У больных ИТП нет характерных изменений внутренних органов; температура тела, как правило, нормальная. Иногда отмечается тахикардия, обусловленная анемией, систолический шум на верхушке и в т. Боткина, ослабление I тона.

Увеличение размеров селезенки не характерно и скорее исключает диагностику болезни ИТП. Не типичны кровоизлияния в суставы.

Осложнения. В случае значительного снижения числа тромбоцитов возрастает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1% при острой ИТП и 3% - при хронической) внутричерепные кровоизлияния (Баркаган З.С., 1988; W. Moughby M. 1981). Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженности кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, слизистой полости рта, кровоизлияния в склеру; кровотечения из слизистых при количестве тромбоцитов менее 20000 /мкл: резкое беспокойство и плач ребенка.

Течение заболевания. У большинства детей (80-90%) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 месяцев, поскольку антитромбоцитарные антитела могут циркулировать в крови до 3-6 месяцев. У детей раннего возраста чаще встречается острая форма ИТП, у детей старше 10 лет, как правило, хроническая ИТП, а у детей до 1 года - только острая; хроническая ИТП в грудном возрасте - проявление другого заболевания.

Полное выздоровление более вероятно у детей с предшествующей яркой клиникой вирусной инфекции и внезапным развитием на этом фоне тромбоцитопении; у большинства детей признаки заболевания исчезают в течение 1-2 месяцев.

Таблица 5

Классификация ИТП у детей

 

По клинической картине	По течению	По результатам иммунологического обследования	По периоду	Осложнения
Влажная	Острое	С положительными гуморальными иммунологическими тестами	Период обострения (криз)	Маточное кровотечение
Сухая	Хроническое с редкими рецидивами	С отрицательными гуморальными иммунологическими тестами	Клиническая ремиссия	Постгеморра-гическая анемия
	с частыми рецидивами непрерывно рецидивиру-ющее		Клинико - гематологическая ремиссия	Постгеморра-гическая энцефалопатия и др.

 

По клинической картине различают “сухие” (имеется только кожный геморрагический синдром) и “влажные” (пурпура в сочетании с кровотечениями) пурпуры (табл. 5).

По течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 мес.) и хронические формы ИТП (Мазурин А.В., 1971; Crosby W., 1975).

Последние подразделяются на варианты:

- с редкими рецидивами;

- с частыми рецидивами;

- непрерывно - рецидивирующие.

Острая форма ИТП чаще встречается в детском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возрастной интервал от 2 до 8 лет, мальчики заболевают с той же частотой, что и девочки, геморрагический синдром возникает внезапно, в 80-90% случаев через 2-3 нед после вирусной инфекции или иммунизации.

При снижении числа тромбоцитов менее 150000 /мкл в течение 6 и более месяцев заболевание считается хроническим. Хроническая ИТП, как правило, начинается постепенно, не имеет связи с вирусной инфекцией или другим провоцирующим агентом, хотя в 10-23% случаев манифестирует как острая форма. Вероятность, что речь идет о дебюте хронической ИТП, у детей увеличивается в следующих случаях: длительность заболевания более 2-4 нед до момента постановки диагноза, число тромбоцитов более 50000 /мкл, ребенок женского пола, возраст старше 10 лет.

Предсказать острое или хроническое течение ИТП сложно, но можно выделить факторы, способствующие хронизации процесса (Цимбал И.Н., 2000):

- неадекватная терапия ГК - начальная доза менее 2 мг/кг в сутки, длительность курса ГК в полной дозе менее 3 недель;

- переливание тромбомассы;

- вирусная персистенция;

- хронические очаги инфекции;

- пубертатный период;

- социально-бытовые факторы, определяющие эмоциональный статус больного.

По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении), клинико-гематологическую ремиссию.

Критерии гематологического ответа.

1. Полный гематологический ответ определяется при увеличении числа тромбоцитов более 150 х 10 ⁹/л.

2. Частичный гематологический ответ:

- при увеличении числа тромбоцитов до 50 -150 х 10 ⁹/л;

- при увеличении числа тромбоцитов до 30 -50 х 10 ⁹/л у больных с тромбоцитопенией менее 20 х 10 ⁹/л до начала терапии.

3. Отсутствие ответа на терапию, если число тромбоцитов увеличивается менее чем на 15 х 10 ⁹/л при сохранении геморрагического синдрома.

Лабораторные исследования

1. Общий анализ крови:

- снижено число тромбоцитов, вплоть до их полного отсутствия. У значительного числа больных обнаруживаются морфологические изменения тромбоцитов, анизоцитоз и пойкилоцитоз;

- анемия и ретикулоцитоз (больше 1%) наблюдаются у детей, страдающих обильными и часто повторяющимися кровотечениями. Анемия обычно нормохромного характера;

- содержание лейкоцитов у большинства больных нормальное.

2. Время кровотечения, определенное по методу Дьюка (N = 2-4 мин), а особенно по методу Айви (N = 8 мин) часто бывает удлиненным. Свертываемость крови обычно не нарушена.

3. Ретракция кровяного сгустка значительно снижена или вообще отсутствует. Индекс ретракции у здорового ребенка составляет 0,3-0,5. Сгусток легко разрывается и неполноценен. Потребление протромбина начинает снижаться при количестве тромбоцитов ниже 50000 /мкл.

4. Исследования костного мозга (миелограмма, мегакариоцитограмма) делается в первые дни госпитализации до начала лечения. В пунктате костного мозга обнаруживается нормальное или повышенное число мегакариоцитов. Много молодых форм с круглыми ядрами и синей цитоплазмой. Повторно стернальная пункция делается при отсутствии гематологической ремиссии.

5. Определение антиген-специфичных антитромбоцитарных антител:

- метод Диксона, основанный на определении количества антител класса IgG, ассоциированных с тромбоцитами;

-определение антител к мембранным гликопротеинам тромбоцитов с помощью моноклональных антител;

- определение антител в сыворотке крови иммуноферментным методом.

6. Для уточнения механизма тромбоцитопении используется тест на определение уровня плазменного гликокалицина. Гликокалицин является растворимым продуктом протеолиза gpIb мембраны тромбоцита.

7. По индивидуальным показаниям:

- иммунологическое обследование (антинуклеарный фактор, клеточный иммунитет);

- при недостаточной эффективности терапии у больного с острой ИТП, частых ее обострениях, у часто болеющих детей следует проводить бактерио-вирусологическое обследование (хламидиоз, иерсиниоз, ЦМВ, герпес, антигены вирусного гепатита, парвовирус В19 и т.д.), поскольку известна персистенция указанных возбудителей.

8. Ультразвуковое исследование печени, селезенки.

9. Группа крови, резус-принадлежность.

10. Обследование на гельминтозы, анализ кала на скрытую кровь.

11. Контроль за уровнем эндогенного сахара и сахара в моче в период лечения преднизолоном.

12. Ребенок должен быть проконсультирован стоматологом, отоларингологом, гинекологом.

Дифференциальный диагноз.

 

Первый этап дифференциальной диагностики предполагает исключение у больного аплазии кроветворения, гемобластоза.

Для клинической картины гипопластической анемии характерны бледность, общая слабость, быстрая утомляемость, сердцебиение; геморрагии в виде петехиальных высыпаний на коже, носовые кровотечения. Нередки лихорадка, пневмонии, отиты, пиелиты, нарастающая интоксикация. Наследственные гипопластические анемии сочетаются с врожденными аномалиями развития. В периферической крови отмечаются панцитопения, ускоренная СОЭ. В миелограмме - уменьшено количество миелокариоцитов, мегакариоциты могут полностью отсутствовать, угнетение эритроцитарного и миелоидного ростков, замещение их жировой тканью.

Для манифестных клинических проявлений острого лейкоза характерны увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, боли в костях и суставах, повышение температуры, бледность, недомогание, геморрагии на коже и слизистых. В периферической крови бластные клетки, “лейкемическое зияние”, резкое увеличение СОЭ. Исследование миелограммы - костный мозг представлен в основном бластами, мегакариоцитов нет.

Второй этап дифференциации нозологических форм в группе наследственных и иммунных тромбоцитопений. Причины и клинические проявления вторичных аутоиммунных тромбоцитопений зависят от характера основного заболевания, течение которого они в значительной степени осложняют. В таблице 6 представлены заболевания, при которых аутоагрессия является следствием основного патологического процесса (по данным G. Born, 1979, J.G. Kelton, 1996).

Важно помнить о наследственных тромбоцитопениях (геморрагические кризы с тромбоцитопенией у других членов семьи). Лекарственные тромбоцитопении начинаются через 2-3 суток от начала приема препарата, носят временный характер и обычно исчезают после прекращения приема препарата. Чаще других тромбоцитопению вызывают сульфаниламиды, салицилаты, b - блокаторы, противосудорожные препараты, ампициллин.

Тромбоцитопения может быть симптомом диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), а также развиться у больных с гигантской гемангиомой (синдром Казабаха-Меррита) и семейным тромбоцитопеническим ангиоматозом. Различают токсические и токсико-аллергические вторичные тромбоцитопенические пурпуры (глистная инвазия, отравления, обменные расстройства при уремии, печеночной коме).

 

 

Таблица 6