Классификация антибиотиков

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

ТОО «РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ЦЕНТР ИННОВАЦИОННЫХ

ТЕХНОЛОГИЙ МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ»

Западно-Казахстанский государственный медицинский

Университет имени Марата Оспанова

 

 

Б.С. Урекешов

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ И АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ БАКТЕРИЙ

Учебное пособие

 

 

Актобе, 2009

УДК 576.8:615.331:616.013 (075)

ББК 52.64 я 7

У 69

 

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

Н.М. Бисенова -руководитель микробиологической лаборатории Национального научного медицинского центра, доктор биологических наук, профессор;

Н.М. Мавлюдова - руководитель кафедры фармакологии Западно-Казахстанского государственного медицинского университета имени Марата Оспанова, доктор медицинских наук, профессор.

 

У 69 Б.С. Урекешов. Микробиологические основы антимикробной терапии и антибиотикорезистентности бактерий. -Учебное пособие. – Актобе. – 2009. – 102 с. ISBN 9965-15-732-4.

 

В учебном пособии изложены современные принципы классификации антибиотиков и механизмы их действия на микроорганизмы. Подробно описаны методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам. Представлены современные научные данные о механизмах возникновения антибиотикорезистентности у разных групп микроорганизмов, а также методы борьбы с антибиотикорезистентностью и основные принципы рациональной антибиотикотерапии.

Учебное пособие предназначено студентам всех факультетов, может быть использовано семейными врачами, хирургами, инфекционистами, эпидемиологами и врачами других медицинских специальностей, занимающимися вопросами антибактериальной терапии.

 

ББК 52.64 я 7

 

Утверждено и разрешено к печати решением рабочей комиссии ТОО «Республиканский центр инновационных технологий медицинского образования и науки». Протокол № 9 от «03» июня 2009 г.

 

4101000000

Б.С. Урекешов, 2009

Содержание

Список сокращений.................................................. 4

Введение..................................................................... 5

Классификация антибиотиков................................ 7

Важнейшие группы антибиотиков и их применение 11

Методы определения чувствительности микроорганизмов

к антибиотикам......................................................... 20

Ускоренные методы определения чувствительности микробов

к антибиотикам......................................................... 35

Определение концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях

организма, как показатель эффективности антибиотикотерапии 40

Антибиотикорезистентность - глобальная проблема здравоохранения 47

Микробиологические и молекулярно-генетические аспекты

антибиотикорезистентности................................... 48

Механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам

отдельных групп микроорганизмов..................... 56

Стратегия и тактика профилактики развития устойчивости

микроорганизмов к антибактериальным препаратам 81

Методы борьбы с антибиотикорезистентностью....... 83

Основные принципы рациональной антибиотикотерапии 85

Практические рекомендации.................................. 90

Тестовые задания...................................................... 91

Список использованной литературы.................... 98

 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

 

ЕД Единица действия

МКГ/МЛ Микрограмм на миллилитр

ВИЧ Вирус иммунодефицита человека

АБП Антибактериальный препарат

МПК Минимальная подавляющая концентрация

МИК Минимальная ингибирующая концентрация

МБК Минимальная бактерицидная концентрация

КОЕ/мл Колониеобразующая единица в одном миллилитре

АГВ Агар Гивенталя - Ведьминой

МПА Мясопептонный агар

АБР Антибактериальная резистентность

БЛРС Бета-лактамазы расширенного спектра

ПСБ Пенициллинсвязывающий белок

МРSA Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus

АМФ Аминогликозидмодифицирующие ферменты

ЦМВ Цитомегаловирус

ГВЗ Гнойно-воспалительные заболевания

 

 

ВВЕДЕНИЕ

В общей медицине под термином «микробы» понимают бактерии, вирусы, риккетсии, микоплазмы, простейшие и др. Соответственно антимикробные препараты, оказывающие губительное действие на указанных возбудителей, обозначают как антибактериальные, противовирусные, противориккетсиозные, противотуберкулёзные и т.д.

В широком смысле АНТИБИОТИКИ – это от греч. аnti - против, bios – жизнь химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами и получаемые из тканей растений и животных, а также их производные и синтетические аналоги, избирательно подавляющие возбудителей инфекционных болезней или развитие злокачественных опухолей.

Для удобства выделяют специальные группы антибиотиков и препаратов, обладающих антибиотикоподобным действием (антигельминтные, антигрибковые, антипротозойные и др.). Поскольку в клиниках общего профиля врачи чаще имеют дело с бактериальными инфекциями, основное внимание мы уделили антибиотикам.

Описано более 6 тысяч природных и десятки тысяч полусинтетических производных антибиотиков, однако наибольшее значение в медицинской практике имеют около 50 антибиотиков, выпускаемых в разнообразных лекарственных формах, и предназначенных для различных целей.

История антибиотиков насчитывает чуть более 70 лет, хотя роль микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний известна уже со второй половины XIX века. Термин "антибиотик" ввел в обращение американский микробиолог З. Ваксман, получивший в 1952 году Нобелевскую премию за открытие стрептомицина. В 1930-е годы А. Флеминг обнаружил, что плесень, случайно попавшая на поверхность среды с культурой стафилококка, как бы растворила ее. Стало очевидным, что плесень вырабатывает какое-то удивительное вещество, с огромной силой, действующее на бактерии. Это гипотетическое вещество Флеминг назвал пенициллином, так как его продуцировали грибы рода Penicillium notatum. В 1929 году он опубликовал свое открытие, а в 1936 - рассказал о нем на II Международном конгрессе микробиологов. Однако научная общественность осталась к этому равнодушной.

Дальнейшая разработка пенициллина связана с работой, так называемой Оксфордской группы, во главе которой стояли Хоуард Флори и Эрнст Чейн. Э. Чейн занимался выделением пенициллина, а Х. Флори - испытанием его на животных. В результате был получен малотоксичный и эффективный пенициллин. 12 февраля 1941 года пенициллин был впервые применен для лечения человека. У пенициллина оказалось столько достоинств, что он до сих пор широко применяется в медицинской практике. В СССР первый пенициллин получен 3.В. Ермольевой и Т. И. Балезиной с сотрудниками в 1942 г. из гриба Penicillium crustosum.

Другой антибиотик, цефалоспорин, выделенный в 1945 году из сточных вод на острове Сардиния, дал жизнь новой группе полусинтетических антибиотиков - цефалоспоринам, оказывающим сильнейшее антибактериальное действие. Цефалоспоринов получено уже более 100. Некоторые из них способны убивать и грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы.

Массовое применение антибиотиков в течение десятилетий в мировом масштабе в комплексе с другими, в том числе санитарно-гигиеническими мероприятиями привело к значительному снижению заболеваемости многими инфекционными болезнями и смертности от них. Антибиотики активны в отношении различных грамположительных (микобактерий туберкулеза, стафилококков, стрептококков и др.) и грамотрицательных (бактерий группы кишечной палочки, гонококков, сальмонелл, дизентерийных бактерий, протея, синегнойных палочек и др.) бактерий, возбудителей чумы, сибирской язвы, бруцеллеза, туляремии, риккетсиозов, патогенных грибков, вызывающих микозы человека и животных, некоторых простейших. Активных противовирусных препаратов среди антибиотиков пока не обнаружено. В ряде случаев антибиотики применяют с целью предупреждения угрожающей инфекции невирусного генеза до развития клинических симптомов заболевания. Их назначают для предупреждения бленнореи у новорожденных, гнойных осложнений обширных ран, заболеваний при контакте медперсонала и окружающих с больным чумой, лабораторного инфицирования, развитии бактериальных осложнений вирусных инфекций, а также при предоперационной подготовке, операциях на сердце и сосудах, органах желудочно-кишечного тракта и др.

Основной проблемой, препятствующей успеху лечения антибиотиками, является устойчивость (резистентность) к ним микроорганизмов. Широкое распространение устойчивых форм микроорганизмов, прежде всего к пенициллину, стрептомицину, тетрациклинам, обусловливает необходимость внедрения в практику новых эффективных препаратов, а также рационального применения на основе предварительной идентификации выделенных возбудителей заболевания и определения их чувствительности к антибиотикам (антибиотикограмма).

Актуальность проблемы антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактики связана также с неуклонно расширяющимся необоснованным, не рациональным, порой малоэффективным и вредным для организма использованием антибактериальных препаратов. Одной из причин этого, на наш взгляд, является недостаточная информированность и внимание к сложной проблеме со стороны клиницистов различного профиля. Учебники микробиологии и фармакологии, в соответствии с программами преподавания предметов студентам и врачам-курсантам факультетов повышения квалификации, дают весьма скудную, неполную, порой устаревшую информацию об этой глобальной проблеме. В связи с этим настоящее пособие имеет целью расширение и дополнение теоретических, лабораторных и практических аспектов использования антимикробных препаратов.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ

По способу получения антибиотики делят на:

1 природные;

2 синтетические;

3 полусинтетические (на начальном этапе получают естественным путем, затем синтез ведут искусственно).

 

Антибиотики по происхождению делят на следующие основные группы:

1. синтезируемые грибами (бензилпенициллин, гризеофульвин, цефалоспорины и др.);

2. актиномицетами (стрептомицин, эритромицин, неомицин, нистатин и др.);

3. бактериями (грамицидин, полимиксины и др.);

4. животными (лизоцим, экмолин и др.);

5. выделяемые высшими растениями (фитонциды, аллицин, рафанин, иманин и др.);

6. синтетические и полусинтетические (левомецитин, метициллин, синтомицин ампициллин и др.)

 

Антибиотики по направленности (спектру) действия относят к следующим основным группам:

1) активные преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов, главным образом антистафилококковые, - природные и полусинтетические пенициллины, макролиды, фузидин, линкомицин, фосфомицин;

2) активные в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (широкого спектра действия) - тетрациклины, аминогликозиды, левомицетин (хлорамфеникол), полусинтетические пенициллины и цефалоспорины;

3) противотуберкулезные - стрептомицин, канамицин, рифампицин, биомицин (флоримицин), циклосерин и др.;

4) противогрибковые - нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.;

5) действующие на простейших – доксициклин, клиндамицин и мономицин;

6) действующие на гельминтов - гигромицин В, айвермектин;

7) противоопухолевые - актиномицины, антрациклины, блеомицины и др.;

8) противовирусные препараты – ремантадин, амантадин, азидотимидин, видарабин, ацикловирин и др.

9) иммуномодуляторы – циклоспорин антибиотик.

 

По спектру действия – числу видов микроорганизмов, на которые, действуют антибиотики:

· препараты влияющие преимущественно на грамположительные бактерии (бензилпенициллин, оксациллин, эритромицин, цефазолин);

· препараты влияющие преимущественно на грамотрицательные бактерии (полимиксины, монобактамы);

· препараты широкого спектра действия, действующие на грамположительные и грамотрицательные бактерии (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды, тетрациклины, стрептомицин, неомицин);

 

Антибиотики относят к следующим основным классам химических соединений:

1. бета-лактамные антибиотики, основу молекулы составляют бета-лактамное кольцо: природные (бензилпенициллин, феноксиметил-пенициллин), полусинтетические пенициллины (действующие на стафилококки - оксациллин, а также препараты широкого спектра действия - ампициллин, карбенициллин, азлоциллин, паперациллин и др.), цефалоспорины - большая группа высокоэффективных антибиотиков (цефалексин, цефалотин, цефотаксим и др.), обладающих различным спектром антимикробного действия;

2. аминогликозиды содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом), молекулы - природные и полусинтетические препараты (стрептомицин, канамицин, гентамицин, сизомицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин и др.);

3. тетрациклины природные и полусинтетические, основу их молекулы составляют четыре конденсированных шестичленных цикла - (тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин);

4. макролиды содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками, - (эритромицин, олеандомицин - основные антибиотики группы и их производные);

5. анзамицины имеют своеобразную химическую структуру, в которую входит макроциклическое кольцо (наиболее важное практическое значение имеет рифампицин - полусинтетический антибиотик);

6. полипептиды в своей молекуле содержат несколько сопряжённых двойных связей - (грамицидин С, полимиксины, бацитрацин и др.);

7. гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин и др.);

8. линкозамиды - клиндамицин, линкомицин;

9. антрациклины - одна из основных групп противоопухолевых антибиотиков: доксорубицин (адриамицин) и его производные, акларубицин, даунорубицин (рубомицин) и др.

По механизму действия на микробные клетки антибиотиков разделяют на бактерицидные (быстро приводящие к гибели клеток) и бактериостатические (задерживающие рост и деление клеток) (таблица 1)

 

Таблица 1. - Типы действия антибиотиков на микрофлору.

 

Бактерицидный	Бактериостатический
Пенициллины Цефалоспорины Полимиксины Стрептомицин Неомицин Нистатин	Тетрациклины Левомицетин Эритромицин Олеандомицин

 

Характер этих эффектов определяется особенностями молекулярных механизмов действия, по которым их относят к следующим основным группам:

1)подавляющие синтез ферментов и определенных белков клеточной стенки микроорганизмов - бета-лактамы (пенициллины и цефалоспорины), монобактамы, карбапенемы, циклосерин, бацитрацины, группа ванкомицина и циклосерин;

2)воздействующие на синтез белка и функции рибосом микробных клеток (тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, макролиды, линкомицин);

3)подавляющие функции мембран и обладающие разрушающим эффектом на микробные клетки (полимиксины, грамицидины, противогрибковые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В и др.);

4)воздействующие на метаболизм нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) опухолевых клеток, что свойственно, для группы противоопухолевых антибиотиков - антрациклинов, актиномицинов и др.

 

Механизм действия антибиотиков на клеточном и молекулярном уровнях является основой рационального лечения антибиотиками, строго нацеленного на этиологический фактор процесса. Например, высокая избирательность действия бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) связана с тем, что объектом их действия являются специфические белки клеточной стенки микроорганизмов, отсутствующие в клетках и тканях человека. Поэтому антибиотики группы пенициллинов являются наименее токсичными. Напротив, противоопухолевые антибиотики обладают низкой избирательностью действия и, как правило, оказывают токсическое действие на нормальные ткани.