Дефект синтеза нормальных цепей

Примером служат талассемии – это наследственные заболевания, обусловленные отсутствием или снижением скорости синтеза альфа или бетта цепей. При этом образуется четвертичная структура глобина, состоящего из одинаковых цепей.

Альфа – талассемия нет синтеза альфа цепи

Бетта – талласемия нет синтеза бетта цепи

Дельта – талласемия нет синтеза дельта цепи

Дефект синтеза цепей приводит к нарушению основной функции функции гемоглобина – транспорта кислорода к тканям. Нарушение эритропоэза и ускоренный гемолиз эритроцитов и клеток - предшественников приводят к анемии.

Альфа – талассемия – недостаток образования альфа – глобиновых цепей При этой патологии нарушается в первую очередь синтез фетального гемоглобина. Избыточные гамма – цепи формируют гемоглобин Барта. Этот гемоглобин имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий. Поэтому у плода развивается тяжелейшая внутриутробная гипоксия, плод погибает внутриутробно или сразу после рождения. После рождения бета – цепи формируют гемоглобин Н.

Бетта – талласемия – не синтезируются бетта цепи. Внутриутробно плод не испытывает каких – либо проявлений болезни. Симптомы болезни появляются после замены фетального гемоглобина на гемоглобин взрослого. При бетта – талассемии в костном мозге из – за преципитации нестабильных альфа – цепей разрушаются эритробласты, а в крови эритроциты. Заболевание проявляется гемолитической анемией, изменениями со стороны костной системы выраженные деформации костей черепа, спленомегалия, задержка развития. Компенсация кислородной недостаточности осуществляется за счёт повышения содержания HbA2 и появления HbF.

Выделяют также дельта – талласемию – дефект гемоглобина HbA2.

 

Порфирии – группа гетерогенных заболеваний, характеризующихся повышенным выделением порфиринов или их предшественников.

Приобретённые

Наследственные

· Эритропоэтические

· Печёночные

· Смешанные

Для наследственных форм характерно наличие метаболических нарушений во всех тканях, однако проявляются они в каком – то одном типе тканей.

Порфирии характеризуются накоплением порфириногенов и продуктов их окисления в тканях и крови, появление их в моче.

При тяжёлых формах порфирий наблюдаются нервно – психические расстройства, нарушение функции РЭС, повреждения кожи.

Порфириногены на свету не ферментативно превращаются в порфирины, которые в УФ – лучах дают интенсивную красную окраску.

 

Характеристика порфирий Таблица 1.

Порфирия	Дефект фермента	Первичные симптомы
Порфирии с преимущественным поражением эритроидной ткани
Врождённая эритропоэтическая порфирия	Уропорфириноген –I-синтетаза и/или уропорфириноген –III-синтетаза	Фоточувствительность
Эритропоэтическая протопорфирия	Феррохелатаза	Фоточувствительность
Порфирии с преимущественным поражением печени
Аминолевулинатдегидротаза –дефицитная порфирия	Аминолевулинатдегидротаза	Нейровисцеральная симптоматика
Острая перемежающаяся порфирия	Порфобилиногендезаминаза	Нейровисцеральная симптоматика
Наследственная копропорфирия	Копропорфириногеноксидаза	Нейровисцеральная симптоматика + фоточувствительность
Мозаичная порфирия	Протопорфириногеноксидаза	Нейровисцеральная симптоматика + фоточувствительность
Подзняя порфирия кожи	Уропорфириногендекарбоксилаза	Фоточувствительность
Печёночно – эритропоэтическая порфирия	Уропорфириногендекарбоксилаза	Фоточувствительность + нейровисцеральная симптоматика

 

В коже от взаимодействия солнечных лучей с порфиринами кислород переходит в синглентное состояние. Синглентный кислород вызывает активизацию ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому Порфирии сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи.

Нейропсихические расстройства связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

Лёгкие формы могут протекать бессимптомно, однако прием некоторых лекарств (барбитураты, гестагены, НПВС, сульфаниламиды) может индуцировать аминолевулинатсинтетазу и вызвать обострение болезни.

В период полового созревания и активного стероидогенеза также индуцируется этот фермент.

Обострение болезни может быть связано с отравлением например солями свинца, гербицидами, инсектицидами, т.к. эти вещества блокируют такие ферменты как аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу.

 

Приобретённые порфирии – токсические порфирии – как правило вызвана действием токсических соединений (соли тяжёлых металлов - свинец, лек. препараты – гризеофульвин и т.д.) – при этом ингибируются некоторые ферменты синтеза гемма, включая АЛК – дегидратазу, уропорфириноген – синтетазу и феррохелатазу.

 

Старение эритроцита.

Сохранение химической структуры гемоглобина зависит от целостности мембраны эритроцита, обеспечивающей «защитное пространство» от повреждения; в связи с этим оболочка эритроцита основной физический элемент целостности.

На протяжении 4-х месячной жизни в кровообращении эритроциты испытывают физическую и химическую нагрузку. В течении каждой минуты эритроциты проходят примерно 2 раза через капиллярный сосуд меньшего диаметра, где подвергаются сдавлению и искажению. За период своего существования, благодаря проталкивающей силе сердца, эритроциты проходят примерно 150 – 200 км, из которых примерно половину составляют узкие территории, где им приходится сужаться, а затем возвращаться к исходной форме. Значительную часть своей жизни эритроциты проводят в кровяных сосудах синуовидной структуры, где застаиваются долгие часы, подвергаясь физико – биохимическим проверкам на устойчивость, в частности – это синусоиды селезёнки.

В результате своей функциональной жизнедеятельности ферментативные системы эритроцита снижают свою активность (износ белковых молекул). Мембрана теряет свою эластичность, а эритроцит гибкость. Эритроцит вследствие особенностей своего строения не распологается возможностью обновлять клеточные структуры. Эритроцит становится неполноценным. На этой стадии эритроцит «распознаётся» макрофагами селезёнки за счет хемотаксиса в сторону гемотоксинов определённого типа и фагоцитируется.

 

Катаболизм гемоглобина

При физиологических условиях в организме взрослого человека разрушается 1-2*10*8 эритроцитов в час, за сутки этот показатель соответствует 1% циркулирующих эритроцитов с образованием 100- 250 мг билирубина, при этом 5 – 20% билирубина образуется из гемоглобина незрелых, преждевременоо разрушенных эритроцитов и гемсодержащих белков – это тка называемый шунтовой или ранний билирубин. При разрушении гемоглобина его белковая часть, глобин, может быть использована в нативном виде и после гидролиза в виде аминокислот.

Выделяют основные 4 этапа распада гема:

1. внутриэритроцитарный

2. эритрофагальный

3. гепатоцеллюлярный

4. энтеральный.

I этап - внутри эритроцита старый гемоглобин подвергается частичной денатурации, что вызывает его уплотнение эритроцит принимает форму овалоцита.

II этап - происходит высвобождение гемоглобина, который специальным переносчиком- гаптоглобином доставляется в эритрофаг (клетки Купфера, селезенки и красного костного мозга).

 

Катаболизм гема, освобождённого из любых гемовых белков, осуществляется в микросомальной фракции ретикуло – эндотелиальных клеток системой гемоксигеназы. Гемоксигеназа активируется субстратом, т.е. гемом. К моменту поступления в систему гемоксигеназы гем превращается в гемин (ферри-форма). Система гем – оксигеназы локализована около микросомальной системы транспорта электронов.

 

1 эт ап гемин восстанавливается в ферро – форму при участии НАДФН

2 этап при участии НАДФН и кислорода происходит переход ферро-формы в ферри-форму и присоединение атома кислорода к метенильному мостику между 1 и 2 пиррольными кольцами. Образуется вердоглобин (пигмент зелёног цвета).

3 этап при последующем присоединении кислорода происходит освобождение ферри-иона (3-х валентного иона железа), которое включается в общий пул железа и выделение окиси углерода (СО).

При этом происходит разворачивание тетрапиррольного кольца – образуется биливердин – жёлтый пигмент.

Дальнейшие превращения происходят при участии специфических ферментов, не являющихся частью гемоксигеназы.

4 этап биливердин восстанавливается НАДФН – зависимой биливердинредуктазой с образованием билирубина.

 

III этап Дальнейшие превращения билирубина в основном происходят в печени в 3 этапа:

1. поглощение билирубина паренхиматозными клетками печени

2. коньюгация

3. секреция билирубина в желчь

 

Билирубин из клеток РЭС попадает в кровь где специфически связывается с альбуминами. Альбумины имеют два центра для связывания билирубина высоко – и низко - аффинный. В 100 мл плазмы может содержаться 25 мг билирубина, прочно связанного с альбуминами по его высоко – аффиному центру. Избыток билирубина связывается с альбумином менее прочно, легко отделяется от альбумина и диффундирует в ткани. Ряд соединений конкурирует с билирубином за высоко – аффинный центр связывания (например, антибиотики, салицилаты и сульфаниламиды, ионы водорода, жирные кислоты)).

Билирубин, который выходит из клеток РЭС, до захвата печенью имеет следующие характеристики: непрямой – имеется ввиду непрямая реакция с диазореактивом, вступает в реакцию только после обработки метанолом – цель осаждение альбуминов, неконъюгированный или свободный - до взаимодействия с глюкуроновой кислотой в печени, нерастворимый – водонерастворимый, следовательно почками не выводится, токсичный – имеет тропность к ядрам головного мозга, он носит название гембилирубин.

В печени происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов при участии специфических белков переносчиков. Эта система не имеет ограничений, благодаря очень большой ёмкости, скорость поглощения билирубина будет зависеть от его занятости в последующих метаболических процессах. Перенос билирубина в печень не является скорость – лимитирующей реакцией.

Конъюгация билирубина.

В печени к билирубину присоединяются полярные группы и он переходит в водорастворимую форму, которая в свою очередь секретируется в желчь. Процесс, обеспечивающий повышение растворимости билирубина в воде называется конъюгацией. Осуществляет этот процесс ряд ферментов, основным из которых является УДФ – глюкоронилтрансфераза, локализованная в гладкой эндоплазматической сети.

1-м этапом конъюгации является образование билирубинмоноглюкоронида, который может в следовых количествах содержаться в сыворотке крови, однако его повышение говорит о нарушении процессов конъюгации в печени (дефект ферментативных систем или повреждение мембраны гепатоцита).

2-ой этап проходит в канальцах мембраны гепатоцита при участии УДФ – глюкоронилтрансферазы, подобной рассмотренной выше, при этом билирубинмоноглюкоронид переходит в билирубиндиглюкоронид. существует ещё один механизм образования билирубиндиглюкоронида, который локализован там же: из 2-х молекул билирубинмоноглюкоронида, образуется молекула билирубиндиглюкоронида + билирубин, процесс катализирует дисмутаза.

 

 

 

Рисунок 5. Строение холебилирубина – билирубиндиглюкоронид.

Активность УДФ-глюкоронилтрансферазы могут индуцировать некоторые лекарственные препараты, в частности фенобарбитал, эти же препараты активируют вывод билирубина из печени.

Итак, конечным продуктом является билирубиндиглюкоронид, который носит следующие характеристики: холебилирубин, прямой, растворимый, нетоксичный, конъюгированный.

3-й этап Секреция билирубина в желчь– происходит против весьма высокого градиента концентрации и соответственно осуществляется активным транспортом. Активный транспорт является скорость – лимитирующей стадией всего процесса метаболизма билирубина в печени.

4-ый этап С желчью холебилирубин попадает в кишечник, где происходят специфические превращения билирубина именуемые – метаболизм билирубина в кишечнике.

В области подвздошной и толстой кишок происходит гидролиз глюкоронидов бактериальными В - глюкуронидазами. Далее кишечная микрофлора восстанавливает пигмент до уробилиногена. Небольшая часть уробилиногена вновь всасывается в кишечнике и попадает в печень - т.о. осуществляется внутрипечёночный уробилиногеновый цикл. В печени уробилиногены метаболизируются до пирролов, которые выводятся с мочой. Часть уробилиногенов, оставшихся в кишечнике попадает в общий кровоток через систему гемороидальных вен и выводится с мочой. Оставшийся уробилиноген выводится с калом и называется стеркобилиноген. Все уробилиногены являются бесцветными соединениями, на свету неферментативным путём переходят в уробилины.