Ісікке қарсы иммунитет механизмі

Қатерлі трансформацияланған клеткалардың антигендік модификациясы мынаның нәтижесінде өтеді:

1) Канцерогенді заттардың әсерінен.

2) Клеткалардың онкогенді вирустармен инфицирлеуімен.

3) Беткей клеткалық белоктарды бақылайтын гендердің нүктелік мутацияларында.

4) Белгелі антигендердің синтезіне жауапты гендердің делециясында

5) Эмбрионалды белоктарды бақылайтын гендердің дерепрессиясында.

 

Сау клеткалардың трансформациясы вирустармен индуцирлеуы мүмкін. Мысалы, В-клеткалық лимфомаларды Эпштейн-Бар вирусы индуцирлейді. Қатерлі ісіктерде бір қатар ісікті эмбрионалды антигендер анықталған: α-фетопротеин, ракты-эмбрионалды антиген. Ісіктердің жалпы антигені ретінде теломеразаның полипептидті компоненті болып табылады. Ісік клеткаларына иммунды реакция пайда болады. Бірақ, ісік клеткалары иммунокомпетентті клеткаларынан тез кобееді және

Ісікті зақымдайтын белсенді клеткаларға СД8 Т-клеткалар және СД4 Т-хелперлер жатады. Егер СД8 Т-клеткалары киллерлік қызметті атқарса, ал СД4 Тн1 клеткалар цитокиндер арқылы әсерін көрсетеді. Цитокиндердің ішінде маңызды, макрофагтармен НК-клеткаларды активтейтін, ИНФ-γ. Ісікке қарсы иммунитетке В-жүйесінің клеткаларының қатысуы бірнеше тәсілдермен орындалуы мүмкін:

1) Ісіктік клеткалардың бұзылуы, комплементті бекітіп белсендіретін антиденелер арқылы.

2) өздерінің бетінде цитофилдік антиденелері бар НК-клеткаларының жиналуымен. Антиденелер активтілігінің бұл формалары ин витро ғана көрсетілген, бірақ түсініксіз, ал ин виво орны белгісіз. Бірқатар үлкен ісіктерде арнайы антиденелер цитотоксикалық клеткалардың әсерін блоктайды.

Табиғи киллерлер (ТК). Трансформацияланған клеткаларды жоюына,

иммунологиялық бақылауды іске асыратын клеткалардың басқа түріне табиғи киллерлер жатады.

Т-клеткалардың цитокиндерімен, бірінші кезекте интерлейкин-γ арқылы, активтілігі жоғарылайды.

Сонымен, ісікке қарсы иммунитетті белсендіретін клетканың екі типі бар: Т-лимфоцит және ТК. Бұл процестегі макрофагтар және антиденелердің ролін қосымша зерттеулер қажет етеді.

Ісікті клеткалардың иммунологиялық бақылаудан өтуі негізінде: бір жағынан иммунжүйесінің бұзылыстарымен (иммунжетіспеушіліктермен, жасқа қарай иммундық реактивтіліктің төмендеуімен), екінші жағынан қатерлі клеткалармен иммунды жауапты блоктау механизмдеріне байланысты.

Ісік клеткаларында МНС І және ІІ класс гендері делециясы болғанда арнайы ісікті антигендер иммуногенді түрде СД8 клеткаларға эеспрессерленбейді. Басқа иммунологиялық бақылауды дұрыс жүзеге асыру шектеу механизімі - костимулдеуші В7 және адгезивті (ICAM) молекулаларының ісіктерде болмауы.

Ісік клеткалары иммунологиялық шабуылға ұшырамауы антигеннің нейтрализациясына байланысты. Түзілген антиген-антидене-комплекс клеткамен жұтылады, нәтижесінде антигенсіз клеткалар іріктеліп, бірақ пролиферацияға қабілетін сақтайды. Кейбір қатерлі түзілістер өсу β-факторын секрециялап, өзін белсенді түрде “қорғайды”, немесе СД4 қабыну Т-клеткалардың активтілігін тежейді немесе Т-супрессорды активтейді.

 

 

Ісіктер иммунотерапиясы.

Қатерлі ісікті иммунотерапиясының ішіндегі айқын бір әдіс иммун жүйесінің арнайы стимуляциясына негізделген.

1. Лимфокин арқылы активтелген аутологиялық Т-лимфоциттер/киллерлер колданылады. Ол үшін науқастың лимфоциттерін организмнен тіс ИЛ-2 ж.т.б. цитокендермен активтейді.

2. Басқа бығытта – ісікке қарсы вакцинаны жасау. Осы үшін дендритті клеткаларды ісікті арнайы антигендерімен байланыстырады немесе оларға осы антигендерді кодтайтын ДНК-ны еңгізеді.

3. СД8 Т-клеткалардың цитотоксикалық әсерін күшейту әдісі ісікті клеткалардың геномына, цитокиндерді кодтайтын ДНК-ның бөлігін енгізуіне негізделеді

Сонымен қатар онкологиялық аурулардың иммунотерапиясында фармакологиялық препараттармен, токсиндермен жэне радиозаттармен коньюгацияланған моноклоналды антигендер қолданылады.

Ісікке қарсы иммунитетті құрудың басқа әдісі иммунды жауапты антигендер арқылы арнайы емес стимуляциясына негізделген. Әдетте, стимуляторлар макрофагтарға әсер етеді. Осы топтар ішіндегі препараттарға БЦЖ вакцинасы жатады. Вакцинаны ісіктер ішіне енгізу, ісіктің толық регрессиясын шақырады немесе ісіктің өсуін тежейді. Клиникада меланоманы емдеу кезінде БЦЖ қолдану белгілі жетістіктерге әкелді. СД8 Т-клеткаларының цитотоксикалық эффекторларға дейін пісіп жетілуі пептид+МНС І класс молекула комплексін танудан басқа антиген танушы клеткалардың В7 космтимуляторы әсерінен тұрады. Иммунотерапияда ИНФ-гамма, ИЛ2, ФНО қолданылады.

 

 

HLA-жүйесі

 

Генетикалық бөгде тіндердін тұрақтамауна жаупты негізгі антигендерге – гистосәйкестік антигендері жатады, оларды кодтайтын гендерін - гистосәйкестік гендері деп атайды. Олар өздерінің антигендігін өзінің емес, генетикалық бөгде организмнің иммун жүйесімен анықталғанда ғана көрсетеді, мысалы мүшелерді аллотрансплантациялау кезінде.

Ұқсас антигендері бар тіндерді - гистосәйкестік тіндер деп атайды. Бул тіндер тұрақтамаушылық реакциясына келтіретін иммундық жауапты шақырмайды. Манызды антигендік айырмашылықтары бар - гистосәйкессіз болып келеді, олар тұрақтамаушылық реакциясын шақыратын иммундық жауапка әкеледі.

Гистосәйкестікті орнататын антигендер 40 -тан астам әртүрлі локустарда шифрленген., бірак көрнікті тұрақтамаушылық реакциясына жауапты локустар гистосәйкестіліктің бас –МНС –комплексінде орналасады.

Бул комплекс барлық сүткөректілерде және құстарда анықталған. Адамдарда HLA-жүйесі (Human Leukocyte Antigens) деп аталған. HLA-жүйесінің гендері трансплантациялық (тін сәйкесті) антигендердің синтезің бақылайды. Трансплантациялық антигендер ең көп мөлшерде лимфоциттерде,теріде; аздауөкпе, бауыр, ішек, жүректе; ең аз – ийда болады. Жалпы, олар ядролы клеткалар бетінде және тромбоциттерде табылады. Донор мен реципиенттің трансплантациялық антигендер бойынша толық сәйкестілігі моногзиготалы егіздерде ғана болады. Ал басқа жағдайда тұрақтамаушылық реакциясын шақырады.

HLA-жүйесіадамның 6 хромосомасының қысқа иығында орналасады, ғ локустан тұрады:А,В,С, Д, ДR. Әр локусқа гендердің көпшілік аллельдік түрлері кіреді. А-локусына 23,локусына- В- 49, С-локусына- 8 аллельдер кіреді. Ал Д- локус өзі 2 локустан турады: DG,DP. DG- локусына “ аллель кіреді, DG-і,DP-, аллельдер анықталған.

HLA-комплексіне үш гендер класстары кіреді.

1 класс гендеріне АВС локустар іреді. Олар антидене түзілуін, цитотоксикалық Т-лимфоциттерді, Т-супрессорларды стимульдейтін, трансплантациялық антигендердін синтезін бақылайды. HLA-1 класс антигедері организмнің барлық ядролы клеткаларда, Т-лимфоциттерде экспрессияланған және өзіндік тануда манызды роль атқарады.

2 класс гендеріне иммундық жуаптың гендері (IR) жатады. HLA- 2 класс анти- гендері В-лимфоциттерде, макрофагтарда, дендритті клеткаларда, активтелген Т-лимфоциттерде орналасады. HLA-2 класс антигендері иммунокомпетентті клеткалардың әсерлесүіне, антигендерді таныстыруында қатысады.

3 класс гендері С2,С4 – комплементтің компонентері, Вf –пропердин жүйесінің В-фаторы түзілуің және В-лимфоциттердегі С3 рецепторының экспрессиясын бақылайды

НLA-А және В локустарының антигендері күшті трансплантациялық антигендер қатарына жатады. Пратикада трансплантат күшті антиген бойынша біреуі ғана сай келмесе, донор мен реципиент оптималды болып саналады.

 

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ИММУНОЛОГИЯСЫ

 

Трансплантатты қабылдамау реакциясы

 

Тінді немесе мүшені генетикалық ерекшелігі басқа индивидумға салған кезде салынған биологиялық материалдың ажырау реакциясы байқалады. Тұрақтамаушылық реакциясы МНС-комплекс пен кіші гистосәйкестік комплексіне жататын қан тобының антигендеріне қарсы жүреді. МНС адамдарда - HLA-жүйесі деп аталған антигендері бойынша донор мен реципиент сәйкес болмаса, тұрақтамаушылық реакциясы жүреді. Трансплантаттың біріншілік ажырау уақыты – 14 күн. Екіншілік трансплантат одан жылдам ажырайды: 5-7 күнде. Трансплантаттық иммунитеттің даму реакциясы 3 этаптан тұрады:

1. трансплантаттың бөгде антигендерін тану;

2. транслпантатты ажырау реакциясының эффекторлары жетіліп жиналуы;

3. трансплантаттың ыдырауы.

Бірінші этапта трансплантат антигендерін цитотоксикалық Т-лимфоциттер (СД8), хелперлер және қабынулық Т-клеткалардың ізашарлары мен (ТнО) танудан басталады. Танығаннан кейін аймақтық лимфоидты тінге көшеді. Кейбір донордың лейкоциттері реципиенттің аймақтық лимфоидты түйіндеріне көшеді да бөгде зат болып танылады және реципиенттін лимфа түйіндеріндегі лимфоциттерді активтейді№ Сонымен олар трансплантат тұрақтамауна күшті әсер етеді.

Осы жерде 2 этап басталады. Тұрактамаушылық реакциясында ен манызды қызметті баяу жүретін аса сезім талдық реакциясың қатыстыратын клеткалық реакциялар және цитотоксикалық Т-клеткалар аткарады. СД8 ізашарлары жетілген цитотоксикалық Т-клеткаларына аусады. Бос трансплантатты антигендер лимфоидты тінге түсіп, антигентаныстырушы клеткалармен жұтылады және Тн1 және Тн2 клеткаларын жауапқа қосады. Танудың нәтижесі болып Тн1-ң хемотоксикалық факторы антиген енген аймаққа макрофагтарды және қабынудың басқа клеткаларын шақырады. Антигентаныстырушы, В-клеткалар, Тн2 клеткалар қосылып қабылдамау реакциясының қосымша тізбегі ретінде гуморалды иммунды жауап түзеді. Натуалды киллерлер Тн1--лимфоциттердің цитокиндрінің әсерінен активтенеді.

3 этапта бөгде тіннің ажырауы болады. Бул процесс жетілген СД8 Т-клетканың, Тн1 көмегімен белсендірілген макрофагтардің, иммуноглобулиндер және цитокиндермен белсендірілген нағыз киллерлердің көмегімен іске асды.

Бөтен тіндердің СД8 клеткалардың цитотоксикалы киллерлік әсері апрқылы лизисі бірнеше кезеңдерден тұрады.

1 кезең – СД8 Т-клеткалардың беткей бөгде антигендерімен байланысуы (трансплантатты вирустың пептиді, рак антигендері).

2 кезең – “летальды соққы”. Негізгі жағдай болып табылады. Клетка нысананың өлуін анықтайды. Эффектормен клетка нысана механикалық бірігуі оларды өлімнен сақтамайды. Бұл этапта клетка мембранасының өткізгіштігі артады, натрий-калий насосының балансы бұзылады. “Летальды соққы” механизмі әлі толық зерттелмеген. Клетка мембранасын зақымдайтын токсиндердің бірі – лимфотоксин (ісіктердің некрозының β-факторы).

3-кезең – нысана клетка лизисі болады. бұл зақымдалған мембрана арқылы Н₂О

көп мөлшерде өтеді. Осы процестің нәтижесінде “нысана клетка” мембранасы жыртылады және ол өледі. Эффекторлы клетка сақталады және ары қарай цитолитикалық қасиетке ие болады.

Трансплантацияның зандары:

1. аутотрансплантатта, изотрансплантатта донормен реципиенттің генетикалық жақындығы себебінең істен шықпайды.

2. Аллогенді және ксеногенді трансплататтар әр-кашан тұрақтамаушылыққа ұшырайды.

3. Тұрақтамаушылықтың иммундық механизмдері иммунологиялық ерекшелігі мен естелігіне байланысты.

4. Жедел тұрақтамаушылық реакциясын бас гистосәйкестілік комплексі бақылайды.

5. Бірінші ұрпақты гибридтер- F1 ата-анасының уекеуінен де салынған трансплататтың тұрақтамауын шақырмайды, бірақ ата-анасынынң әр-біреуі гибридтен салынған трансплантаттың тұрақтамауын шақырады.

 

Жеделдеу тұрақтамаушылық реакциясы 24 сағаттың арасында өтуі мүмкін. Негізінде -аниденелер арқылы комплементтің активтенуі салынған тіннің васкуляризациясына кедергі етіп трансплантат жылдам істен шығады.

Жедел тұрақтамаушылық реакциясы әдетте трансплантациядан кейін бірінші апталар ішінде өтеді (7-14 шакты күннің ішінде). Ол клетка-тәуелді, қабыну Т-клеткалардың (Тх1) активтенуі арқылы цитокиндердің бөлінуі және макрофагтар мен лимфоциттердің зақымдану ошагында жиналуы.

Созылмалы тұрақтамаушылық реакциясы трансплантациядан кейін айлар, жылдар өткенде болуы мүмкін. Механизміне гуморалды және клеткалық реакциялар кіреді. Созылмалы тұрақтамаушылық реакциясы қайталанған трансплатацияны талап етеді.

Сонымен, мүшелер мен тіндерді аустырып салған кезде донор мен реципиентті гистосейкестік дәржесі бойынша іріктеу кажет. Біріншіден, донор мен реципиентте АВО-антигендері бойынша топтық сәйкестілігін анықтайды. Донор мен реципиенттін HLA-антигендерін серологиялық әдіспен іріктеу үшін микролимфоциттітоксикалы тест (МЛЦТ) қолданады.

Кәзірге кезде гистосейкестік антигендерді полимеразды тізбектік реакция (РСR) көмегімен анықтауға болады.

Трансплантат “иесіне қарсы” реакциясы

Туа біткен және жүре пайда болған иммундық жетіспеушілікті компенсациялау үшін клиникалық практикада қан түзу және лимфоидты тін клеткаларын алмастыруға тура келеді. Клеткалық трансплататта иммунокомпетентті клеткалар болады. Сол себепті реципиент клеткаларында реакциялар дамиды. Енгізілген бөгде лимфоциттері генетикалық ерекшеліктеріне байланысты реципиенттің туыс емес антигенің танып, трансплантат “иесіне қарсы антиген спецификалық реакцияны қалыптастырады. Тану процессіне донордың сүйек кеминдегі лимфоциттердің 2 субпопуляциясы қатысады: СД8 Т-клеткаларының изашарлары (цитотоксикалық Т-клетка) және СД4 Т-клетка. Бұл реакцияның нәтижесінде жетілген СД8, СД4-Тн1-клеткалармен түзілетін цитокиндер, хемотоксикалық факторлар арқылы активтенген макрофагтар жиналып реципиенттің тіндерін шабуылдайды. Көк бауырда немесе лимфа түйіндерде клеткалардың саны енгізілген лимфоциттің пролиферациясынан ғана емес, сонымен қатар реципиенттің клеткаларының қатысуына байланысты.

Сонымен, трансплантат “иесіне қарсы” реакциясын алдын алу үшін қажет:

1. донормен реципиентті HLA-антигендері бойынша, оның ішінде күшті трансплантациялық антигендермен бірге, DR-антигендері бойынша, іріктеу.

2. Трансплантаттан жетілген Т-лимфоциттерді алыстату

3. Иммунодепрессантты препараттарды колдану