Патогенез токсического процесса. Механизм действия

Нервные структуры воспринимают, передают, отражают действие раз­дражающих веществ на покровные ткани.

Первичным звеном в цепи событий, развивающихся при действии ве­ществ на орган зрения, носоглотку, дыхательные пути, являются чувстви­тельные нейроны тройничного, блуждающего и языкоглоточного нервов. При контакте ядов с кожными покровами первичным звеном восприятия раздражения являются нервные окончания чувствительных нейронов сегментарного аппарата спинного мозга.

Чувствительные волокна в зависимости от их диаметра и скорости проведения нервного импульса подразделяются на две группы: миелинизированные А _α-β -волокна (диаметр волокна: 1—20 мкм, скорость прове­дения импульса: 4—120 м/с) и немиелинизированные С-волокна (диа­метр волокна: 0,3-1,5мкм, скорость проведения импульса: 2-4 м/с). Наиболее крупные проводники (А_α-γ) обеспечивают проведение сигналов от мышечных веретен, восприятие чувства давления, прикосновения, а мелкие миелинизированные (А_δ) и немиелинизированные (С) волокна являются проводниками температурной и ноцицептивной чувствительности. Возникающие при контакте с раздражающи­ми веществами эффекты, по-видимому, являются следствием избирате­льного действия токсикантов на более тонкие и, следовательно, более уязвимые волокна. В высоких концентрациях вещества могут действовать и на специализированные нервные окончания толстых А - волокон. На­пример, тяжелое поражение адамситом приводит к раздражению рецеп­торов растяжения гладких мышц легочной ткани. Это сопровождается нарушением процессов регуляции акта вдох-выдох. Специализирован­ный рецепторный аппарат, воспринимающий раздражение и боль, до на­стоящего времени в покровных тканях не обнаружен. По-видимому, в коже и слизистых Оболочках просто рассеяны нервные окончания ноцицептивных волокон.

Возможны два механизма действия химических веществ на нервные окончания:

• прямое (ингибирование арсинами SH-групп структурных белков и ферментов; действие капсаицина на ионные каналы возбуди­мой мембраны и т. д.), приводящее к нарушению метаболизма в нервных волокнах и их возбуждению;

• опосредованное — через активацию процессов образования в по­кровных тканях брадикинина, простагландинов, серотонина и других биологически активных веществ, которые вторично воз­буждают окончания ноцицептивных волокон.

Сигналы, воспринимаемые чувствительными нейронами, передают­ся на нервные окончания желатинозной субстанции и чувствительные ядра спинного мозга (кожа), ядра тройничного и языкоглоточного нер­вов (глаза, носоглотка, дыхательные пути) — первичные центры обра­ботки информации, поступающей с периферии. По существующим представлениям, передатчиком нервных импульсов в синапсах здесь яв­ляется полипептид — субстанция Р. Отсюда сигналы по нервным связям иррадиируют в вегетативные и двигательные ядра среднего и продолго­ватого отделов мозга. Возбуждение последних приводит к замыканию нервных цепей, ответственных за формирование безусловных рефлек­сов, лежащих в основе клинической картины поражения раздражающи­ми веществами — блефароспазма, слезотечения, ринореи, саливации (ядра лицевого и глазодвигательного нервов), чихания, кашля (ядра солитарного тракта), замедления сердечной деятельности, частоты дыха­ния (ядра блуждающего нерва, дыхательный, сосудодвигательный центр). В 1870г. Кречмер описал рефлекс, формирующийся при раздраже­нии (в том числе химическими веществами, например, аммиаком) верх­них дыхательных путей. Проводниками сигнала являются обонятель­ный, тройничный и языкоглоточный нервы. Раздражение окончаний нервов приводят к немедленной реакции, проявляющейся апноэ, брадикардией, падением, а затем подъемом артериального давления. Аллен в 1928г. показал наличие этого рефлекса у человека. Раздражение нер­вных окончаний глубоких дыхательных путей инициирует кашель. На­личие этого рефлекса при ингаляции токсикантов у человека описано Салем и Авиадо в 1974г. В 1868г. Герингом и Брейером описан рефлекс, регулирующий глубину и частоту дыхания. Проводником рефлек­са является блуждающий нерв. Нервные окончания, залегающие в ле­гочной ткани, раздражаются при ее растяжении. Поток нервных импу­льсов в дыхательный центр служит сигналом для прерывания акта вдоха и инициации выдоха. Спадание легочной ткани приводит к прекраще­нию импульсации и возобновлению вдоха. При раздражении нервных окончаний акт вдоха прерывается раньше, чем в норме. Это приводит к учащенному, поверхностному дыханию.

При воздействии в высоких концентрациях и у чувствительных лиц ингаляция раздражающих веществ может приводить к выраженному и стойкому бронхоспазму. Причина явления — активируемое токсикантами высвобождение в легочной ткани бронхоспастических аутокоидов. Тучные клетки и лейкоциты высвобождают гистамин, серотонин, аденозин, факторы агрегации тромбоцитов (ФАТ) и другие биологически ак­тивные вещества, вызывающие спазм гладкой мускулатуры бронхов.

Аксоны нейронов желатинозной субстанции и ядра тройничного нер­ва, идущие в составе спиноталамического тракта и медиальной петли, обеспечивают передачу сигналов в латеральный отдел таламуса — центр дальнейшей обработки информации. Таламус тесно связан со структурами экстрапирамидной и лимбической систем (как полагают, системой глутамат-чувствительных нейронов). Иррадиация нервного возбуждения из таламуса в эти структуры при тяжелом поражении веществами лежит в основе двигательных и психических нарушений, наблюдаемых при пора­жении раздражающими ОВ.

По таламокортикальному пути сигналы передаются в чувствительную зону коры головного мозга, где завершается интегративный процесс субъективного восприятия явлений, разыгрывающихся на периферии. Иррадиация возбуждения в коре приводит к потенцированию всех видов реакций структур головного мозга на поток импульсации, провоцируе­мой раздражением химическими веществами нервных окончаний.

Наряду со структурами, обеспечивающими восприятие, проведение и отражение ноцицептивного чувства (в форме безусловных, условных рефлексов и субъективного ощущения), в мозге имеется система, подав­ляющая это восприятие. Чувствительность людей к веществам раздража­ющего действия может быть существенно понижена медикаментозной активацией этой системы.

Система подавления болевого чувства представлена рецепторными структурами, чувствительными к морфину и его аналогам (группе нарко­тических анальгетиков), локализующимися на мембранах нейронов, уча­ствующих в передаче болевых сигналов в ЦНС. Наивысшая плотность рецепторов системы подавления болевой чувствительности обнаружена в ядрах заднего рога спинного мозга, рострально-вентральной части про­долговатого мозга, голубом пятне продолговатого мозга, околоводопро­водном веществе (центральной серой субстанции) среднего мозга, ядрах таламуса и гипоталамуса и т. д. Интересно, что указанные области явля­ются основными участками локализации в ЦНС тел норадренергических, дофаминергических и серотонинергических нейронов.

Эндогенными агонистами этих рецепторов является целая группа нейропептидов, обозначаемая как «опиопептины» (иногда используют термин «эндорфины» — эндогенные морфины). К этим веществам, в частности, относятся: мет - энкефалин, лей - энкефалин (пентапептиды), β - эндорфин и т. д. Опиопептины активируют μ-,δ-,κ-,σ-опиорецепторы и тем самым подавляют восприятие боли. Наибольшую роль в антиноцицептивном действии играют μ - и δ - рецепторы (каждый тип рецепторов имеет подтипы, например, μ₁ и μ₂ т. д.). Активация этих рецепторов со­провождается не только аналгезией, но и эйфорическим эффектом, по­вышением тонуса и ригидностью скелетной мускулатуры (кататонический эффект), угнетением дыхания, что затрудняет использование агонистов опиорецепторов (как морфина, так и его аналогов) в качестве средств медицинской защиты. Существуют вещества, в 1000 раз превос­ходящие морфин по способности возбуждать опиорецепторы, например, производные фенилпиперидина (фентанил, суфентанил) и бензимидазола (этонитазен, клонитазен). Не исключена возможность применения та­ких веществ в военных или полицейских целях.