Продолжительность клеточного цикла различна в зависимости от типа клеток

Определить продолжительность ЖЦК специализированных клеток различных органов можно с помощью вычисления митотического индекса, т.е. определением доли клеток, находящихся в митозе. Пример: Клетки печени, на препарате обнаружено 3 митоза на 25000 клеток, продолжительность митоза предположительно – 1 час. Доля делящихся клеток – 3: 25000 = 0,00012. Если митоз длится 1 час, а доля клеток в митозе – 0,00012, то 1 час составляет 0,0012 часть от общей продолжительности ЖЦК. Следовательно, длительность цикла составит 1: 0,00012 = 8300 часов (1 год – 8760 час).

2. В нормальных клетках каждая стадия клеточного цикла зависит отправильного завершения предыдущей стадии. Контроль за основными процессами, происходящими в определенную стадию ЖЦК осуществляют многочисленные ферментативные и белковые системы клеток. При неблагоприятных условиях могут возникать задержки прохождения стадий клеточного цикла.

3. Усиление дифференцировки клеток сопровождается снижением ихмитотической активности. А это, в свою очередь, предполагает наличие временных рамок продолжительности жизни многоклеточных организмов. Старение и смерть многоклеточных – это расплата за те преимущества, которые дает специализация клеток.

 

 

Обобщенная схема ЖЦК

 

 

Рудольф Вирхов публикует «Клеточную патологию» (1859), в которой формулирует принцип «Omnis cellula e cellula» - каждая клетка от клетки.

Митоз – способ деления генетически и морфологически неизмененных клеток. В литературе описывается и другой способ деления – амитоз. Но этот способ деления приводит к образованию клеток с различной генетической информацией. Мнение современных цитологов: амитоз – нарушенный митоз.

1. Постмитотический (пресинтетический) период характеризуется ростом клетки, увеличением ее объема. В этой стадии следует выделить два взаимосвязанных явления:

- усиление процессов обмена веществ

- увеличение количества органоидов клетки

В ядре активизируются процессы транскрипции: происходит синтез и-РНК, тр-РНК. Увеличивается (по сравнению с другими стадиями ЖЦК) количество ядрышек, в которых происходит синтез р-РНК и образование субъединиц рибосом. Увеличение количества и диаметра ядерных пор способствует интенсивному обмену веществ между ядром и цитоплазмой.

В цитоплазме усиливаются процессы ассимиляции и диссимиляции. А главным условиям для этого является необходимое количество исходных веществ, которые поступают в клетку из окружающей среды. Усиление диссимиляции проводит к образованию и накоплению собственных энергетических субстратов в клетке (АТФ). Этому способствует увеличение количество митохондрий в клетке. Активизация ассимиляции приводит к образованию в клетке ее собственных продуктов, которые используются, в том числе, и на образование новых органоидов.

В результате указанных процессов происходит увеличение объема клетки. Но рост клетки не может быть неограниченным! Поэтому существуют различные механизмы, регулирующие рост клеток.

1. Внеклеточные. К ним можно отнести цитокины – межклеточные медиаторы, которые через специфические рецепторы осуществляют взаимодействие между клетками организма, регулируют рост клеток, их дифференцировку, митотическую активность. Цитокины – это довольно большая группа веществ, в которую входят различные семейства:

а) факторы роста образуются клетками-продуцентами и стимулируют развитие клеток-мишеней. В настоящее время открыты и изучены различные факторы роста: фибробластов, гепатоцитов, нейроглии, тромбоцитов, стволовых клеток.

б) интерлейкины (ИЛ-1,.... ИЛ-20) – действуют как факторы роста, дифференцировки и обеспечивают взаимодействие клеток крови в иммунологических реакциях.

К внеклеточным механизмам регуляции роста клеток можно отнести и такое явление как контактное торможение – ограничение роста клеток после образования специфических контактов с соседними клетками.

2. Внутриклеточные. К ним можно отнести ферментативные и белковые системы, обеспечивающие проведение сигнала от рецепторов факторов роста (от плазмолеммы) к ядерным образованиям, а также различные факторы транскрипции (активизируют или подавляют синтез и-РНК).

Варианты перехода в следующие стадии клеточного цикла:

1. Клетка вступает в митотический цикл, обязательным условием которого является репликация ДНК. Начинается синтетический период интерфазы.

2. Клетка прекращает рост и переходит в фазу дифференцировки и нормальной активности. Эту стадию иногда называют стадией пролиферативного покоя (G0). Однако слово покой не означает переход клетки в состояние анабиоза. В клетке активно осуществляются метаболические процессы, начинаются процессы дифференцировки клетки.

Дифференцировка – это процесс формирования морфологических особенностей клеток, обеспечивающих выполнение специфических функций. Процессы дифференцировки клеток наблюдаются на всех этапах онтогенеза, а сам процесс обусловлен избирательной активностью определенных генов. Другими словами, характерные морфологические и функциональные особенности клеток определяются активностью только частью генов из всего генотипа.

По степени специализации клетки можно разделить на недифференцированные и дифференцированные. Но только дифференцированные клетки могут полноценно выполнять свои функции. Поэтому любое нарушение дифференцировки приводит к нарушению или не выполнению функций (опухолевые клетки эндокринных органов, появление в крови незрелых лимфоцитов).

Нормальное функционирование в составе органа – это основной период жизненного цикла клеток. Продолжительность этого периода различна для каждого типа клеток. Но неизбежным завершением ЖЦК является переход в фазу старения и гибели (см. ниже)

Однако некоторые дифференцированные клетки сохраняют способность к пролиферации, поэтому в определенных ситуациях (повреждение органа, сопровождающееся гибелью клеток; увеличение нагрузки на орган) эти клетки переходят в митотический цикл.

Синтетический период (S-период)

Основной особенностью периода является репликация ДНК. Принципы репликации: комплементарность, полуконсервативность, антипараллельность, прерывистость. Процесс репликации требует совместного действия многих белков:

- ДНК-геликаза – расплетает двойную спираль родительской ДНК, формирует репликативную вилку

- дестабилизирующие белки (SSB – белки) – связываются с одноцепочечной ДНК и удерживают цепи ДНК разделенными

- ДНК-полимераза (точнее – ДНК-зависимая ДНК-полимераза) – катализирует синтез полинуклеотидных цепей ДНК в направлении 5---->3.

- ДНК-лигазы - соединяют фрагменты прерывистой нити ДНК

- ДНК-топоизомеразы - способствуют раскручиванию нитей ДНК

Основное значение репликации ДНК – удвоение наследственной информации, которая в последующем митозе будет равномерно распределена между дочерними клетками.

Механизмы контроля репликации стабильности ДНК.

1. Ферментативный контроль осуществляет ДНК-полимераза. Если фермент ошибочно присоединит неправильный нуклеотид, его отдельный каталитический участок, удалит неподходящее соединение.

2. Репаративный контроль осуществляется особыми ферментативными системами на всех стадиях ЖЦК.

После полного завершения репликации и проверки правильности удвоения ДНК клетка переходит в следующий период – постсинтетический (премитотический, G2)

Особенности постсинтетического периода:

- накопление АТФ

- образование белков веретена деления

- синтез в клетке М-стимулирующего фактора.

Митоз – непрямое деление эукариотической клетки, в результате которого образуются клетки идентичные по кариотипу и генотипу.

Кариотип – набор хромосом клетки. Диплоидная клетка образует в норме диплоидные клетки. Но, если материнская клетка содержит измененный набор хромосом (например, 47, + 21), то она даст жизнь клеткам с таким же набором хромосом.

Генотип – совокупность генов диплоидной клетки. Репликация ДНК и последующее распределение ее во время анафазы митоза являются механизмами, приводящими к возникновению двух генетически идентичных клеток. Вывод: все соматические клетки одного организма содержат полный объем всей наследственной информации о развитии этого организма, который изначально был заложен в зиготе. А это является теоретической основой клонирования организмов.

Нарушения митоза. Атипические митозы возникают при повреждении митотического аппарата и характеризуются неравномерным распределением генетического материала между дочерними клетками. Отставание в расхождении хроматид в анафазу митоза приводит к возникновению геномных мутаций – гетероплоидии. Под воздействием мутагенных факторов могут возникать хромосомные мутации. Эти нарушения значительно нарушают наследственный аппарат клетки, приводят к нарушению ее функций. Атипические митозы особенно характерны для опухолей и облученных тканей.

Другие нарушения митозов связаны с нарушением цитокинеза (цитотомии) клетки. В одних случаях возникают гигантские клетки с полиплоидным набором хромосом, в других – двух- и многоядерные клетки. Наличие полиплоидных клеток – нормальное явление в печени, эпителии мочевого пузыря, клетках поджелудочной железы и слюнных желез.

Термин «Соматические мутации» - мутации связанные с нарушением наследственного аппарата диплоидных клеток. При этом уровень нарушения может быть различным: генный, хромосомный, геномный.

Эндомитоз – вариант митоза, при котором происходит удвоение числа хромосом внутри ядерной оболочки без ее разрушения и образования веретена деления. При повторных эндомитозах могут возникать полиплоидные клетки с увеличенным объемом ядра. Мегакариоциты (клетки костного мозга) начинают формировать эритроциты лишь достигнув определенного уровня полиплоидии (16-32 n) в результате нескольких эндомитозов.

Регуляция митотического цикла.

Изучение механизмов регуляции митозов является одной из важнейших проблем современной биологии, поскольку митозы лежат в основе роста организмов, регенерации тканей, нарушение митотической активности – основной механизм возникновения опухолей.

В регуляции митотического цикла участвуют различные факторы, их сбалансированное взаимодействие приводит к нормальному протеканию клеточного цикла. При этом следует различать факторы, регулирующие митотический цикл, и факторы, влияющие на митотическую активность. К последним следует отнести экзогенные факторы, которые могут стимулировать или тормозит митозы. Например, колхицин (алкалоид безвремянника осеннего) – соединяется с субъединицами белка тубулина, тем самым препятствует их присоединению к центриолям. Винкристин и винбластин – препараты, используемые при лечении опухолей. Фитогемагглютинин (выделен из фасоли обыкновенной) – стимулирует митозы в культуре клеток, облепиховое масло успешно используется при лечении ожогов.

В регуляции периодов интерфазы принимают участие ранее упомянутые факторы: активаторы S-периода, М-стимулирующий и М-задерживающий факторы, циклины. Вместе с тем, следует выделить ряд особых факторов, осуществляющих общий контроль за делениями клеток. Это – протоонкогены и антионкогены, а также кейлоны.

Протоонкогены – группа генов, контролирующих нормальное клеточное деление и дифференцировку. Эти гены проявляют свою большую активность в эмбриональном периоде, в дальнейшем их активность снижается. Изменение структуры генов в результате мутаций и усиление их активности вызывает развитие опухолей. Измененные мутацией, но активные формы протоонкогенов получили название онкогенов.

Антионкогены – гены, продукты деятельности которых, угнетают митотическую активность. В настоящее время изучены различные антионкогены (RB, DCC, APC, WTI и др.) и, особенно ген р53. Последний обеспечивает поддержание стабильности генетического аппарата клетки (останавливает клеточный цикл для репарации ДНК), а при значительных нарушениях наследственного аппарата запускает механизм апоптоза.

Кейлоны – группа гормоноподобных соединений, угнетающих клеточные деления. Кейлоны образуются всеми дифференцированными клетками и воздействуют на незрелые клетки этой же ткани, тем самым поддерживая клеточный гомеостаз. Образование кейлонов контролируется механизмом отрицательной обратной связи.

Старение и гибель клеток. После определенного периода нормального функционирования у клетки начинается период старения, который морфологически проявляется:

- уменьшением объема клетки

- увеличением содержания крупных лизосом

- накоплением пигментных и жировых включений

- появлением вакуолей в цитоплазме и ядре

Гибель клетки – завершающий этап клеточного цикла. Гибель клетки – эволюционно обоснованный (как механизм клеточного гомеостаза и условие нормальной жизнедеятельности тканей) и генетически закрепленный процесс. У соматических клеток имеется запрограммированный предел возможных делений. В последнее время активно изучается особый участок хромосом - теломера, содержащий ген «бессмертия». Как полагают ученые, активность гена определяет количество последовательных митозов, но это количество у нормальных

клеток ограничено. У опухолевых клеток функция гена нарушена, и они могут делиться неограниченное число раз.

При гибели клетки можно выделить два различных механизма ее развития: некроз и апоптоз.

Некроз – возникает под действием резко выраженных повреждающих факторов (температурных, гипоксия, химические и механические воздействия, и т.д.). Другими словами, некроз – «смерть в результате несчастного случая». На начальном этапе наблюдаются изменения органоидов клетки (набухание митохондрий и уменьшение в них крист, распад цистерн платинчатого комплекса), нарушения проницаемости плазмолеммы, повреждение мембран лизосом и выделение гидролаз. Наблюдаются изменения и ядра клетки – кариопикноз, кариорексис, кариолизис. Остаточные продукты распада клеток привлекают лейкоциты и макрофаги, вокруг очага некроза возникает воспалительная реакция (признаки воспаления – отек, гиперемия, боль).

Апоптоз – активный генетически контролируемый процесс гибели клетки. Апоптоз энерноемкий процесс и регулируется различными внутренними факторами клетки. Он обычно происходит в отдельных клетках и имеет место в норме у человека как в эмбриональной периоде так и у взрослого. Особенно значима роль апоптоза в следующих процессах:

- формировании органов в ходе эмбрионального развития

- удаление стареющих клеток в зрелых тканях

- реакциях тканей на действие повреждающих факторов

- в развитии инфекционных заболеваний

- опухолевом росте

Сигналы, запускающие генетическую программу апоптоза:

1. Нарушение регуляторных механизмов, поддерживающих нормальную дифференцировку и функциональную активность клеток (см. регуляцию роста клеток), потеря контакта с другими клетками, изменения морфологии и функций органоидов при старении клеток.

2. Возникновение неустранимых повреждений ДНК.

3. Инфекционные заболевания (вирусные).

Стадии апоптоза:

- утрата клеткой контакта с соседними клетками

- сжатие цитоплазмы и ядра клетки, образование вздутий и выпячиваний мембраны,

кариопикноз

- распад клетки на фрагменты и их фагоцитоз соседними клетками,

в отличие от некроза воспалительная реакция отсутствует