Мониторинг чистых помещений и чистых зон 3 страница

Помещения и оборудование 5. Являясь частью стратегии контроля, степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях соответствует виду активной фармацевтической субстанции, промежуточной и готовой продукции и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового продукта. В программу мониторинга производственной среды дополнительно включаются методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (например, организма-хозяина, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов и т.д.), если на это указывает процесс управления рисками для качества. 6. Производственные и складские помещения проектируются с учетом требований к классам чистоты, а процессы планируются таким образом, чтобы предотвратить контаминацию продукции посторонними веществами. Предотвращение контаминации является более эффективным, чем ее обнаружение и устранение, хотя контаминация, вероятно, будет проявляться во время таких производственных процессов, как ферментация и культивирование клеточных культур. Контрольные измерения, включая контроль систем обеспечения и контроль производственной среды, проводятся в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые процессы и, соответственно, продукция подвергается непосредственному воздействию производственной среды. При выборе последовательных классов чистоты в производственных помещениях и соответствующих методов контроля принципы управления рисками для качества учитывают принципы, изложенные в соответствующих пунктах Приложения 1 к настоящему Стандарту. 7. Работа с живыми клетками, устойчивыми к среде производственных помещений, осуществляется в специально предназначенных производственных помещениях. Если в производстве применяются патогенные микроорганизмы, то также используются только специально предназначенные для этого производственные помещения. 8. Использование одного помещения для производства нескольких лекарственных препаратов разрешается, если перечисленные ниже или эквивалентные факторы и мероприятия являются частью эффективной стратегии контроля, направленной на предотвращение перекрестной контаминации: 1) знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых посторонних агентов, работа с которыми осуществляется в одних и тех же помещениях; 2) при производстве продукции из многочисленных маленьких серий, получаемых из различного исходного сырья, на стадии разработки стратегии контроля учитываются такие факторы, как состояние здоровья доноров с целью снижения риска полной потери продукции; 3) предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения или на оборудование путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых компонентов и соответствующих инженерных мероприятий; 4) наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов и спор перед последующим производством другой продукции. Процедуры очистки и деконтаминации от микроорганизмов и спор валидируются, в том числе и для систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха; 5) если микроорганизмы являются устойчивыми к условиям производственной среды и в распоряжении имеются соответствующие методы, контроль производственной среды, специфический для получаемого микроорганизма, проводят в смежных зонах во время производства и после завершения очистки и деконтаминации. Также принимаются во внимание риски, связанные с использованием определенного контрольно-измерительного оборудования в зонах, где проводятся работы с живыми и (или) спорообразующими микроорганизмами; 6) продукция, оборудование, вспомогательное оборудование и одноразовые материалы перемещаются в пределах предназначенных зон и удаляются из этих зон таким образом, чтобы предотвратить контаминацию других зон, другой продукции на различных стадиях производства; 7) производство на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний). 9. Необходимость наличия специализированных помещений для финишной обработки будет зависеть от перечисленных выше факторов, а также от дополнительных факторов в отношении специфики биологического лекарственного препарата и характеристик другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. На заключительных стадиях требуются другие меры контроля определенной последовательности добавления веществ, скорости перемешивания, контроля времени и температуры, предельного времени воздействия света и герметизации/изоляции, а также в процедурах очистки в случае пролива/рассыпания. 10. Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не противоречат мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продукта. 11. Системы воздухоподготовки проектируются, конструируются и обслуживаются таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными производственными зонами. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции принимается на основании принципов управления рисками для качества. 12. Работу со стерильной продукцией ведут в зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов создают отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в асептических условиях с материалами, составляющими особый риск (например, с патогенными микроорганизмами) используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их окружают зонами соответствующего класса чистоты с избыточным давлением. Данные перепады давления четко определяются и находятся под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации. 13. Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая оборудование для отбора проб, исключает возможность контаминации во время проведения работ. 14. Конструкция, обеспечивающая первичную изоляцию, исключает риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что подтверждается результатами тестирования с определенной периодичностью. 15. Рекомендуется по возможности использовать системы «очистки на месте» и «обработки паром на месте» («стерилизации на месте»). Конструкция вентилей на ферментаторах предусматривает возможность их стерилизации паром. 16. Воздушные фильтры гидрофобные, срок их службы определяется в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества. 17. Конструкция дренажных систем позволяет проводить эффективную нейтрализацию и деконтаминацию сточных вод для исключения риска перекрестной контаминации. Обеспечивается выполнение требований законодательства с целью минимизации риска контаминации окружающей среды в соответствии с рисками, связанными с биологической опасностью отходов производства. 18. Ввиду изменчивости свойств биологических лекарственных средств или процессов их производства необходимо отмеривать или взвешивать какое-либо соответствующее/критическое исходное сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этого исходного сырья на протяжении срока, установленного на основании соответствующих критериев (например, длительность производства серии или длительность кампании). Животные 19. Для производства биологических лекарственных препаратов используются разные виды животных. Выделяют две большие группы источников: 1) живые животные, объединенные в группы, стада, стаи. Например, обезьяны (вакцина против полиомиелита), лошади, овцы и козы (иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка), кошки (аллергены), кролики, мыши и хомяки (вакцина против бешенства), козы, крупный рогатый скот (трансгенные продукты); 2) ткани и клетки животного происхождения, извлеченные из умерщвленных животных (овцы и свиньи), используемые для производства высокотехнологичных лекарственных средств или как сырье для ферментов, антикоагулянтов и гормонов. Животные также используются для контроля качества в соответствии со спецификациями (пирогенность, токсичность, безвредность, специфическая активность). 20. В дополнение к выполнению нормативных требований в отношении губчатой энцефалопатии животных, другие опасные агенты (возбудители зоонозов, антропозоонозов животных) контролируются и регистрируются согласно постоянно действующей программе мониторинга. Необходима консультация соответствующего специалиста для организации таких программ. В случаях заболевания животных-доноров или животных, которые используются в качестве сырья, проводятся и регистрируются соответствующие исследования на предмет пригодности этих животных и пригодности животных, пребывавших в контакте с больным животным, для использования при производстве (в качестве исходных материалов или исходного сырья), при контроле качества продукции и при проведении испытаний на безопасность. На предприятии существует процедура ретроспективного анализа, позволяющая принимать решение относительно годности биологической активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, в состав которого входит или при производстве которого использовался такой животный материал в качестве исходного материала или исходного сырья. Для установления того, какая из донаций последней показала отрицательный результат на наличие заболевания, если применимо, проводится повторное тестирование образцов, сохраненных при предыдущем заборе материала от того же животного-донора (если таковые имеются), что влияет на процесс принятия данного решения. При определении периода изъятия животных из программы учитывается период выведения терапевтических агентов, использовавшихся для введения животным-донорам или животным, которые использовались в качестве сырья, что оформляется документально. 21. Особое внимание следует уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных, которые используются в качестве сырья, и у животных-доноров. Принимаемые меры включают контроль источников, помещений, пастбища, контроль биологической безопасности, режимов проведения испытаний, контроль вспомогательных материалов и кормов для животных. Особенную значимость данные проверки имеют для животных, свободных от специфических патогенов, в соответствии с требованиями нормативных актов. Определяются требования к содержанию и мониторингу здоровья других животных (например, живущих в стаях или стадах). 22. Для лекарственных препаратов, произведенных с использованием трансгенных животных, обеспечивается отслеживаемость исходных животных, использованных для создания из них трансгенных животных. 23. Особое внимание уделяется нормативным актам в отношении защиты животных, используемых в экспериментальных целях, в отношении вивариев, в которых содержатся животные, ухода за животными и карантина. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, отделяются от зон производства и контроля качества. 24. Для различных видов животных определеяются основные показатели, которые затем контролируют и регистрируют. Показатели могут включать возраст, пол, вес и состояние здоровья животных. 25. Для предотвращения риска перепутывания и возможных опасностей, существует система идентификации в отношении животных, биологических агентов и проведенных испытаний. Документация 26. Для исходных сырья и материалов для производства биологических лекарственных препаратов может потребоваться дополнительная информация об источнике, происхождении, цепи поставок, методе производства и применяемых методах контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического контроля. 27. Для некоторых типов продукции может потребоваться специфическое описание материалов, входящих в серию, в частности, соматических клеток, используемых при производстве высокотехнологичных лекарственных средств. В случаях аутологичного лекарственного препарата и лекарственного препарата от специально подобранного донора, продукция рассматривается как одна серия. 28. Для лекарственных препаратов, при производстве которых используются человеческие клетки или ткани доноров, обеспечивается полная прослеживаемость, начиная от исходного сырья и материалов, в том числе содержащая информацию обо всех веществах, контактировавших с клетками или тканями, вплоть до подтверждения получения лекарственного препарата в месте его применения. В то же время, обеспечивается анонимность пациентов и конфиденциальность информации об их здоровье. Соответствующие записи, обеспечивающие прослеживаемость лекарственного препарата, сохраняются на протяжении тридцати лет после даты окончания срока годности лекарственного препарата. Особое внимание уделяется обеспечению прослеживаемости специфических лекарственных препаратов для использования в особых случаях, как например клетки от специально подобранного донора. Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве исходного сырья или материалов соответствует требованиям законодательства. В соответствии с законодательством при производстве высокотехнологичных лекарственных средств обеспечивается прослеживаемость человеческих клеток, в том числе гемопоэтических стволовых клеток. Мероприятия, обеспечивающие прослеживаемость и хранение документации в течение необходимого периода времени, включаются в технические соглашения между вовлеченными в такую деятельность сторонами. Производство 29. Учитывая возможную высокую изменчивость свойств биологических веществ и продуктов, необходимо обеспечить на разных этапах жизненного цикла продукции (например, на этапе разработки процесса) повышение надежности и устойчивости процесса, снижая тем самым его вариабельность и повышая воспроизводимость. Повторная оценка проводится в процессе обзоров качества продукции. 30. Поскольку среды и реактивы в условиях культивирования обеспечивают рост клеток или микроорганизмов, которые являются монокультурами, особое внимание уделяется стратегии контроля качества для гарантии предупреждения и минимизации бионагрузки и связанного с ней загрязнения метаболитами и эндотоксинами. Для высокотехнологичных лекарственных средств на основе клеток, которые производятся малыми сериями, риск перекрестной контаминации между клеточными лекарственными препаратами от разных доноров с различным состоянием здоровья контролируется согласно установленным требованиям и процедурам. Исходные сырье и материалы 31. Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологических исходных сырья и материалов для последующего их использования (например, криопротекторы, питающие клетки, реагенты, питательные среды, буферы, сыворотки, ферменты, цитокины, факторы роста). Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходного сырья до получения результатов этих испытаний, но для использования этих исходных материалов учитывается их влияние на другие серии в случае выявления несоответствия и оценены риски согласно принципам управления рисками для качества. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов испытаний исходного сырья. На основании требований к соответствующим стадиям производства проводится идентификация всех исходных материалов. Дополнительные руководящие указания для биологических лекарственных препаратов приводятся в части I и Приложении 8 к настоящему Стандарту, а для биологических активных фармацевтических субстанций - в части II к настоящему Стандарту. 32. При оценке рисков контаминации исходных сырья и материалов во время их прохождения по цепи поставок особое внимание следует уделять риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных. Также уделяется внимание материалам, непосредственно контактирующим с технологическим оборудованием или продукцией (как, например, питательные среды, используемые для моделирования асептического процесса, и смазочные материалы, которые могут контактировать с продуктом). 33. Вследствие того, что риски внесения контаминации и соответствующие последствия для готового лекарственного препарата не зависят от стадии производства, установление стратегии контроля для защиты продукции, приготовления растворов, буферов и добавляемых компонентов основывается на принципах и руководящих указаниях, содержащихся в соответствующих пунктах Приложения 1 к настоящему Стандарту. Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества исходных материалов, а также для процесса асептического производства продукции на клеточной основе, где финишная стерилизация не является возможной, а способность удаления микробных побочных продуктов ограничена. Когда в регистрационном досье или протоколе клинических исследований установлен допустимый тип и уровень бионагрузки, например, на стадии получения активной фармацевтической субстанции, тогда стратегия контроля предусматривает способы, которыми будет поддерживаться установленный уровень бионагрузки. 34. При необходимости стерилизации исходного сырья и материалов, она, по возможности, проводится термическим методом. При необходимости могут также использоваться другие соответствующие методы, использующиеся для инактивации биологических материалов (например, радиация и фильтрация). 35. Может потребоваться проведение других мероприятий, в частности, использование антибиотиков на ранних этапах производства с целью уменьшения бионагрузки, которая возможна при поставке живых тканей и клеток. Следует по возможности избегать таких мероприятий, но в случае необходимости, их использование обосновывается и их применение в технологическом процессе прекращается на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований. 36. Для человеческих тканей и клеток, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, необходимо учитывать следующие требования: 1) их приобретение, донация и проведение испытаний регулируется законодательством. Организации, поставляющие исходное сырье, получают разрешение уполномоченных органов в соответствии с законодательством. Наличие необходимых разрешений проверяется в рамках системы управления поставками; 2) в случаях импортирования таких человеческих клеток и тканей из других стран, соблюдаются соответствующие стандарты контроля качества и безопасности, эквивалентные нормативным правовым актам Республики Казахстан. Законодательством устанавливаются требования прослеживаемости и сообщения о серьезных нежелательных реакциях и серьезных нежелательных явлениях; 3) в некоторых случаях работа с клетками и тканями, используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных препаратов, будет производиться в организациях по забору/проверке тканей, например, для создания начальных клеточных банков или клеточных линий, предшествующих созданию главного банка клеток. В этих случаях, в соответствии с законодательством, назначается ответственное лицо за эти этапы работы; 4) ответственное лицо в организации по забору/проверке тканей выдает разрешение на использование тканей и клеток перед их поставкой производителю лекарственного препарата, после чего применяются стандартные процедуры контроля исходных материалов. Результаты испытаний всех тканей/клеток, поставляемых организацией по забору/проверке тканей, предоставляются производителю лекарственного препарата. Данная информация используется для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости, возможна доставка тканей и клеток производителю лекарственного препарата до получения результатов испытаний от организации по забору/проверке тканей. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации тканями и клетками, на что было получено разрешение ответственного лица в организации по забору/проверке тканей; 5) транспортирование человеческих тканей и клеток к производственной площадке осуществляется в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки имеют документальное подтверждение соблюдения соответствующих специфических условий хранения и транспортирования; 6) соблюдаются требования прослеживаемости, начиная с организации по забору/проверке тканей до доставки получателю и включая материалы, находившиеся в контакте с клетками или тканями; 7) существует соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, организациями по забору/проверке тканей, спонсорами, держателями регистрационных удостоверений), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон (включая указание ответственных и Уполномоченных лиц). 37. В отношении генной терапии необходимо учитывать следующие требования: 1) для продукции, произведенной с использованием вирусных векторов, исходные материалы являются компонентами, из которых получен вирусный вектор, то есть главный вирусный посевной материал или плазмиды, которые используются для трансфекции пакующих клеток, и главного банка клеток, используемого для линии пакующих клеток; 2) для продукции, произведенной с использованием плазмид, невирусных векторов и генетически модифицированных микроорганизмов, за исключением вирусов и вирусных векторов, исходными материалами являются компоненты, используемые для создания клеток-продуцентов, то есть плазмиды, бактерия-хозяин и главный банк рекомбинантных микроорганизмов; 3) для генетически модифицированных клеток исходными материалами являются компоненты, используемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходные материалы для производства векторов, а также клетки человека или животных; 4) принципы настоящего Стандарта применяются, начиная от системы банка клеток, используемого для производства вектора или плазмиды, которые используются для переноса генов. 38. При производственных процессах, в которых человеческие и животные клетки используются в качестве питающих клеток, проводится соответствующий контроль источников, испытаний, транспортирования и хранения данных материалов, включая контроль в соответствии с требованиями законодательства. Система посевной культуры и банка клеток 39. Для предотвращения нежелательного изменения свойств, которое может произойти вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах, тканях и органах животных, используют систему главной и рабочей вирусных посевных культур и (или) банков клеток. Такая система применима не ко всем типам высокотехнологичных лекарственных средств. 40. Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической активной фармацевтической субстанцией и лекарственным препаратом соответствует требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований. 41. Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие посевные культуры, является частью управления жизненным циклом продукции и проводиться в соответствующих условиях. Производственная среда находится под соответствующим контролем для обеспечения безопасности систем посевных культур и банков клеток, а также персонала, работающего с ними. При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или одного и того же персонала. Обеспечивается доступность документации, позволяющей проследить стадии, предшествующие генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, где применяются только принципы настоящего Стандарта. Данная документация включает информацию относительно компонентов, использовавшихся во время разработки и возможно влияющих на безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника и до получения генно-инженерного продукта, если применимо. 42. После формирования главного и рабочего банков клеток и главной и рабочей посевных культур соблюдаются процедуры по карантину и разрешению к использованию. Проводятся соответствующие квалификация и испытания в отношении контаминантов. Их дальнейшая пригодность впоследствии подтверждается стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток оформляют документально. Содержание записей позволяет проводить оценку тенденций (трендов). 43. Посевные культуры и банки клеток создают, хранят и используют таким образом, чтобы риск их контаминации или изменения был минимальным. В случае хранения различных посевных культур и банков клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования принимаются меры по предотвращению перепутывания и перекрестной контаминации с учетом инфекционной природы материалов. 44. Лекарственные препараты на основе клеток зачастую производятся из клеточного запаса, полученного из ограниченного количества пассажей. В отличие от двухуровневой системы главных и рабочих банков клеток, количество производственных циклов на основе клеточного запаса ограничено количеством аликвот, полученных после роста, и не распространяется на весь жизненный цикл продукции. Протокол валидации учитывает изменения клеточного запаса. 45. Емкости для хранения герметично закрываются и четко маркируются, их следует содержать при соответствующей температуре. Необходимо вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом контролировать его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия оформляются документально. 46. Рекомендуется разделять запасы на части и хранить раздельно во избежание полной утраты. Контроль месторасположения обеспечивает выполнение указанных выше требований. 47. Условия хранения и обработки запасов определяются согласно тем же самым процедурам и параметрам. После взятия контейнеров из хранилища посевной культуры/банка клеток не допускается возвращать их в хранилище повторно. Принципы работы 48. При управлении изменениями с установленной периодичностью рассматриваются эффекты, включая кумулятивные эффекты изменений (например, в производственных процессах), влияющие на качество, безопасность и эффективность готового лекарственного препарата. 49. Критические операционные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество лекарственного препарата, определяются, валидируются, документируются и поддерживаются в соответствии с установленными требованиями. 50. Стратегия контроля поступления сырья и материалов в производственные зоны основывается на принципах управления рисками для качества. Для асептических процессов термостойкие сырье и материалы, попадающие в чистую или чистую/изолированную зону, поступать в них через проходной автоклав или сухожаровой шкаф. Нетермостойкие сырье и материалы вносятся через воздушные шлюзы с блокировкой дверей, подвергаясь процедурам эффективной санитарной обработки поверхности. Разрешается стерилизация предметов и материалов в другом месте при условии, что они содержат количество оберток, соответствующих числу стадий, необходимых для прохождения в чистую зону, и вносятся в нее через воздушный шлюз с соблюдением соответствующих мер предосторожности путем санитарной обработки поверхности. 51. Подтверждаются ростовые свойства питательных сред с целью доказательства их пригодности для предполагаемого использования. Питательные среды по возможности стерилизуются на месте. При плановой подаче газов, питательных сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.д. к ферментерам по возможности следует использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи. 52. Добавление веществ или культур в ферментеры и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить в тщательно контролируемых условиях для предотвращения контаминации. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов. 53. Если это необходимо, следует вести постоянный контроль некоторых производственных процессов (например, ферментации) с внесением результатов контроля в записи по производству серии. При производстве с использованием метода непрерывного культивирования следует обратить внимание на специальные требования к контролю качества, возникающие в результате выбора такого производственного метода. 54. Процессы центрифугирования и смешивания продуктов могут привести к образованию аэрозолей, поэтому во избежание перекрестной контаминации эти процессы следует проводить в изолированных зонах. 55. При случайной утечке, в особенности живых микроорганизмов, принимаются неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы микроорганизмов предусматриваются специальные мероприятия по деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть валидирована в отношении только одного из них, если у них нет существенных различий в устойчивости к соответствующему агенту (агентам) для деконтаминации. 56. Если материалы, использующиеся для производства и контроля, включая бумажные документы, явно являются контаминированными, например пролитыми жидкостями, аэрозолями или потенциально опасными микроорганизмами, то они соответственно дезинфицируются, или информация передавается другими способами. 57. При инактивации или удалении вирусов в ходе производства необходимо принимать меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции. 58. Для продуктов, инактивируемых при помощи добавления реагентов (например, микроорганизмы в процессе производства вакцин), процесс гарантирует полную инактивацию живых микроорганизмов. После тщательного смешивания культуры и инактивирующего агента учитываются все контактирующие с продуктом поверхности, пребывавшие в контакте с культурой. 59. При применении хроматографических методов используют разные виды оборудования. Принципы управления рисками для качества соблюдаютя при разработке стратегии контроля сорбентов, корпусов колонок и другого оборудования при их использовании для производства в режиме кампаний или в помещениях для производства нескольких лекарственных препаратов. Не рекомендуется использование одних и тех же сорбентов на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок. 60. Дальнейшие инструкции относительно использования облученных оборудования и материалов указаны в Приложении 12 к настоящему Стандарту. 61. На предприятии существует система, гарантирующая целостность и герметичность контейнеров после их наполнения, и предусматриваются процедуры на случай любых утечек или просыпаний/проливов, в случае если продукт или промежуточный продукт представляют особый риск. Для операций по розливу и упаковке существуют процедуры по соблюдению условий, обеспечивающих поддержание продукта в установленных пределах, например, время и (или) температура. 62. Работа с контейнерами, ампулами, флаконами и др., содержащими биологические агенты, проводиься таким образом, чтобы избежать контаминации других лекарственных препаратов или проникновения живых агентов в производственную или окружающую среду. Для принятия решения относительно управления данными рисками принимаются во внимание жизнеспособность таких организмов и их биологическая классификация (группа патогенности). 63. Следует уделять должное внимание подготовке, печати, хранению и нанесению этикеток на упаковку, в том числе нанесению на первичную и вторичную упаковку специфической информации для пациент-специфических препаратов (продуктов) или об использовании методов генетической инженерии. В случае, если высокотехнологичные лекарственные средства предназначены для аутологичного применения, на этикетке указываются уникальный идентификатор пациента и надпись «только для аутологичного применения» (а если внешняя упаковка отсутствует, то тогда данная информация указывается на первичной упаковке). 64. В случае использования сверхнизких температур хранения устойчивость маркировки к используемым температурам подтверждается. 65. Когда информация о состоянии здоровья донора (человека или животного), имеющая значение для качества продукции, становится доступной после закупки, это учитывается в процедурах отзыва.