Стратегическая программа инновации и передачи технологий

(Strategic Programme for Innovation and Technology Transfer) (SPRINT)

Направленность программы «SPRINT» – содействие передаче новых технологий и инноваций путём интеграции национальной инновационной структуры в европейскую сеть.

Программа предназначена для частных и общественных консультационных фирм, осуществляющих совместно с европейскими партнёрами исследование и создание инновационных структур, и ориентирована на малые предприятия в наукоёмкой сфере (особенно в области передачи технологии).

Программа поддерживает совместные действия в интеграции национальных инновационных структур.

Бюджет – 90 млн Евро.

 

5. Пятая рамочнаяпрограмма Европейской Комиссии по исследованиям и технологическому развитию 1999–2003гг. (The Fifth Framework European Programme)

Европейская программа повышения конкурентоспособности европейской науки и промышленности, улучшения качества жизни и создания научно-технической базы устойчивого развития. Является продолжением Четвертой рамочной программы ЕС (1994–1998 гг.). Программа имеет многоуровневую структуру.

Приложение 6

Nucleon, Inc

Роберт Мур, недавно получивший степень одной из ведущих программ МВА, теперь понял, что значит оказаться по другую сторону кейсов. Дело было в ноябре 1990 г., когда Nucleon, молодая, недавно созданная компания, в которой Мур недавно получил место менеджера проекта, столкнулась с необходимостью принять важные производственные решения. Мур и Джефф Херст, главные исполнительные директоры корпорации, встретились для того, чтобы обсудить сложившуюся ситуацию. В течение нескольких недель Херст должен был представить Совету директоров производственную стратегию компании. Он попросил Мура детально оценить варианты развития Nucleon и дать свои рекомендации.

Первый потенциальный продукт Nucleon – «протеин, регулирующий функционирование клеток – 1» (CRP-1). За несколько лет этот продукт уже прошел большое количество испытаний и анализов в научно-исследовательских лабораториях компании. Следующим серьезным этапом являются клинические испытания на людях, которые также обычно занимают несколько лет. Однако перед тем, как начинать клинические испытания, Nucleon необходимо было решить, каким образом и где будет производиться CRP-1. Для обеспечения безопасности участников испытаний Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разработало строгие инструкции: продукты, тестируемые на людях, должны производиться на оборудовании, сертифицированном для производства продукции "клинического качества".

Поскольку CRP-1 был первым продуктом компании, который должен был пройти клинические испытания, Nucleon не обладала производственными мощностями, способными удовлетворить требованиям FDA. У Nucleon было три возможных варианта для поставок CRP-1 в клинику. Первый вариант – построить новый экспериментальный завод площадью 5000 квадратных футов с мощностями, достаточными для производства CRP-1 в количестве, необходимом для проведения I и II фаз клинических испытаний. Второй вариант – заключить контракт со сторонней фирмой на клиническое производство. И третий вариант – лицензировать производство другой компании, работающей в области биотехнологии или фармацевтической фирме. В этом варианте лицензиат был бы ответственен за все производство, клиническую разработку и конечную реализацию CRP-1.

Каждый вариант имел свои плюсы и минусы, и Мур знал, что вариант, который Херст выберет, в конечном счете будет иметь долгосрочные последствия для выживания Nucleon в фармацевтической промышленности, в которой жесткая конкуренция и высокий уровень риска.

История вопроса. Компания Nucleon была основана в 1985 г. доктором Аланом Баллом, всемирно признанным исследователем, руководителем детской больницы и ассоциированным профессором клинической медицины в Медицинском Центре Greaves. Цель создания компании – разработка новых фармацевтических изделий, основанных на использовании класса протеинов, регулирующих функционирование клетки. С 1985 по 1988 гг. доктор Балл и небольшая группа ученых, присоединившихся к Nucleon, исследовали возможности воспроизводства CRP-1 вне человеческого тела. CRP-1 является протеином, естественно образующимся и содержащимся в плазме человеческой крови. Однако его количество в плазме слишком незначительно, чтобы говорить о каком-либо коммерческом использовании.

Ученые сначала выделили небольшое количество естественно образованного CRP-1 и определили ген, который инструктировал человеческие клетки, как производить CRP-1. Затем ген был клонирован. Несмотря на то, что этот лабораторный процесс создания CRP-1 происходил в очень небольшом масштабе, было получено достаточное количество материала для того, чтобы отослать его научным сотрудникам, исследовавшим потенциал терапевтического использования CRP-1. Хотя до создания технологии производства продукта оставалось еще несколько лет, начальные исследования показали, что CRP-1 можно использовать для лечения ожогов и почечной недостаточности.

Стратегия и конкуренция. Компания Nucleon была одной из более чем 200 фирм, основанных с середины семидесятых годов для разработки фармацевтических технологий, базирующихся на недавних открытиях в области молекулярной биологии и иммунологии. Эта новая область исследований и разработок, обычно называемая «биотехнологией», привлекла внимание и давно работающих на этом рынке компаний. К 1989 году большинство самых крупных в мире фармацевтических предприятий, таких как Eli Lilly, Merck и Hoffman LaRoche, имели собственные обширные внутрифирменные программы по исследованию и разработкам в области биотехнологии, а также сотрудничали со многими новичками в этой отрасли.

Конкуренция была напряженной. Ученые, работающие в только что созданных компаниях, как и их коллеги в давно существующих фирмах, стремились первыми клонировать определенные гены и закрепить права своих фирм во вновь возникающих областях, таких, например, как определение факторов, регулирующих функционирование клеток. Завоевание сильных запатентованных позиций было особенно важно для маленьких компаний, таких как Nucleon. Мур объяснял: «Учитывая огромные затраты на разработку и коммерциализацию нового продукта, при принятии решения о вложении серьезного капитала потенциальные вкладчики хотят видеть сильные собственнические позиции. Всего лишь один сильный патент на правильную молекулу может гарантировать выживание в течение ряда лет, позволяя Вам привлекать капитал».

Патентное право в области биотехнологии было, однако, также ново и неопределенно, как и сама технология. Действительно, законность патентования микроорганизмов, созданных при помощи генной инженерии, была установлена решением Верховного суда Соединенных Штатов только в 1980 году, и следующее десятилетие стало свидетелем большого количества юридических сражений по поводу масштаба и действенности определенных патентов. Случалось, что две или более компаний заявляли о праве собственности на различные составляющие элементы одной и той же молекулы. Например, одна компания могла потребовать права собственности непосредственно на саму молекулу, в то время как другая – на генетический процесс синтеза этой молекулы. Было чрезвычайно трудно патентовать технологию процесса, используемую для получения биологически важных молекул, даже если исходный материал и полученная в результате молекула были признаны достаточно оригинальными, чтобы быть запатентованы. Учитывая недостаток прецедентов, всегда было трудно предсказать, как поведет себя суд в той или иной конкретной ситуации.

Кроме того, на рассмотрение заявки в Патентном офисе Соединенных Штатов может уйти несколько лет. И несмотря на то, что некоторые компании могут позволить себе ждать момента, когда будет получен патент, и затем только продолжать разработку, потеря времени между продолжением разработки и началом патентования связана со значительным риском. С другой стороны, компания может потратить десятки миллионов долларов на клинические испытания на производственное оборудование и все же ликвидироваться, поскольку не будет иметь прав собственности, в том случае, если Патентный офис отклонит заявку. Даже если Патентный офис выдаст патент, конкуренты всегда могут оспорить его в суде. В то время как компания Nucleon полагает, что она имеет сильную патентную позицию на молекулу CRP-1, права на собственность других необходимых компонентов (таких, как генетические цепочки) были менее определены.

Руководство Nucleon полагало, что некоторые факторы были критическими для выживания компании. Так комментировал это Херст:

«Учитывая, насколько мы малы, крайне необходимо, чтобы мы выбирали правильные проекты. Мы не можем застраховать наши ставки большим портфелем проектов, как это может сделать крупная фармацевтическая компания. Мы должны найти победителей (проекты) с первого раза».

Гордон Банкс, вице-президент Nucleon по исследованиям и разработкам и один из ведущих ученых в области исследования факторов, регулирующих функционирование клетки, говорил:

«Именно поэтому для нас так важно быть на передовой научных исследований. Это означает не только привлечение самых лучших внутрифирменных ученых, но также поддержание близких контактов с университетами. Если кто-то в университете клонирует гены для нового фактора, регулирующего функционирование клетки, мы хотим знать об этом».

Руководство Nucleon полагало, что оно нашло привлекательную нишу: относительно мало фирм работали над протеинами, регулирующими функционирование клетки. Банки полагали, что отличительная техническая особенность компании лежит в способности идентифицировать потенциальные терапевтические факторы, регулирующие функционирование клетки. Хотя Nucleon была лидером в изучении факторов, регулирующих функционирование клетки, все же компания не была свободна от конкуренции. Другие компании также разрабатывали лекарства, использующие схожую технологию. Кроме того, многие использовали альтернативные технологии для разработки лекарств, используемых при лечении некоторых из тех же самых болезней. Как прокомментировал Херст, «мы – лидер, но мы не единственные. Для нас важно, чтобы наши изделия пришли в клинику прежде, чем это сделают другие».

Фирмы, работающие в области биотехнологий, использовали различные стратегии для разработки и коммерциализации своих технологий. Фактически все компании, работающие в этой области, начинали, подобно Nucleon, работать как специализированные научно-исследовательские лаборатории. Через какое-то время некоторые из них объединялись по вертикали для производства, а несколько самых старых компаний, подобно Genentech, объединялись вертикально и для осуществления маркетинга. Компания Nucleon обдумывала стратегию производства. Стратегия маркетинга была ясна. Руководство Nucleon полагало, что компания не может позволить себе самостоятельно выпускать изделия на рынок. Вместо этого планировалось объединяться с давно существующими фармацевтическими компаниями, обладающими большими возможностями для распространения продукции и выпуска изделий на рынок. Hurst, который ранее имел опыт работы в маркетинговом отделе большой фармацевтической компании, отмечал:

«Компании, подобно Merck, имеют сотни торговых представителей. Они могут попасть в офис любого доктора в стране за одну неделю. Это было бы сумасшествием для компании подобно нашей стремиться превзойти их в маркетинге. Кроме того, вполне вероятно, что наши изделия будут нацелены на различные рынки терапевтической продукции. Нам бы потребовалось несколько сотен торговых представителей, чтобы непосредственно торговать всеми этими изделиями. Мы гораздо больше выгадаем от сотрудничества с самой лучшей компанией на каждом из рынков терапевтической продукции».

К декабрю 1990 г. компания, находящаяся в частной собственности, выросла до 22 сотрудников, 18 из которых были заняты в научно-исследовательских разработках. Почти одна треть сотрудников имела докторскую степень (PhD) в области научных дисциплин, таких как биохимия, молекулярная биология, химия протеинов и иммунология. Большая часть сотрудников, занятых в научных исследованиях, была набрана из ведущих научно-исследовательских университетских лабораторий, которые активно занимаются самыми современными, ориентированными на продукт исследованиями. Размер и предпринимательский дух Nucleon создали научную атмосферу в научно-исследовательских работах и способствовали налаживанию тесных связей с академическим/научным сообществом.

С момента своего основания Nucleon заработала приблизительно 6 млн долл. на венчурном капитале и получила гаранты на исследования от Министерства сельского хозяйства (США) на общую сумму 600 000 долл.

Исследования. Перед началом реализации проекта исследований по разработке нового лекарства руководство Nucleon рассматривало несколько факторов для оценки потенциальной рентабельности проекта. Во-первых, необходимо учитывать возможность достижения права собственнических позиций. Во-вторых, рынок должен быть достаточно большим, чтобы окупить инвестиции на исследования и разработку. Наконец, Nucleon хотела разработать лекарства для тех областей, в которых нет никаких альтернативных методов лечения. В ходе исследования ученые Nucleon стремились идентифицировать и очистить от человеческой плазмы мельчайшие количества протеина, регулирующего функционирование клетки, который мог бы иметь терапевтическую ценность. Часть важнейшей информации для продолжения этого исследования была получена путем внимательного изучения научной литературы или при проведении консультаций с ведущими учеными-исследователями. Однако значительная часть необходимой информации была все еще недоступна, она могла быть получена только в результате внутрифирменных исследований и экспериментов, которые редко продвигаются прямым, логическим путем, скорее они движутся от одного препятствия к другому. Это может повлечь за собой отказ от одной стратегии и переход к работе по другой.

Клонирование и очистка. Изделия, такие как CRP-1 и другие, которые Nucleon намеревалась разработать, существенно отличались от большинства разработанных фармацевтическими компаниями лекарств, традиционно представлявших собой синтетические химикаты. Химический синтез был эффективен для относительно маленьких и простых молекул, но протеины подобно CRP-1 были слишком большими и сложными, чтобы их можно было синтезировать, поэтому они производились с помощью генной инженерии.

При помощи генной инженерии ученые создали микроскопическую протеиновую фабрику. Ген для протеина был идентифицирован, изолирован и клонирован, а затем подвергнут различным деформациям бактерии Е. Coli. В теории генетически спроектированная бактерия может произвести протеин в пробирке или виброколбе. Однако, поскольку генная инженерия все еще была относительно новой научной дисциплиной, не всегда было легко идентифицировать нужные гены или получить «хозяина» – генетически измененную бактерию для производства определенного протеина. На практике обычно требовалось исследовать несколько различных типов клеток хозяина, чтобы найти одну или несколько клеток, способных к производству протеина в количествах, необходимых для организации технологического процесса.

Выращенные в виброколбе клетки могли производить при помощи генной инженерии всего лишь несколько миллиграмм протеина. Таким образом, большая часть исследований должна была быть направлена на разработку технологических процессов по созданию каждого из этих протеинов в большом количестве.

Предварительные разработки. Перед тем как лекарство будет проверено на людях, оно подвергается предварительной оценке, включающей в себя эксперименты на животных для определения его эффективности. В течение шести-восьми месяцев животным с поддельной и неподдельной болезнью вводятся увеличивающиеся дозы препарата. Еще шесть месяцев были необходимы для оценки результатов.

К моменту этих экспериментов компания уже потратила от 6 до 10 млн долл. на исследования и разработку, а также подготовку различных документов, которые необходимо было предоставить в государственные органы. Только после завершения всех необходимых испытаний на животных и при наличии подходящего производственного процесса компания могла подавать документы для получения разрешения FDA на проведение клинических испытаний на людях. Хотя Nucleon еще не проводила клинические испытания на людях, руководство предполагало подать документы для получения разрешения FDA на начало клинических испытаний CRP-1 как лекарства для заживления ран, полученных при ожогах, уже в 1992 г. Компания также провела исследования, чтобы определить, возможно ли другое терапевтическое применение CRP-1. Имелись некоторые предварительные данные, предполагающие, что этот препарат можно использовать также для лечения почечной недостаточности. Мур оценил, что придется потратить на работу еще около двух лет и 3 млн долл., прежде чем гипотеза о возможности лечения почечной недостаточности сможет быть проверена в клинике.

Клинические испытания на людях. Правительства большинства стран требовали, чтобы каждый новый фармацевтический препарат подвергался многочисленным клиническим испытаниям, прежде чем быть выставленным на широкую продажу, а нормы FDA считаются самыми строгими в мире. Чтобы выполнить их, любой новый препарат или любое модифицированное для другого терапевтического применения лекарство должно пройти три фазы клинических испытаний.

В ходе испытаний I фазы оценивается основная безопасность. Небольшой группе людей с хорошим здоровьем (добровольцев) вводится лекарство и фиксируются любые неблагоприятные реакции (такие как жар, головокружение или тошнота). На проведение этой фазы обычно требуется от 6 до 12 месяцев. Когда подтверждалось, что лекарство не имеет серьезных побочных эффектов, приступали ко II фазе испытаний. Лекарство вводилось небольшой группе пациентов, страдающих болезнью, для лечения которой предполагалось использовать это лекарство. Отслеживалось состояние пациентов с тем, чтобы определить, улучшается ли оно в результате применения лекарства и не страдают ли пациенты от каких-либо побочных эффектов. Именно в ходе этой фазы испытаний определяются соответствующие дозировки. Для ее прохождения обычно требуется от одного до двух лет. Если II фаза испытаний прошла успешно, то приступают к III фазе испытаний изделия.

III фаза испытаний оценивает эффективность изделия с использованием относительно большей выборки пациентов на строго статистической основе. Обычно в эти испытания вовлекалось большое количество больниц, и на их завершение может потребоваться от двух до пяти лет. Из-за большого числа участвующих пациентов, врачей и больниц эта стадия является наиболее дорогостоящей. Затраты на производство лекарства, введение его пациентам, отслеживание результатов, анализ данных и подготовку необходимой документации, предусмотренной законодательством, могут доходить до 30–100 млн долл. Законодательство обязывает компании производить продукцию с использованием того же процесса, который будет использоваться при производстве изделия для коммерческой продажи. При любом изменении в процессе производства необходимо повторение клинических испытаний на людях, чтобы доказать, что отклонение изменяет безопасность и эффективность изделия. Это обстоятельство также значительно увеличивает затраты на проведение III фазы клинических испытаний.

Проект CRP-1: текущие применения. С момента своего основания главным рабочим проектом Nucleon был CRP-1, и большая часть ресурсов компании на исследования и разработку была сосредоточена на проектах CRP-1. В то время как до коммерциализации CRP-1 все еще оставалось немало лет, ученые и вкладчики Nucleon были настроены оптимистически относительно ее потенциала. Начальное исследование было сосредоточено на разработке двух главных терапевтических применений – одно для местной обработки ран, полученных при ожогах, другое для лечения острой почечной недостаточности. По оценкам специалистов, масштабы рынков препаратов для лечения ран, полученных при ожогах, и почечной недостаточности были приблизительно одинаковы. Кроме того, в 1988 г. компания также начала исследовать два новых фактора, регулирующих функционирование клеток, однако это направление было все еще на ранних стадиях исследования. Доктор Банкс предполагал, что эти препараты могли бы быть готовы для клинических испытаний приблизительно через четыре года при условии, что компания потратит 10 млн долл. на исследование каждого из факторов.

Одним из наиболее важных направлений деятельности по осуществлению проекта CRP-1 была разработка широкомасштабного производственного процесса, который мог бы обеспечить достаточные мощности для выполнения всех требований, предъявляемых к клиническим испытаниям. Каждый шаг процесса должен тщательно документироваться и утверждаться, чтобы гарантировать, что с помощью этого процесса можно производить идентичные изделия в каждой партии.

Разработка процесса и производство. Производство CRP-1 требует выполнения четырех основных этапов: 1) ферментации, 2) очистки, 3) разработки рецептуры, 4) заполнения и упаковки.

Ферментация. Ферментация первоначально фокусировалась на выращивании генетически спроектированных Е. Coli в маленьких лабораторных колбах; затем процесс был расширен на последовательно увеличивающиеся сосуды. К сожалению, процесс, в ходе которого клетки выращивались в 1-литровой стеклянной бутылке, переставал работать при использовании 10-литровой стеклянной камеры или 100-литрового резервуара из нержавеющей стали (также известного как ферментатор или биореактор) из-за разницы в теплообмене, вентилировании резервуара и геометрии ферментатора. Виды питательных клеток, которые поглощались, температура в биореакторе, уровень кислотности, уровень потока кислорода в биореакторе и множество других параметров процесса были определены в ходе разработки процесса ферментации.

Несмотря на то, что процессы неконтролируемой ферментации происходили в течение более чем 6000 лет, ферментация, использующая генетически проектируемые клетки, датируется началом 1980-х гг. Многие фирмы, работающие в области биотехнологий, столкнулись с существенными трудностями при попытке впервые управлять процессами ферментации в экспериментальных или коммерческих масштабах. Доктор Энн Доусон, директор Nucleon по научным процессам, так это объясняет:

«Так много не изучено и так много может пойти не так, как задумывалось. Если в ваш биореактор попадает вирус, ваша работа может прерваться на недели».

«Невероятно напряженный контроль над осуществлением процесса – это насущная необходимость, и даже тогда вы все равно можете столкнуться с неприятностями».

Из-за требований, предъявляемых законодательством, крайне важно управлять процессом точно в соответствии с определенным порядком. Это строгое соблюдение спецификаций процесса необходимо, поскольку даже самые незначительные отклонения могут оказать воздействие на качество изделия. Кроме того, эффективность процесса может сильно пострадать при изменении любого ключевого параметра.

Поскольку эти методы производства были новы, разработка процесса выполнения большой части работы проводилась по методу проб и ошибок и требовала, начиная с ранних стадий проекта, тесного сотрудничества между учеными-исследователями и учеными-разработчиками процесса. Ученые-исследователи должны были проектировать процесс, который работал бы как в пробирке, так и в большом объеме, а ученые-разработчики процесса должны хорошо знать и понимать все характеристики изделия и клетки-хозяина. Некоторые линии генной инженерии клеток чрезвычайно трудно выращивать в крупном масштабе. Доктор Доусон отмечала:

«В идеале мы бы хотели, чтобы ученые-исследователи работали только с теми линиями клеток, которые, как мы знаем, могут использоваться в широкомасштабном производстве. И хотя, в принципе, я думаю, они с этим согласятся, в действительности, они не захотят быть ограничены, особенно если у них есть проблемы с получением одной из наших "привилегированных" линий клеток».

Несмотря на то, что в течение прошлого десятилетия в этой области был достигнут большой прогресс, многие люди рассматривают процессы биотехнологического производства в первую очередь как искусство. Случалось, что процесс хорошо работает при использовании одного оборудования, но терпит полную неудачу при переходе на другое. Один из исследователей Nucleon, имевший опыт работы с такими переходами, объяснял:

«Вы бы удивились, если бы узнали, как в разных организациях могут совершенно по-разному быть выполнены одни и те же мелочи. Большинство этих вещей настолько незначительны, что вы даже и не подумали бы о том, чтобы их записать. Но именно они отличают успешный процесс от неудачного».

В настоящее время Nucleon расширила процесс производства CRP-1 до 10 литров, т.е. до объема, достаточного для того, чтобы обеспечить материалом научных сотрудников для собственных биохимических занятий и потенциальных партнеров совместного предприятия, которые хотели бы оценить продукт. Ранние стадии клинических испытаний должны были, вероятно, потребовать производства не менее 100 литров, а коммерческое производство – большего масштаба.

Несмотря на свою сложность, бактериальная ферментация рассматривалась как один из наиболее эффективных путей создания протеинов класса CRP-1. В некоторых случаях характеристики продукта могут быть улучшены, если в качестве "хозяина" использовать клетки млекопитающих (например, мыши или человека), а не клетки бактерий. Процессы в клетках млекопитающих, хоть и привлекательные с точки зрения выхода продукта, еще более сложны, менее понятны, чем процессы в бактериях, а их обслуживание еще дороже. Клетки млекопитающих требуют более дорогих питательных веществ, и растут они еще медленней, чем клетки бактерий. Они требуют различных биореакторов и более строгого соблюдения первоначальных спецификаций процесса. Доктор Доусон объясняла:

«При работе с клетками бактерий, изменение температурного режима на один градус по стоградусной шкале может замедлить темп роста и увеличить ваши затраты, в то время, как все клетки млекопитающих в этой ситуации могут просто погибнуть».

Многие компании, работающие в области биотехнологии, имели некоторый опыт в работе с процессами в клетках бактерий, а соответствующее оборудование для работы с клетками млекопитающих имели немногие из них. К счастью, CRP-1 можно было производить, используя клетки бактерий. При этом лаборатория компании по исследованию и разработке уже работала над вторым поколением молекул CRP-1, производившихся в клетках млекопитающих. Компании, работающие в области биотехнологии, в целом были не уверены, будет ли существующая технология разработки процесса производства биологических изделий жизнеспособна в будущем.

Очистка. После ферментации клетка взламывается и протеин CRP-1 отделяется от всех других протеинов и остатков клетки, содержащихся в ферментационном резервуаре. Серия фракционирований и этапов центрифугирования изолируют протеин клеток от углеводов, жирных кислот и ДНК. CRP-1, содержащий смесь протеинов, очищается в ходе трех дополнительных шагов, использующих процедуру фильтрации, известную как колоночная хроматография. Подобно ферментации, процесс очистки, определенный в ходе разработки процесса, должен строго соблюдаться в ходе производства. После очистки материал должен быть подвергнут обширной проверке качества, чтобы гарантировать, что изделие отвечает чрезвычайно высоким стандартам чистоты FDA.

Разработка рецептуры. Процессы очистки дают почти чистый интересующий нас протеин, например CRP-1. В ходе этой стадии продукт создается в предназначенной форме дозировки (например, для приема внутрь, лечения местных ожогов, инъекций) и подвергается обширной проверке качества. Для лечения ожогов была разработана рецептура CRP-1 в форме «местной» дозировки.

Финансовая окружающая среда. Состояние общественных фондовых рынков в 1990 г. сделало практически невозможным «выход на публику» для таких компаний, как Nucleon; кроме того, потенциальные корпоративные партнеры были разочарованы своим предыдущим опытом работы с биотехнологией и не желали финансировать ранние стадии проектов. Херст описывает это так:

«В начале 1980-х гг. компания, подобная нашей, могла спокойно получить корпоративное финансирование под свои идеи. К середине 1980-х гг. нам, вероятно, потребовалось бы начать некоторые работы в лаборатории и обладать некоторыми предварительными данные экспериментов. Теперь крупную фармацевтическую компанию трудно даже упросить поговорить с вами, если у вас нет некоторых реальных клинических результатов фазы I и фазы II, и вы не можете продемонстрировать, что вы получили устойчивый процесс производства. И даже тогда они будут ужесточать вам и так довольно жесткие условия. Когда дело доходит до получения капитала сегодня, это – рынок покупателей».

Nucleon только собиралась еще получить шестимиллионное вливание от венчурного капиталиста. Это финансирование в сочетании с уже имеющейся наличностью, доходами, процентами и грантами дало бы Nucleon приблизительно 6,5 млн долл. Кроме того, если бы CRP-1 подавал надежды в ходе предварительных испытаний, Nucleon могла бы найти достаточное количество денег, чтобы продолжить клинические испытания фаз I и II. Некоторые аналитики предсказывали, что в 1991 г. или в 1992 г., Уолл-Стрит снова сочтет акции и облигации биотехнологий привлекательными и у небольших компаний будет возможность заработать деньги, продавая акции широкому кругу лиц. Другие думали, что ситуация с капиталом будет оставаться напряженной в течение, по крайней мере, еще нескольких лет. Многих вкладчиков настораживала вероятность того, что в биотехнологической промышленности ожидается длительная «встряска». Единственным подающим надежды знаком было то, что большие корпорации снова стремились финансировать некоторые выборочные проекты на очень ранних стадиях исследования. Как отмечал Мур: «Сегодня некоторые новые компании создают торговые марки в новых областях, наперекор здравому смыслу сокращают некоторую часть проектов, для которой требуются годы, чтобы достичь готовности к клиническим испытаниям».

Новый экспериментальный завод. Некоторые члены правления полагали, что компания Nucleon должна сосредоточить все финансовые, управленческие и технические ресурсы на исследованиях и разработках. Производство, считали они, будет только отвлекать компанию от главной миссии эксплуатации уникальных научных возможностей в открытии протеинов, регулирующих функционирование клетки. Согласно Hurst:

«Наши венчурные капиталисты спрашивают нас, где мы, как компания, создаем больше всего стоимости. Поскольку мы – небольшая активно-исследовательская компания, мы можем быть «самыми быстрыми пушками в районе», когда дело касается открытия лекарства. Но это означает сосредоточение наших ограниченных ресурсов в исследованиях и разработках. Некоторые из наших вкладчиков озабочены тем, что мы можем увязнуть в производстве.
С другой стороны, мы приближаемся к тому моменту, когда любой сможет клонировать ген. Я все еще сомневаюсь, сможем ли мы и в дальнейшем выезжать только за счет исследований и разработок».

Экспериментальное оборудование, однако, не могло быть использовано для производства CRP-1 для испытаний фазы III, потому что оно не отвечало стандартам производства FDA для подобных испытаний. Построить завод, удовлетворяющий этим требованиям, в тот момент было за гранью финансовых возможностей Nucleon.

Главное преимущество в строительстве экспериментального завода, как представлял себе Мур, было в том, что он позволил бы фирме разработать ядро будущих крупномасштабных, внутрифирменных производственных мощностей. Поскольку большинство сотрудников Nucleon были ученые-доктора наук, занятые в исследованиях и разработках, компания в настоящее время испытывала недостаток контролеров и техников, которые могли бы выполнять обслуживание, закупки, обеспечение качества, техническую поддержку, материально-техническое обеспечение и другие функции, чтобы управлять хотя бы небольшим заводом-изготовителем. Найм людей с соответствующими навыками и эффективная организация производства требовали времени. Поставка лекарств для клинических испытаний дала бы производству возможность накопить опыт работы с большим количеством сложных технических проблем и проблем, связанных с государственным регулированием. Мур отмечал:

«Если Nucleon стала бы дожидаться фазы III испытаний, чтобы начать производство внутрифирменными силами, мы могли бы оказаться с "зеленой" организацией производства как раз в тот момент, когда котировки акций предприятия будут наибольшие. К началу фазы III испытаний мы приобретем базовые внутрифирменные навыки производства и будем готовы приступить к работе тогда, когда это действительно потребуется. Второе большое преимущество экспериментальных мощностей заключается в том, что это сохранило бы твердый контроль в руках Nucleon над процессом производства и процедурами обеспечения качества».

Доусон добавляла, «осуществить расширение будет намного легче, если для экспериментов у нас будет наш собственный экспериментальный завод».

Конечно, строительство экспериментального завода было делом рискованным. Мур знал, что, несмотря на многообещающие результаты лабораторных экспериментов, в этот момент было еще неясно, насколько хорошо будет работать CRP-1 при тестировании на людях. Действительно, если руководствоваться историей фармацевтической промышленности, большинство лекарств, которые вступали в фазу клинических испытаний, никогда не достигали рынка. Этот высокий риск неудачи компенсировался тем фактом, что CRP-1 имел несколько потенциальных терапевтических применений. Если результаты клинических испытаний относительно ожоговых ран окажутся не слишком многообещающими, ему можно было бы найти другое применение. Тем не менее, руководство Nucleon должно было рассмотреть возможность простаивания экспериментального завода в случае, если CRP-1 плохо пройдет испытание в клинике. Другие разрабатываемые изделия требовали еще многих лет работы до достижения той стадии, когда им потребуются мощности экспериментального производства.

Другой аспект риска заключался в неопределенности с процессом. Экспериментальный завод предназначался для производства изделий с использованием бактериальной ферментации; но компания была уже на ранних стадиях разработки варианта с использованием клеток млекопитающих, который потребует совершенно иного оборудования для развития процесса.

Хотя контракты на осуществление производства обычно заключались на фиксированные объемы (например, 100 г CRP-1 за 10 месяцев), на переговорах по условиям контракта необходимо было подводить баланс. С одной стороны, было рискованно заказывать большие объемы материалов, которые могли и не потребоваться, если изменятся спецификации изделия или изделие забракуется при клинических испытаниях. С другой стороны, краткосрочные контракты обычно подразумевают более высокую цену на возмещение постоянных издержек по расширению и заказу новых партий.

При выборе экспериментального завода или контракта на производство Nucleon сохранила бы право собственности на изделия, по крайней мере, до начала фазы III клинических испытаний. В тот момент компания вступила бы в фазу лицензирования и маркетинга с крупным корпоративным партнером. Возможности для проведения фазы III испытаний и далее будут обсуждены позже.

Лицензирование продукта другой компании. Вместо того чтобы ждать испытаний фазы III для начала деятельности по лицензированию, Nucleon могла бы выдать лицензию на продукт немедленно в обмен на фиксированные платежи и будущие лицензионные платежи. В этом случае партнер, имеющий лицензию, а не Nucleon, понес бы все необходимые расходы по клинической разработке, клиническому производству, регистрации в государственных органах, коммерческому производству и реализации. Партнер имел бы право продавать CRP-1 для лечения ран, полученных при ожогах. Nucleon сохранила бы право разрабатывать CRP-1 для других терапевтических применений. Nucleon также получила бы предварительные платежи, фиксированные лицензионные платежи и возмещение расходов за любые дополнительные опытно-конструкторские работы, которые она выполняла в ходе проекта. Если производство CRP-1 будет поставлено на коммерческую основу, Nucleon имеет право получать лицензионные платежи в форме процента с продаж.

Главным преимуществом варианта лицензирования было немедленное получение наличности; он также избавлял Nucleon от необходимости осуществления крупных капиталовложений в клиническую разработку и производство, позволял компании сконцентрировать все финансовые и трудовые ресурсы на исследованиях и разработках. Конечно, если продукт окажется успешным, Nucleon получит гораздо более низкие доходы, чем если бы она производила все эти инвестиции самостоятельно, и некоторые служащие Nucleon рассматривали этот вариант как «закладывание» будущего компании.

Станет ли этот выбор «закладыванием» будущего компании, зависело от точных условий соглашения, которые компания Nucleon могла оговорить в ходе переговоров. Хотя было фактически невозможно сказать наверняка, какой вариант окажется наиболее выгодным, руководство Nucleon провело предварительные переговоры с несколькими фирмами. В результате этих переговоров и консультаций с компаниями-венчурными капиталистами Мур решил, что Nucleon могла заключить соглашение на следующих условиях.

После подписания контракта Nucleon должна получить платеж в размере 3млн долл. После того, как FDA одобрит CRP-1 как лекарство, предназначенное для лечения ран, полученных при ожогах, Nucleon получала бы ежегодные лицензионные платежи от партнера, эквивалентные 5 % валовых продаж.

Одно из главных преимуществ экспериментального внутрифирменного производства или производства по контракту перед непосредственным лицензированием заключалось в том, что оно давало Nucleon больше возможностей для выбора, если проект проходил испытания в ходе фаз I, II. Как было отмечено ранее, при выборе одного из этих двух вариантов Nucleon намеревалась подыскать партнера, который будет ответственен за проведение фазы Ш испытаний, разбирательство с регистрацией в государственных органах и реализацией продукции. Согласно такой договоренности Nucleon могла или сохранить коммерческие обязательства по производству, или передать лицензию партнеру. Каждый из этих подходов будет рассмотрен ниже.

Вертикальное объединение для коммерческого производства. Прежде чем начинать фазу III испытаний, Nucleon могла вложить капитал в полномасштабные коммерческие производственные мощности, которые отвечали бы руководящим принципам FDA. FDA требовал, чтобы продукция для испытаний фазы D1 поступала в значительной степени с завода, на котором будет производиться продукция для продажи на коммерческом рынке. Таким образом, его строительство необходимо было начать в середине 1993 года с тем, чтобы к намеченной дате начала испытаний фазы III завод был бы полностью одобрен и начал бы функционировать.

Мур просчитал, что затраты на приобретение такого оборудования составят приблизительно 20 млн долл. и еще 1 млн долл. необходим для разработок, которые потребовались бы для осуществления расширения процесса. Он и финансовые советники Nucleon полагали, что проектная очищенная фаза Б1 испытаний будет иметь определенные трудности, увеличивающие размер фондов, необходимых для строительства завода. Компания должна была бы также нанять, по крайней мере, 20 человек для выполнения таких функций, как приобретение, контроль качества, обслуживание, техническая поддержка и материально-техническое обеспечение.

Трудно точно сказать, какие результаты могли бы быть достигнуты. Если Nucleon построит коммерческий завод, она будет единственным поставщиком CRP-1 для партнера в области маркетинга. Основываясь на оценке той прибыли, которую другие производственные фирмы получали при продаже подобных изделий, руководство Nucleon оценило, что компания могла бы заключить объединенный контракт на поставки и соглашение о лицензионных платежах на следующих условиях: Nucleon получает 5 млн долл. после одобрения CRP-1 в FDA плюс лицензионные платежи, равные 40 % валовых продаж изделия партнером. Nucleon продает CRP-1 партнеру по себестоимости.

Передача в ходе фазы III лицензии на производство и права на реализацию. Второй вариант с момента начала испытаний фазы III заключался в том, чтобы дать партнеру лицензию на производство и права на реализацию. Этот вариант похож на обсуждаемый выше, за исключением того, что в этом случае партнер будет ответственен и за фазу III, и за коммерческое производство. Поэтому Nucleon может не вкладывать 20 млн долл. в коммерческий завод. При выборе этого варианта Nucleon может ожидать получения платежей в размере 7 млн долл., если CRP-1 будет одобрен FDA. После этого Nucleon будет получать лицензионные платежи, равные 10 % валовых продаж CRP-1 партнером. Мур понял, что Херст склоняется к производству CRP-1 внутрифирменными силами. Он говорил: «Я продолжаю спрашивать себя: «Сколько раз нам еще выпадет подобный шанс?». Если бы я считал, что это наш единственный шанс, я бы выступал за производство в рамках фирмы и взял бы на себя риск, связанный с осуществлением производства». Что касается Мура, то он решил еще раз рассмотреть все возможности, стоящие перед Nucleon, до вынесения окончательных рекомендаций.

Приложение 7

Коэффициент достигнутого результата К₁

№ п/п	Достигнутый результат	Значение К1
1.	Достижение заданных второстепенных технических характеристик, не являющихся определяющими для конкретной продукции (технологического процесса)	0,2
2.	Достижение технических характеристик, зафиксированное документом (техническими условиями, инструкциями, паспортом и т.п.)	0,3
3.	Достижение основных технических характеристик, являющихся определяющими для конкретной продукции (технологического процесса), зафиксированное документом	0,4
4.	Достижение качественно новых основных технических характеристик продукции (технологического процесса), зафиксированное документом	0,6
5.	Получение новой продукции (технологического процесса), обладающей высокими основными техническими характеристиками среди аналогичных известных видов	0,8
6.	Получение новой продукции (технологического процесса), впервые освоенной в народном хозяйстве и обладающей качественно новыми техническими характеристиками

 

Коэффициент новизны К₂

№ п/п	Новизна	Значение К2
1.	Изобретение, заключающееся в применении известных средств, в том числе на применение, когда формула изобретения начинается словами «применение...»	0,25
2.	Изобретение, заключающееся в новой совокупности известных технических решений, обеспечивающих заданный технический результат, т.е. когда отличительная часть формулы изобретения содержит указания на новые связи между известными элементами, иную последовательность операций или иной процентный состав ингредиентов по сравнению с прототипом	0,3
3.	Изобретение, имеющее прототип, совпадающий с новым решением по большинству основных признаков	0,4
4.	Изобретение, имеющее прототип, совпадающий с половиной основных признаков нового решения	0,5
5.	Изобретение, имеющее прототип, совпадающий с меньшинством основных признаков нового решения	0,6
6.	Изобретение, характеризующееся совокупностью существенных отличий, не имеющее прототипа, т.е. когда изобретение решает новую задачу или известную задачу принципиально иным путем (пионерское изобретение)	0,8

 

Коэффициент сложности решенной технической задачи К₃

№ п/п	Сложность решения технической задачи	Значение К3
1.	Конструкция одной простой детали, изменение одного параметра простого процесса, одной операции процесса, одного ингредиента рецептуры	0,2
2.	Конструкция сложной или сборной детали, конструкция неосновного узла, механизма, изменение двух и более неосновных параметров, несложных процессов, изменение двух и более неосновных операций технологических процессов, изменение двух и более неосновных ингредиентов рецептуры и т.п.	0,3
3.	Конструкция одного основного узла или нескольких неосновных узлов машин, механизмов, часть (неосновная) рецептуры и т.п.	0,4
4.	Конструкция нескольких основных узлов, основные процессы технологии, часть (основная) рецептуры и т.п.	0.5
5.	Конструкция машины, прибора, станка, аппарата, сооружения, технологические процессы, рецептуры и т.п.	0,7
6.	Конструкция машины, станка, прибора, аппарата, сооружения со сложной кинематикой, аппаратурой контроля, с радиоэлектронной схемой, конструкция силовых машин, двигателей, агрегатов, комплексные технологические процессы, сложные рецептуры и т.п.	0,9
7.	Конструкция машины, аппарата, сооружения со сложной системой контроля автоматических поточных линий, состоящих из новых видов оборудования, системы управления и регулирования, сложные комплексные технологические процессы, рецептуры особой сложности и т.п.	1,1
8.	Конструкция, технологические процессы и рецептуры особой сложности, главным образом относящиеся к новым разделам науки и техники	1,25

 

Редактор Т.А. Москвитина

Компьютерная верстка В.С. Николайчук

ИД № 06039 от 12.10.2001 г.

 

Сводный темплан 2007 г.

Подписано в печать 04.09.2007 г. Формат 60´84 ¹/₁₆. Бумага офсетная.

Отпечатано на дупликаторе. Уч. изд.л. 10. Усл.-печ. л. 10.

Тираж 150 экз. Заказ 618.

Издательство ОмГТУ. 644050, г. Омск, пр. Мира, 11

Типография ОмГТУ