Глава 12. Обмен нуклеиновых кислот

Глава 11. ОБМЕН ЛИПИДОВ

Среди липидов пищевых веществ в наибольшем количестве представлены жиры (триацилглицерины) - около 99%.

Суточная потребность человеческого организма в жирах 50-100 граммов. Жиры так же, как и углеводы, служат формой запасания энер­гии.

Переваривание липидов

Липиды не изменяются под действием слюны. В результате ме­ханического измельчения в ротовой полости образуется тонкодиспергированная в слюне смесь липидов, которая поступает в желудок, где рН=1-1,5 за счет образования НСl, а оптимальное значение рН для желудочной липазы, расщепляющей жиры, равно 5,5-7,5. Липаза гидролизует только эмульгированные жиры, но в желудке нет условий для эмульгирования. Переваривание жиров в желудке происходит только у грудных детей, имеющих рН в желудке примерно 5,0.

В желудке взрослых людей происходит лишь частичное разру­шение жиров, появляются свободные жирные кислоты, которые уже вжелудке способствуют эмульгированию жиров. После этого пищевая ка­шица попадает в двенадцатиперстную кишку, куда одновременно из желчного пузыря поступают соли желчных кислот, эмульгирующие жиры. Кроме того, происходит нейтрализация жировой кашицы, содержащей НСI из желудка, бикарбонатами поджелудочного и кишечного сока. При этом выделяется СО₂, способствующий хорошему перемешиванию пище­вой кашицы с пищеварительными соками. Эмульгированные желчными солями жиры гидролизуются в двенадцатиперстной кишке и в тонких кишках под действием липазы поджелудочной железы при рН 5,5-7,5 по следующей схеме:

Триглицерид

Диглицерид

Моноглицерид

Глицерин

В результате образуется смесь глицерина, различных моно- и диглицеридов, жирных кислот. Так как жиры нерастворимы в воде, а липаза нерастворима в жирах, то гидролиз происходит на поверхности раздела фаз и скорость его зависит от площади этой поверхности.

Фосфоглицериды клеточных мембран гидролизуются с помощью фосфолипаз, локализованных преимущественно в лизосомах, а также и в других органоидах клетки. Продуктами гидролиза фосфоглицеридов яв­ляются: глицерин, жирные кислоты, азотистые спирты, фосфорная ки­слота.

Имеются специфические ферменты гидролиза сфинголипидов и гликолипидов, которые участвуют в их обновлении. Холестерин же почти не изменяется, а лишь эмульгируется желчными солями перед всасыванием в кровь:

Переваривание липидов завершается через 4-5 часов после приема пищи.

Глицерин и жирные кислоты с коротким радикалом проходят через кишечные стенки и попадают в кровь. Нерастворимые в воде глицериды и жирные кислоты с длинной цепью сначала эмульгируются жел­чью и только после этого всасываются через лимфокапилляры.

В клетках слизистых оболочек кишечника происходит частично ресинтез новых, специфичных для данного организма, триглицеридов из продуктов гидролиза пищевых жиров. Вновь синтезированные жиры так­же попадают в лимфокапилляры. Лимфокапилляры вливаются в более крупные лимфатические сосуды, которые связаны с общей системой кро­вообращения.

Таким образом, липиды поступают в клетки тканей или в печень, где подвергаются различным превращениям или откладываются в жир (в жировой ткани). В печени происходит полный гидролиз глицеридов; жирные кислоты также подвергаются самым различным превращениям: радикал их может укорачиваться или удлиняться, возможны взаимопере­ходы насыщенных и ненасыщенных кислот, образование кетонов, окис­ление кислот и др.

Известно, что гидролиз внутриклеточных липидов не приводит к накапливанию глицерина и жирных кислот. Это говорит о том, что ско­рость гидролиза сбалансирована со скоростью их окисления внутри клет­ки. В жировой ткани образующийся в результате гидролиза глицерин и жирные кислоты не подвергаются окислению, а поступают в кровь, из которой потребляются другими органами.

Метаболизм глицерина

Обмен глицерина тесно связан с гликолизом, в который вовле­каются метаболиты глицерина по следующей схеме:

Глицерин

Фосфоглицерат

Диоксиацетонфосфат

Превращение одной молекулы глицерина дает одну молекулу АТФ в анаэробных условиях и 19 молекул АТФ в аэробных. Глицерин как энергетический материал используется практически всеми органами и тканями.

Метаболизм жирных кислот

В триацилглицеринах (жирах) жировой ткани человека в основ­ном содержатся следующие жирные кислоты: миристиновая (3%), паль­митиновая (20%), стеариновая (5%), пальмитоолеиновая (5%), олеино­вая (55%), линолевая (10%), арахидоновая (0,2%). В значительных ко­личествах эти жирные кислоты содержатся и в других липидах, но жирнокислотный состав гликолипидов и фосфолипидов клеточных мембран гораздо более разнообразен. Особенно много характерных жирных ки­слот найдено в сложных липидах нервных клеток.

Источниками жирных кислот организма служат липиды пищи (главным образом жиры) и синтез жирных кислот из углеводов.

Расходуются жирные кислоты в основном по трем направлениям (рис.33):

- включаются в состав резервных жиров;

- включаются в состав структурных липидов;

- окисляются до углекислого газа и воды с использованием вы­деляющейся при этом энергии для синтеза АТФ.

Рис. 33. Метаболизм жирных кислот

Все превращения сложных жирных кислот в клетках начинаются с образования Ацил-КоА (активация жирных кислот):

СН₃-(СН₂)_n-СН₂-СН₂-СООН + HSKoA + АТФ

Жирная кислота

Коэнзим А

О

||

СН₃-(СН₂)_n-СН₂-СН₂-С ~SKoA + АМФ + Н₄Р₂О₇

Ацил-КоА

Содержащаяся в Ацил-КоА связь C~S является макроэргической, поэтому данный процесс и рассматривают как активацию кислоты.

Дальнейший катаболизм жирных кислот можно разделить на три стадии:

1) β-окисление - специфический для жирных кислот путь мета­болизма, завершающийся превращением молекулы жирной кислоты в несколько молекул Ацетил-КоА;

2) цикл Кребса, в котором окисляются ацетильные остатки;

3) Митохондриальная дыхательная цепь.

Процесс активации жирных кислот протекает в цитоплазме, а β-окисление активированных кислот происходит в матриксе митохондрий при участии мультиферментного комплекса. Мембрана митохондрий не­проницаема для жирных кислот; их перенос происходит при участии карнитина:

При действии карнитин-ацилтрансферазы к спиртовой группе карнитина присоединяется ацильный остаток жирной кислоты (сложно-эфирной связью):

Ацилкартинин

Образующийся ацилкарнитин может диффундировать в мито­хондрию, где происходит обратная реакция с образованием Ацил-КоА.

В матриксе митохондрий происходит β-окисление поступившего Ацил-КоА. При β-окислении окисляется группа –СН₂ - в β-положении по отношению к группе -СО-:

Ацил-КоА

(Ацил-КоА) Ацетил-КоА

Новый Ацил-КоА вновь подвергается β-окислению. Многократное повторение этого процесса приводит к полному распаду жирной кислоты до Ацетил-КоА. Напиример, молекула пальмитиновой кислоты, содержащая 16 атомов углерода, превращаясь в 8 молекул Ацетил-КоА за 7 циклов β-окисления:

Пальмитин-КоА

Окисление кислот с нечетным числом атомов углерода и нена­сыщенных кислот имеет свои особенности.

В случае кислот с нечетным количеством атомов углерода наря­ду с обычными продуктами окисления образуется одна молекула пропионил-КоА (CH₃-CH₂-CO~SKoA) на молекулу окисленной жирной кислоты. Пропионил-КоА окисляется по особому пути:

Пропионил-КоА

Метилмалонил-КоА

Сукцинил-КоА

 

Образующийся сукцинил-КоА поступает в цикл Кребса.

Особенности окисления ненасыщенных жирных кислот опреде­ляются положением и числом двойных связей в их молекулах. Окисление идет обычным путем, если каждая двойная связь имеет транс­конфигурацию. В противном случае в реакциях участвует дополнитель­ный фермент, изменяющий конфигурацию групп атомов относительно двойной связи из цис- в транс-, далее окисление идет так же, как у на­сыщенных кислот. Следует отметить, что скорость окисления ненасы­щенных жирных кислот выше, чем насыщенных. Например, по сравнению с окислением стеариновой кислоты скорость окисления олеиновой выше в 11 раз, линолевой - в 114, линоленовой - в 170 раз, а арахидоновой - почти в 200 раз.

Энергетическая ценность жирной кислоты с четным числом ато­мов углерода рассчитывается следующим образом. Если жирная кислота содержит 2n атомов углерода, то при полном ее окислении образуется n молекул ацетил-КоА и по (n-1) молекул ФАД(Н₂) и (НАД.Н + Н⁺). Окисление ФАД(Н₂) дает 2 АТФ, а (НАД.Н+Н⁺)-3 АТФ, то есть вместе - 5 АТФ или, в общем виде, 5(n-1) АТФ. Полное сгорание одной молекулы ацетил-КоА дает 12 АТФ, значит n молекул обеспечивают образование 12n АТФ. Учитывая, что 1 АТФ тратится на активирование кислоты, пол­ный баланс АТФ при окислении жирной кислоты с четным числом атомов углерода можно выразить формулой:

5(n-l)+(12n-l)=(17n-6) молекул АТФ,

где n=m/2 (m- число атомов углерода в кислоте).

Например, полный выход АТФ при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты составляет 130 молекул.

Энергетическая ценность жирных кислот выше, чем, например, глюкозы. Так, полное окисление капроновой кислоты, имеющей то же число атомов углерода, что и глюкоза, дает 45 молекул АТФ (глюкоза дает 38 молекул АТФ). Однако для сгорания в цикле Кребса образующих­ся при β-окислении молекул ацетил-КоА требуется достаточное количе­ство оксалоацетата. В этом отношении углеводы имеют преимущество перед жирными кислотами, так как при их распаде образуется пируват, являющийся источником образования не только ацетил-КоА, но и окса­лоацетата, то есть облегчается превращение ацетил-КоА в цикле Кребса. Не случайно в биохимической литературе бытовало выражение: "жиры сгорают в пламени углеводов", поскольку образующийся уже в гликолизе АТФ может использоваться для активирования жирных кислот в цитоплазме, а образующийся из пирувата оксалоацетат обеспечивает включение ацетил-КоА в цикл Кребса.

β-Окисление жирных кислот происходит во многих тканях, но особенно значительна роль этого источника энергии в скелетных мышцах при большой физической нагрузке, а также в сердечной мышце и в поч­ках. Сердечная мышца около 70% поглощаемого кислорода использует для окисления жирных кислот, а нервная ткань, например, вообще не использует этот источник энергии.

Часть Ацетил-КоА минует цикл Кребса и расходуется на синтез стероидов, прежде всего холестерина, и жирных кислот в цитоплазме клеток различных органов и тканей. Холестерин в наибольшей степени синтезируется в печени (80%), а также в стенках тонкого кишечника (10%)и в клетках кожи (5%). За сутки образуется 1 г холестерина в ор­ганизме, тогда как с пищей в организм поступает 0,1-0,3 г холестерина, всего 8 тканях организма холестерина приблизительно 140 г, на втором месте группа стероидов желчных кислот - приблизительно 5 г.

Биосинтез жиров

Биосинтез жиров осуществляется наиболее активно в печени и менее активно - в жировой ткани. Глюкоза является строительным мате­риалом для синтеза жирных кислот и глицерина, которые затем превра­щаются в триглицериды (рис.34). Общая схема образования жиров из глюкозы изображена ниже:

Рис. 34. Общая схема образования жиров из глюкозы

Синтез триглицеридов (жиров) из α-фосфоглицерата и Ацил-КоА осуществляется в цитозоле клеток (рис.35).

Фосфатидная кислота

Триглицерид

Регуляция обмена липидов

Интенсивность обмена липидов зависит от поступления липидов с пищей и от нервно-гормональной регуляции. Большая часть пищевых и синтезируемых в печени жиров депонируется в жировой ткани. У челове­ка нормальной упитанности жиры составляют 15% от массы. При пол­ном голодании этот запас расходуется за 5-7 недель. При нормальном питании и нормальном обмене веществ жиры постоянно обновляются, но их количество в организме не меняется, то есть скорости депонирования и мобилизации жира равны.

При избыточном поступлении углеводов и жиров, несоответст­вующем потребностям, и при гиподинамии возможно ожирение и избы­точное образование холестерина. Экзогенный холестерин тормозит син­тез эндогенного холестерина.

Большую роль в обмене липидов в организме играет соотноше­ние различных липидов в пище. Так, растительные масла: кукурузное, хлопковое, подсолнечное, содержащие много фосфолипидов и ненасы­щенных кислот, - препятствуют накоплению и отложению холестерина в сосудах и других тканях, способствуют выведению его из организма.

Ненасыщенные кислоты пищи способствуют синтезу эндогенных фосфолипидов и ускоряют процессы окисления в митохондриях и тем самым регулируют избыточное отложение триглицеридов.

Нервно-гормональная регуляция (см. главу 16) липидного обме­на заключается во влиянии на мобилизацию и синтез триглицеридов в жировой ткани. Все регуляторы, способствующие переходу неактивной (нефосфорилированной) липазы в активную (фосфорилированную), сти­мулируют липолиз и выход жирных кислот в кровь. Стимуляторами этого процесса являются следующие гормоны: адреналин и норадреналин (надпочечники), глюкагон (поджелудочная железа), тироксин и трийодтиронин (щитовидная железа), соматотропин - гормон роста и кортикотропин (гипофиз).

Инсулин (поджелудочная железа) и простагландины, наоборот, угнетают липолиз жиров и способствуют отложению липидов в жировой ткани и образованию холестерина. Гормоны щитовидной железы способ­ствуют окислению боковой цепи холестерина и выведению его с желчью в кишечник.

Стресс, физическая нагрузка, голодание, охлаждение стимули­руют секрецию адреналина, норадреналина и угнетают секрецию инсу­лина, вызывая тем самым усиление липолиза и похудание.

Глава 12. ОБМЕН НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Пути распада РНК и ДНК

Нуклеиновые кислоты входят в состав нуклеопротеидов, которые распадаются (перевариваются) в желудочно-кишечном тракте. Под влия­нием ферментов желудка и частично соляной кислоты нуклеопротеиды пищи разлагаются на полипептиды и нуклеиновое кислоты. Полипептиды в кишечнике подвергаются гидролитическому расщеплению до свобод­ных аминокислот.

Нуклеиновые кислоты распадаются под действием ферментов сока поджелудочной железы - нуклеаз, аименно рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз. Различают эндонуклеазы и экзоиуклеазы.

Эндонуклеазы разрывают внутренние межнуклеотидные связи в молекулах ДНК и РНК, вызывая деполимеризацию нуклеиновых кислот с образованием олигонуклеотидов. Экзонуклеазы катализируют отщеп­ление концевых мононуклеотидов от ДНК и РНК или от олигонуклеоти­дов.

Эндонуклеазы и экзонуклеазы относятся к гидролазам, т. е.вы­зывают гидролитическое расщепление фосфодиэфирных межмолекулярных связей. Помимо гидролаз имеются нуклеазы класса трансфераз, ка­тализирующие распад нуклеиновых кислот с одновременным трансфор­мированием молекулы.

Большинство рибонуклеаз (РНК-азы) - трансферазы, а именно фосфотрансферазы - они ускоряют реакцию перекоса остатка фосфорной кислоты от 5-го углеродного атома рибозы одного мононуклеотида ко второму углеродному атому рибозы соседнего мононуклеотида. В резуль­тате межнуклеотидная связь разрывается и образуется фосфодиэфирная связь между вторым и третьим углеродными атомами рибозы одного и того же мононуклеотида.

В результате действия различных рибонуклеаз молекулы РНК в конечном итоге распадаются до мононуклеотидов, содержащих цикличе­ски присоединенную фосфатную группировку, которая гидролизуется по схеме:

Рибонуклеозид-3´-фосфат

Кроме того, если гидролиз катализируют 5'-нуклеазы, могут образоваться и рибонуклеозид - 5' - фосфаты.

Дезоксирибонуклеазы (ДНК - азы) относят, как правило, к гидро­лазам. Различают два типа ДНК - аз:

1) ускоряющие реакцию гидролиза ДНК до олигонуклеотидов:

2) ускоряющие гидролиз ДНК и олигодезоксирибонуклеотидов до дезоксирибонуклеозид - 3'(или 5´) - фосфатов:

Таким образом, в результате последовательного действия разно­образных экзо- и эндонуклеаз РНК и ДНК распадаются до рибо- или дезоксирибонуклеозид - 3'(или 5´)-фосфатов, подвергающихся следующим превращениям.

1-я стадия - распад под действием соответствующих 3'- или 5'-нуклеаз с образованием фосфорной кислоты и нуклеозида, например:

Аденозин-5'-монофосфат (АМФ, мононуклеотид)

Аденозин (нуклеозид)

2-я стадия - перенос остатка рибозы или дезоксирибозы от нуклеозида на свободную фосфорную кислоту с образованием рибозо-(или дезоксирибозо) - 1-фосфата и свободного азотистого основания, например:

Уридин

Рибозо-1-фосфат

Урацил

Эта реакция катализируется специфическими для каждого вида нуклеозидов нуклеотрансферазами.

Далее рибозо-1-фосфат участвует в обмене углеводов. Пуриновые и пиримидиновые основания распадаются до простейших азотсодер­жащих продуктов, которые выводятся из организма либо откладываются в нем.