Характеристика основных групп АБП

Характеристика основных групп антибактериальных препаратов, применяемых в медицине критических состояний

ЧЕРНИЙ В.И., ДонНМУ им. Горького

Газета «Новости медицины и фармации»
Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер) / Научный обзор

Антибиотики классифицируют по результату воздействия на микрофлору, химическому строению и механизму действия.

Основой классификации антибактериальных препаратов (АБП) является их химическое строение. Классификация антибиотиков в соответствии с их химическим строением приведена в табл. 1.

 

Формально под термином «антибиотики» понимают только те вещества, которые вырабатываются микробами. Следовательно, такие антибактериальные или противомикробные средства, как сульфаниламиды, хинолоны и триметоприм, строго говоря, не антибиотики.

Если исходить из общетеоретических понятий бактерицидности и бактериостатичности, то эти понятия относительные, так как обе группы препаратов нарушают синтез белка в различных структурах клетки. Разница лишь в том, что бактерицидная активность зависит от величины концентрации препарата в биологических жидкостях, а бактериостатическая — не зависит или мало зависит от нее. По результату воздействия на микроорганизмы выделяют бактерицидные антибиотики, уничтожающие микробную клетку, и бактериостатические — подавляющие ее рост и размножение. Бактерицидные препараты используются при тяжелых острых инфекционных процессах Острый инфекционный процесс обусловливается интенсивным делением клеток. Действие на делящиеся клетки с нарушение синтеза белка — процесс не длительный, поэтому препараты бактерицидного действия — недлительного применения, их используют до получения клинического эффекта.

Бактериостатические препараты — препараты длительного использования для лечения хронического течения или инфекций в стадии утихания острых процессов. Однако к макролидам, рифампицину, линкомицину, фузидину быстро развивается устойчивость, поэтому их рекомендуют применять короткими курсами до 5 дней. По механизму действия антибиотики, как правило, делят на 3 группы:

I группа — антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки во время митоза: пенициллины, цефалоспорины (ЦС), карбапенемы, монобактамы (азтреонам), ристомицин, фосфомицин, гликопептидные препараты (ванкомицин, тейкопланин). По фармакологическому эффекту препараты этой группы являются бактерицидными антибиотиками.

II группа — антибиотики, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны: полимиксины, полиеновые препараты (нистатин, леворин, амфотерицин В и др).

По фармакологическому эффекту они также являются бактерицидными.

III группа — антибиотики, нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот: левомицетин, тетрациклины, линкозамиды (линкомицин, клиндамицин), макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин и др.), рифамицины, фузидин, гризеофульвин, аминогликозиды (АГ) (канамицин, гентамицин, нетилмицин и др.).

По фармакологическому эффекту они являются бактериостатическими. Исключение составляет амикацин, который действует бактерицидно независимо от концентрации.

В последнее время принято разделение антибиотиков по механизму действия на 5 основных групп (табл. 2).

 

Характеристика основных групп АБП

С целью систематизации использования АБП существует Перечень жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (WHO Моde1 List of essential Drugs). Представленный ВОЗ перечень является примерной моделью разработки такого списка в каждой стране с учетом особенностей местного здравоохранения. Как показывает практика, количество антимикробных препаратов примерно совпадает в разных странах. В своем обзоре мы хотим представить основные АБП, которые используются в медицине критических состояний.

Пенициллины

Пенициллиназостабильные пенициллины. Спектр антимикробной активности оксациллина близок к природным пенициллинам (грамположительные бактерии), однако уровень активности против стрептококков и пневмококков в несколько раз ниже; не действует на энтерококки, гонококки и анаэробные бактерии. Основным отличием оксациллина от природных и других полусинтетических пенициллинов является устойчивость к стафилококковым бета-лактамазам — ферментам, разрушающим бета-лактамное кольцо пенициллинов.

Оксациллин является высокоактивным средством в отношении золотистого и коагулазонегативных стафилококков, однако не действует на стафилококки с другим механизмом устойчивости — так называемые метициллин- или оксациллин-резистентные стафилококки. Основные показания для оксациллина — инфекции, вызванные стафилококками, чувствительными к оксациллину, а также при предполагаемой стафилококковой этиологии (острый артрит, острый остеомиелит, неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, эндокардит трикуспидального клапана). Адекватный режим дозирования оксациллина при госпитальных стафилококковых инфекциях — 2 г внутривенно с интервалом 4–6 ч. При пероральном приеме оксациллин плохо всасывается в пищеварительном тракте, поэтому предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин.

Аминопенициллины обладают более широким спектром активности по сравнению с природными пенициллинами за счет некоторых грамотрицательных бактерий — Е.соli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae (преимущественно внебольничные штаммы); препараты проявляют также активность в отношении анаэробных микроорганизмов, но уровень резистентности к ним высокий. В то же время аминопенициллины гидролизуются β-лактамазами стафилококков и грамотрицательных бактерий, поэтому не имеют в настоящее время существенного значения при лечении внутрибольничных инфекций.

Ампициллин применяется парентерально (при пероральном приеме низкая биодоступность) при внебольничной пневмонии, инфекционном эндокардите, менингите. Амоксициллин применяется при нетяжелых внебольничных респираторных инфекциях, а также может назначаться для замены ампициллина при ступенчатой терапии.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины не разрушаются большинством бета-лактамаз грамотрицательных бактерий, в результате чего их спектр антимикробной активности по сравнению с незащищенными препаратами более широкий в отношении некоторых грамотрицательных бактерий (Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus) и анаэробов (Bacteroides fragilis). Основное показание для применения ингибиторзащищенных пенициллинов в стационаре — интраоперационная профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений. С этой целью препарат вводится в однократной дозе за 30–60 мин до операции (амоксициллин/клавуланат 1,2 г, ампициллин/сульбактам (амписульбин-КМП) 3 г, уназин). Ингибиторзащищенные пенициллины высокоэффективны при абсцедирующей пневмонии и нетяжелых инфекциях малого таза. Амоксициллин/клавуланат также является базовым средством для лечения госпитализированных больных с внебольничной пневмонией средне-тяжелого течения или обострением хронического бронхита. При госпитальных инфекциях (пневмония, перитонит, кожи и мягких тканей) значение этих препаратов невелико из-за существенного уровня резистентности основных возбудителей.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины. Эти препараты обычно объединяют одним названием — антипсевдомонадные пенициллины. Они обладают более широким спектром активности по сравнению с аминопенициллинами (чувствительны большинство бактерий семейства Enterobacteriaceae, Рseudomonas aeruginosa), однако эти препараты разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков, поэтому применение их в настоящее время ограничено. Основное показание — псевдомонадные инфекции, однако следует учитывать возросший уровень устойчивости Р.аeruginosa к карбокси- и уреидопенициллинам. При назначении этих препаратов при псевдомонадной инфекции (при установленной чувствительности!) следует их комбинировать с аминогликозидами, использовать адекватные дозировки: карбенициллин внутривенно 4–5 г с интервалом 4 ч, пиперациллин внутривенно 2–4 г с интервалом 6–8 ч. При использовании антипсевдомонадных пенициллинов (особенно карбоксипенициллинов!) необходимо контролировать электролиты в крови и показатели свертываемости крови.

Защищенные антипсевдомонадные пенициллины. Имеют более широкие показания при внутрибольничных инфекциях, однако следует также учитывать увеличившуюся в последние годы устойчивость грамотрицательных бактерий к этим препаратам. Тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам применяются в основном при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях — интраабдоминальные и гинекологические инфекции, легочные нагноения. Целесообразно сочетание этих препаратов с аминогликозидами, особенно при тяжелых инфекциях. Режим дозирования тикарциллин/клавуланата составляет 3,2 г внутривенно с интервалом 6–8 ч, пиперациллин/тазобактама — 2,5–4,5 г с интервалом 8 ч.

Цефалоспорины

Потребление цефалоспоринов «так резко возросло, что можно сравнить его с первоначальной реакцией на появление пенициллина». Считаются самыми назначаемыми в ОИТ АБП в мире (рис. 1).

 

В эту группу входят препараты с различным спектром антимикробной активности, поэтому в зависимости от спектра их разделяют на поколения. Общим для всех цефалоспоринов (кроме цефоперазон/сульбактама) является слабая активность в отношении анаэробных микроорганизмов (поэтому при смешанных инфекциях их следует комбинировать с метронидазолом или линкозамидами). Все ЦС не активны в отношении энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков, листерий и атипичных микроорганизмов (легионелла, хламидии, микоплазма).

Цефалоспорины I поколения. Обладают преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых грамотрицательных — Е.соli, Shigella spp., Salmonella sрр., Р.mirabilis.

Однако в связи с широким распространением приобретенной устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий клиническое значение цефалоспоринов I поколения при этих инфекциях невелико. Основная область клинического применения цефазолина в стационаре — установленная стафилококковая инфекция различной локализации.

Цефалоспорины II поколения, представителем которых является цефуроксим (зинацеф, кимацеф), обладающие более широким спектром активности против грамотрицательных бактерий, находят более широкое применение при внутрибольничных инфекциях, однако в большинстве случаев их целесообразно сочетать с аминогликозидами. Цефуроксим эффективен при неосложненной внебольничной пневмонии. Показан для профилактики инфекционных осложнений после операций.

Цефалоспорины III поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных энтеробактерий, причем цефотаксим и цефтриаксон превосходят цефтазидим и цефоперазон. Принципиальное различие между этими препаратами заключается в действии на синегнойную палочку: цефотаксим и цефтриаксон не обладают значимой активностью против Р.аeruginosa (их целесообразно выделить в подгруппу IIIа), цефтазидим и цефоперазон активны в отношении Р.аeruginosa (цефтазидим несколько превосходит цефоперазон) — подгруппа IIIб. Соответственно различается и место этих цефалоспоринов при внутрибольничных инфекциях. Цефтазидим (цефтум) и цефоперазон (гепацеф, цефобид) являются базовыми препаратами при лечении установленных псевдомонадных инфекций или заболеваний с высоким риском наличия Р.аeruginosa. Цефоперазон, в высоких концентрациях проникающий в желчь, также показан для лечения инфекций желчевыводящих путей. Цефотаксим и цефтриаксон (офрамакс) являются в настоящее время базовыми препаратами при лечении различных госпитальных инфекций. Уровень активности у этих цефалоспоринов одинаков, различия между ними связаны со скоростью элиминации: период полувыведения цефтриаксона составляет около 8 ч, поэтому препарат назначается в дозе 2 г с интервалом 24 ч, цефотаксим выводится быстрее, поэтому обычно дозируется 2 г с интервалом 6–8 ч.

Цефалоспорины IV поколения. Представлены в настоящее время одним препаратом — цефепимом (максипим), обладающим наиболее широким и сбалансированным спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Клинически важно, что цефепим может сохранять активность в отношении некоторых штаммов Enterobacteriaceae (прежде всего Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia rettgeri, C.freundii, являющихся гиперпродуцентами хромосомных бета-лактамаз класса С), резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепим также проявляет активность в отношении некоторых штаммов Klebsiella spp., продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, однако ряд штаммов устойчив. Основная область применения цефепима в клинике — тяжелые внутрибольничные инфекции, особенно в случае резистентных к цефалоспоринам III поколения энтеробактерий. Цефепим может применяться в клинике в схемах ротации, т. е. для временной замены в схемах эмпирической терапии цефалоспоринов III поколения в случае высокой к ним резистентности. Показано, что периодическая ротация цефалоспоринов III поколения на цефепим в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОПТ) позволяет ограничить рост устойчивых штаммов микроорганизмов и даже восстановить чувствительность микробов к цефалоспоринам III поколения.

Ингибиторзащищенные цефалоспорины. Комбинация антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения цефоперазона и ингибитора бета-лактамаз сульбактама — цефоперазон/сульбактам (сульперазон) — обладает более широким спектром действия, чем ЦС III поколения, за счет сохранения активности против энтеробактерий и анаэробов, продуцирующих β-лактамазы, в том числе расширенного спектра (ЕSВL), и разрушающих другие ЦС. Препарат применяется при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, причем при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях может применяться в режиме монотерапии.

Карбапенемы

На украинском фармацевтическом рынке представлены в основном двумя антибиотиками — имипенемом/циластатином (тиенам) и меропенемом (меронем). Характеризуются наиболее широким спектром антимикробной активности среди всех бета-лактамных антибиотиков — грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, анаэробы. Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к карбапенемам проявляют только три микроорганизма: Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, а также метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus sрр. Клинически важно, что вторичная устойчивость госпитальных штаммов микроорганизмов к карбапенемам развивается крайне редко (исключение — Р.аеruginosa). Резистентность Р.аеruginosa к карбапенемам выше и в ОИТ может достигать 15–20 %. Карбапенемы сохраняют активность в отношении штаммов Enterobacteriaceae, резистентных н цефалоспоринам III и IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам (ФХ). Имипенем характеризуется несколько более высокой активностью in v itro в отношении грамположительных микроорганизмов, меропенем проявляет более высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (клинически эти различия вероятно не значимы); активность препаратов против анаэробов одинакова и превосходит таковую у метронидазола и линкозамидов. Карбапенемы применяются для лечения тяжелых внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентной и смешанной микрофлорой, прежде всего при неэффективности препаратов первого ряда — цефалоспоринов или фторхинолонов. В контролируемых клинических исследованиях показано, что карбапенемы равноэффективны или превосходят стандартные комбинированные режимы антибактериальной терапии на основе цефалоспоринов (или полусинтетических пенициллинов) и аминогликозидов.

Основные показания для карбапенемов: интраабдоминальные инфекции, послеоперационные раневые инфекции, внутрибольничная пневмония, в том числе связанная с ИВЛ, легочные нагноения (абсцесс, эмпиема), инфекции органов малого таза, осложненные инфекции мочевыводящих путей с сепсисом, остеомиелит, менингит (только меропенем). Следует подчеркнуть, что при жизнеугрожающих инфекциях карбапенемы необходимо рассматривать не как резервные средства, а как антибиотики первого ряда, так как прогноз у тяжелых больных может быть улучшен только в случае возможно более раннего назначения адекватной антибактериальной терапии. К таким ситуациях прежде всего следует отнести инфекционные осложнения у больных в ОРИТ, находящихся на ИВЛ (особенно при АРАСНЕ II > 20), инфекции, вызванные Р.аеruginosa и Acinetobacter sрр., грамотрицательными бактериями (прежде всего, Klebsiella sрр., P.vulgaris), продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, инфекции у больных с иммунодефицитом (фебрильная нейтропения), гнойный послеоперационный менингит, вызванный грамотрицательными бактериями или Р.аеruginosa.

В последнее время в клинической практике появился новый карбапенем — эртапенем, МSD (инванз), который характеризуется улучшенными фармакокинетическими свойствами и назначается 1,0 грамма 1 раз в сутки; способ введения: внутримышечно и внутривенно.

Аминогликозиды

Выделяют препараты трех поколений. АГ I поколения (стрептомицин, канамицин) в настоящее время применяются исключительно во фтизиатрии. АГ II (гентамицин, тобрамицин) и III поколения (нетилмицин, амикацин (амикин, амицил)) широко применяются в клинической практике. АГ обладают широким спектром природной антимикробной активности, однако препараты слабо действуют на стрептококки и пневмококки и не активны в отношении анаэробных бактерий. Наиболее высокие значения МПК in vitro против грамотрицательных бактерий отмечаются у амикацина, однако это компенсируется более высокими дозами амикацина по сравнению c другими аминогликозидами и соответственно более высокими сывороточными концентрациями. Уровень приобретенной резистентности грамотрицательных бактерий существенно варьирует и различается между различными аминогликозидами. Устойчивость к аминогликозидам нарастает в следующем порядке: амикацин < нетилмицин < гентамицин = тобрамицин, т.е. штаммы грамотрицательных бактерий, резистентные к амикацину, будут также резистентны к другим аминогликозидам, штаммы, резистентные к нетилмицину, могут сохранять чувствительность к амикацину, но всегда будут устойчивы к гентамицину и тобрамицину. В отношении стафилококков эталонным аминогликозидом является гентамицин: при устойчивости стафилококков к гентамицину другие АГ также будут не активны.

К недостаткам аминогликозидов, ограничивающим их применение, следует отнести токсичность (нейротоксичность, ототоксичность, нефротоксичность), плохое проникновение в ткани бронхолегочной системы, снижение активности при гнойных процессах. С целью уменьшения нефротоксических эффектов целесообразно однократное введение суточной дозы аминогликозидов (данный подход не применяется при инфекционном эндокардите, нейтропении, у новорожденных). Учитывая указанные недостатки, АГ при внутрибольничных инфекциях следует применять только в комбинации с другими антибиотиками. В стационаре оптимально использовать два аминогликозида — гентамицин и амикацин. Первый рациональнее применять в отделениях общего профиля; амикацин, из-за невысокого уровня резистентности к нему — в ОРИТ, а также при псевдомонадных инфекциях. Нетилмицин не имеет существенных преимуществ по сравнению с амикацином, но стоимость его выше.

АГ применяются также в базовых схемах этиотропной терапии некоторых инфекций: Enterococcus faecalis: гентамицин + ампициллин (бензилпенициллин); Enterococcus faecium: гентамицин + ванкомицин (тейкопланин); Streptococcus viridans (эндокардит): гентамицин + бензилпенициллин (цефтриаксон); Pseudomonas aeruginosa: амикацин (гентамицин) + цефтазидим (цефоперазон, цефепим).

Фторхинолоны

Обладают широким спектром антимикробной активности. Наиболее высокую активность проявляют в отношении грамотрицательных бактерий, включая P.aeruginosa. Активность в отношении стафилококков менее выражена, в отношении стрептококков и пневмококков — слабая. В последние годы появились ФХ с повышенной активностью против грамположительных бактерий (моксифлоксацин, авелокс). ФХ характеризуются невысокой природной активностью в отношении анаэробов, поэтому при смешанных инфекциях целесообразна их комбинация с линкозамидами (линкомицин или далацин С) или метронидазолом.

В последние годы отмечается рост устойчивости госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к фторхинолонам, прежде всего у P.aeruginosa. Уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к ранним фторхинолонам условно можно расположить в следующей последовательности: ципрофлоксацин (цифран) < офлоксацин (заноцин) = пефлоксацин < ломефлоксацин.

ФХ в настоящее время рассматриваются как препараты второго ряда (после цефалоспоринов) при лечении различных госпитальных инфекций. В некоторых ситуациях ФХ могут использоваться в качестве средств первого ряда, например, при высоком уровне устойчивости в стационаре грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам.

Гликопептиды

К гликопептидам относятся природные антибиотики — ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин — с середины 80-х. В последние годы возрос интерес к гликопептидам в связи с увеличением частоты госпитальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными стафилококками, а также энтерококками, резистентными к ампициллину. В качестве средств эмпирической терапии гликопептиды применяются при катетерассоциированном сепсисе и у больных с фебрильной нейтропенией (на втором этапе терапии).

Гликопептиды обладают бактерицидным действием, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков они действуют бактериостатически. Гликопептиды обладают активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая метициллинрезистентные штаммы), стрептококков, пневмококков (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая С.difficile). В отношении грамотрицательных микроорганизмов гликопептиды не активны, так как не проникают через их клеточную стенку. Спектр антимикробной активности ванкомицина и тейкопланина сходен, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин проявляет in vitro более высокую активность в отношении золотистого стафилококка (в том числе штаммов, резистентных к метициллину), различных видов стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении коагулазонегативных стафилококков. В отношении анаэробных кокков и клостридий активность препаратов одинаковая.

Приобретенная резистентность к гликопептидам у грамположительных бактерий развивается редко. Несмотря на 40-летнее применение, не отмечено появления штаммов стафилококков, устойчивых к ванкомицину. В то же время в процессе применения тейкопланина может отмечаться снижение чувствительности к нему стафилококка и даже развитие резистентности. Период полувыведения ванкомицина составляет 6–8 ч, тейкопланина — от 40 до 120 ч в зависимости от метода его определения. Большой период полувыведения объясняет возможность назначения тейкопланина однократно в сутки. Ванкомицин и тейкопланин выводятся почками путем гломерулярной фильтрации, поэтому у больных с почечной недостаточностью требуется коррекция их режима дозирования. Препараты не удаляются при гемодиализе. Диапазон терапевтических концентраций гликопептидов в крови:

— ванкомицин: максимальные (через 0,5 ч) — 20–50 мг/л, минимальные (перед очередным введением) — 5–10 мг/л;

— тейкопланин: максимальные — 20–40 мг/л, минимальные — 5–15 мг/л.

Побочные эффекты гликопептидов. Нефротоксичность: обратимое нарушение функции почек (увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 5 % случаев и более; частота зависит от дозы и длительности применения препарата, возраста больных; риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами или петлевыми диуретиками и при превышении концентрации ванкомицина в крови свыше 10 мг/л. При применении тейкопланина нарушение функции почек отмечается реже. Ототоксичность: снижение слуха, вестибулярные нарушения (у больных с повышенной функцией почек). Нейротоксичность: головокружение, головная боль.

Реакции при внутривенном введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда — гипотензия в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, наблюдающееся при быстром внутривенном введении ванкомицина. На фоне применения тейкопланина эти реакции практически не наблюдаются.

Возможны также другие нежелательные реакции: флебиты, боль, жжение в месте введения, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, транзиторное повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы. Наиболее хорошо изученным и широко применяемым является ванкомицин. Ванкомицин применяется в следующих случаях:

— сокументированная инфекция различной локализации, вызванная метициллинрезистентными стафилококками (пневмония, инфекция кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, костей и суставов, перитонит, инфекционный эндокардит, сепсис);

— стафилококковые инфекции различной локализации при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам;

— тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Corynebacterium jejkeium;

— инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus viridans и S.bovis (при аллергии к бета-лактамным антибиотикам), E.faecalis (в комбинации с гентамицином);

— менингит, вызванный пенициллинрезистентными штаммами S.pneumoniae.

В качестве средства эмпирической терапии жизнеопасных инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:

— инфекционный эндокардит трикуспидального или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);

— катетерассоциированный сепсис;

— посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);

— перитонит при перитонеальном диализе;

— фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).

Ванкомицин назначается также внутрь при антибиотикассоциированной диарее, вызванной Clostridium difficile. Ванкомицин назначается только внутривенно в виде медленной инфузии в течение 60–120 мин. У взрослых ванкомицин назначают по 1 г с интервалом 12 ч. У больных с нарушенной функцией почек дозу ванкомицина корректируют с учетом клиренса креатинина. При терминальной почечной недостаточности препарат вводят в дозе 1 г с интервалом 7–10 дней. При лечении псевдомембранозного колита, вызванного C.difficile, ванкомицин назначают внутрь в дозе 0,125 г каждые 6 ч (для приготовления раствора препарата порошок разводят в 30 мл воды; возможно использование сиропов или других добавок для улучшения вкусовых качеств).

Оксазолидиноны

Линезолид — первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств — оксазолидинонов. Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи. Благодаря уникальному механизму действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, АГ, тетрациклины и хлорамфеникол).

Принципиальным моментом в назначении линезолида является наличие в отделении МКSА-штаммов стафилококков, резистентность к гликопептидам (ванкомицину), наличие ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков. Линезолид применяется при тяжелых нозокомиальных и вентиляторассоциированных пневмониях.

Постантибиотический эффект линезолида in vitro (ПАБЭ) для Staphylococcus aureus составляет примерно 2 часа. На экспериментальных моделях у животных ПАБЭ in vivo составлял 3,6–3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus рпеиmоniае соответственно.

К линезолиду чувствительны микроорганизмы:

— грампозитивные аэробы: Corynebacterium jejkeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus faecium (гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая МКSА-штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus рпеитоniае (включая штаммы с перекрестной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентные штаммы); Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans, стрептококки группы С;

— грамнегативные аэробы: Pasteurella canis, Pasteurella multocida;

— грампозитивные анаэробы: Clostridium perfingens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sрр .;

— грамнегативные анаэробы: Bacteroidas fragilis, Prevotella sрр.;

— другие: Chlamydia рпеитоniае.

Умеренно чувствительные микроорганизмы:

— Legionella sрр ., Моraxella саtarrhalis, Mycoplasma sрр.

Резистентные микроорганизмы:

— Neisseria sрр ., Pseudomonas sрр.

Практически важно, что линезолид сохраняет активность против метициллинрезистентных стафилококков, причем выраженность активности (по значениям МПК) не различается в отношении чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. Линезолид проявляет выраженный эффект в отношении S.рпеитоniае, причем как штаммов чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штаммы S.рпеитоniае со сниженной чувствительностью к линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмококка, устойчивых к цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. Линезолид проявляет стабильную активность в отношении E.faecalis, E.faecium. Очень важное свойство линезолида — это сохранение активности в отношении тех штаммов энтерококков, которые резистентны к ванкомицину и тейкопланину, причем препарат проявляет действие при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам. Линезолид проявляет сходную с ванкомицином активность в отношении грамположительных анаэробов — Clostridium perfingens, C.difficile и пептострептококков. В отличие от ванкомицина линезолид также действует на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности Bacteroidas fragilis, Fusobacterim sрр., Prevotella sрр.

Линезолид применяется в виде внутривенной инфузии и в лекарственной форме для приема внутрь. Линезолид быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч и составляют в среднем около 12 мкг/мл. Абсо лютная биодоступность препарата 100 %. Объем распределения линезолида составляет 50 л, связь с белками плазмы — 31 %, период полувыведения — 4,5–5,5 ч. Линезолид хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки и ЦНС и умеренно — в синовиальную жидкость, кости, желчь. В большинстве органов концентрации линезолида составляют 60–70 % от величины сывороточных концентраций.

Линезолид метаболизирует в печени путем окисления с образованием двух метаболитов, обладающих очень слабой антибактериальной активностью. Линезолид применяется для лечения инфекций различной локализации у взрослых и детей, вызванных грамположительными микроорганизмами (стафилококками, пневмококками, энтерококками):

— тяжелая внебольничная или госпитальная пневмония;

— осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

— неосложненные инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторной практике;

— осложненные инфекции мочевыводящих путей;

— бактериемия или сепсис;

— интраабдоминальные инфекции;

— инфекционный эндокардит.

 

Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при выделении последних следует к лечению присоединить цефалоспорин III–IV поколения или фторхинолон. В эмпирической терапии линезолид может рассматриваться как средство выбора при тяжелых инфекциях — остеомиелите, эндокардите или протезировании клапана, катетерассоциированной бактериемии или сепсисе, перитоните у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. У больных с нейтропенической лихорадкой линезолид может назначаться на втором этапе лечения при неэффективности стартовой терапии. В стационарах с высокой частотой МRSА линезолид может рассматриваться в качестве средства эмпирической терапии тяжелых больных (ОРИТ, пневмония на ИВЛ, гемодиализ, ожоговая травма). Особыми показаниями для назначения линезолида в качестве средства этиотропной терапии являются:

— инфекции любой локализации, вызванные МRSА;

— инфекции, вызванные энтерококками, устойчивыми к ампициллину;

— инфекции, вызванные E.faecium, устойчивым к ванкомицину;

— тяжелые инфекции, вызванные S.рпеитоniае, устойчивым к пенициллину и цефалоспоринам III поколения, прежде всего менингит и сепсис.

Побочные эффекты. Боль, спазмы в животе, вздутие, отклонение гематологических показателей и показателей функции печени, диарея, головная боль, кандидомикоз, тошнота, рвота, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Нейропатия (периферическая глазного нерва) наблюдается при использовании линезолида при превышении максимально рекомендованой длительности лечения в 28 дней.

При гемодиализе выводится приблизительно 30 % дозы линезолида.

Особенности использования. У некоторых пациентов может развиться миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), что полностью зависит от длительности терапии. Линезолид назначается 2 раза в день внутривенно или перорально. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, максимум концентрации в крови через 2 ч. Раствор для инфузий следует вводить на протяжении 30–120 мин.

Пациентов, которые начали лечение с пероральной формы, по клиническим показаниям можно переводить на прием лекарственной формы препарата для инъекций, и наоборот. В таком случае дополнительный подбор дозы не нужен, так как биодоступность линезолида как при приеме внутрь, так и внутривенно составляет почти 100 %.

Использование при беременности и лактации. Адекватных исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому препарат следует использовать у данной категории пациентов только по абсолютным жизненным показаниям. Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко, поэтому его следует применять с осторожностью.

Фармакокинетика в разных группах больных. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом. Фармакокинетика линезолида существенно не изменяется у группы пациентов старше 65 лет. Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражаются в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20 %, иногда в более высоких концентрациях в плазме. Для пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не нужно, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки. Поскольку 30 % дозы препарата выводится на протяжении 3 часов гемодиализа, пациентам, которые получают подобное лечение, линезолид необходимо назначать после диализа. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью, в связи с этим нет необходимости корректировать дозу препарата. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако поскольку линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, то очевидно, что функция печени существенно не изменяет метаболизм линезолида.