Пептидтер цитозолдан бұдырлы эндоплазматикалық ретикулумға тасымалданады

Ші ТАРАУ. АНТИГЕНДЕРДІ ӨҢДЕУ ЖӘНЕ ТАНЫСТЫРУ

Кәсіби антигентаныстырушы жасушалар. Эндогенді және экзогенді антигендердің өңделуі. ІІ класс және І класс МНС нәруыздары бар иммуногенді кешендердің қалыптасуы. ТАР нәруыздарының маңызы. МФ, ДЖ және В-лимфоциттермен антигендердің өңделуі мен таныстырылуы.

Антигендерді Т-лимфоциттер танитын түрге дейін өңдейтін және оларды таныстыратын (процессинг және презентация) жасушаларды антиген таныстырушы жасушалар (АТЖ) деп атайды.

Көптеген жасушалар АТЖ қызметін атқара алады. Олардың ерекшеліктері – ІІ класс МНС молекулаларын экспрессиялау және костимулдаушы белгімен қамтамасыз ету. Үш жасушалар түрі кәсіби АТЖ жатады: ДЖ, МФ және В-лимфоциттер. Бұл жасушалар бір-бірінен антигендерді жұту механизмі, ІІ класс МНС молекулаларын конститутивті экспрессиялау және костимулдаушы белсенділігі бойынша ажыратылады.

· ДЖ – ең тиімді АТЖ, себебі олар ІІ класс МНС молекулаларын тұрақты (конститутивті) эспрессиялайды және костимулдашы белсенділігі жоғары; «аңқау» Т-хелперлерді белсендіру қабілеті бар.

· МФ – ІІ класс МНС молекулаларын және В7 сияқты костимулдаушы молекуланы экспрессиялау үшін корпускулярлы антигендердің фагоцитозы арқылы белсенуі керек.

· В-жасушалар – ІІ класс МНС молекулаларын үнемі экспрессиялайды, бірақ костимулдаушы молекуланы экспрессиялау үшін белсенуі қажет.

Басқа түрдегі жасушалар кәсіби емес АТЖ қатарына жатады, оларда ІІ класс МНС молекуласы немесе костимулдаушы молекула түзілмейді. Олардың көпшілігі АТЖ қызметін ұзақ қабыну үрдусу кезінде қысқа уақыт аралығында атқарады.

АТЖ қызметін келесі жасушалр атқаруы мүмкін: фибробласттар (теріде), глиалды жасушалар (мида), ұйқы безінің β-жасушалары, тимустың және қалқанша безінің эпителиалды жасушалары, тамыр эндотелиінің жасушалары.

Ядросы бар барлық жасушалар І класс МНС молекулаларын экспрессиялайтын болғандықтан, эндогенді антигендерді цитотоксикалық Т-лимфоциттерге таныстыратын ядросы бар кез-келген жасуша нысана-жасуша қызметін атқаруы мүмкін. Көбіне вируспен немесе басқа да кейбір жасушаішілік микроорганизмдермен зақымдалған жасушалар нысана-жасуша қызметін атқарады. Бірақ, қатерлі ісік жасушалары сияқты өзгерген меншікті жасушалар, организмнің ескірген жасушалары, трансплантаттың барлық аллогенді жасушалары да нысана-жасуша болуы мүмкін.

І және ІІ класс МНС нәруыздарымен кешен түріндегі таныстырылатын антигенді пептидтердің табиғатты әртүрлі болады. Әдетте, эндогенді антигендер цитозолда өңделеді және АТЖ мембранасында І класс МНС молекуларымен таныстырылады, ал экзогенді антигендер эндоцитоз жолымен процессингке ұшырайды және ІІ класс МНС молекулаларымен жасуша мембранасында таныстырылады.

Осы екі жолдың негізгі принциптері:

· І класс МНС молекулаларымен презентациясы үшін вирус нәруызының немесе онкоген немесе меншікті мутантты генмен бақыланатын нәруыз түзілуін қажет етеді (тәжірибеде нысана-жасуша тірі вируспен зақымдалуы керек екендігі дәлелденген).

· ІІ класс МНС молекуласымен презентациясы тірі вирус немесе репликацияға қабілеті жоқ вирус жағдайларында байқалады (яғни бұл жағдайда жаңа нәруыздардың түзілуі қажет емес).

· Экзогенді антигендер ІІ класс МНС молекулаларымен, ал эндогенді антигендер І класс МНС молекулаларымен кешен түзуі жақсырақ деп есептеледі.

· І класс МНС молекулары цитозолды деградация нәтижесінде алынатын эндогенді түзілген нәруыздардың пептидтермен әрекеттеседі; ІІ класс МНС молекулары фаголизосомада деградация кезінде түзілетін экзогенді антигендермен әрекеттеседі.

Белгілі бір жағдайларда АТЖ экзогенді антигендерді І класс МНС молекулаларымен кешен түрінде цитотоксикалық Т-лимфоциттерге таныстыруы мүмкін. Мұндай айқаса таныстыру ДЖ да анықталған, бұл жағдай дендритті жасушалармен вирустардың жұтылуына мүмкіндік береді және вирустармен және вируспен зақымдалған жасушаларды жоятын цитотоксикалық Т-лимфоциттердің жетілуіне ықпал етеді.

Дендритті жасушаларда вирустардың жасушаға енуіне арналған арнайы рецепторлар болмаса да, олар әртүрлі вирустарды жұтады және вирусты агенттердің өңделуі мен таныстырылуын жүзеге асырады.

 

Эндогенді нәруыздар жасушалардың цитозолды протеолитикалық жүйелерінде – протеосомаларында деградацияға ұшырайды. Бұл үрдіс АТФ-тәуелді. Иммунды хабарлы жасушаларда арнайы протеосомалар кезедеседі, оларды иммунды протеосомалар деп атайды. Олар IFN-γ және TNF-α әсерінен индукциялануы мүмкін және вируспен зақымдалған жасушаларда пайда болады. Болжам бойынша, олар вирусты нәруыздардың өңделуіне қатысады, нәтижесінде І класс МНС-нәруыздарымен бірігіп таныстырылады. Иммунды протеосомалар қарапайым протеосомаларға қарағанда жылдамырақ жұмыс жасайды, себебі олардың әсерінен нәруыздардың жоғары деңгейде деградацияға ұшырауы кезіндегі вируспен зақымдалған жасушаларды «таңбалағаннан» басқа қосымша қызмет атқаруы мүмкін. Жасушаларда иммунды протеосомалар жоғары деңгейде болуы салдарынан меншікті нәруыздардың шамадан тыс процессингке ұшырауы нәтижесінде аутоиммунды үрдістер дамуы мүмкін.

Пептидтер цитозолдан бұдырлы эндоплазматикалық ретикулумға тасымалданады

Нәруыздар деградациясы кезінде протеосомаларда (иммунды протеосомаларда) түзілген пептидтер арнайы тасымалдаушы нәруыздармен - ТАР-нәруыздармен (Transporter associated with antigen processing) байланысады. ТАР – мембранаға қадалған нәруыз, гетеродимер, ол ТАР1 және ТАР2 деген екі нәруыздан тұрады.

ТАР әрбір суббірлігіндегі цитозолды доменде АТФ-байланыстырушы аймақ бар, себебі пептидтердің тасымалдануы АТФ гидролизіне тәуелді. Протеосомаларда түзілген қысқа пептидтердің І класс МНС молекулаларымен байланысуға қабілеті болады. Бұл пептидтер ТАР көмегімен бұдырлы эндоплазматикалық ретикулумның қуысына тасыталданады, мұнда І класс МНС молекулаларымен байланысады. ТАР1 және ТАР2 көптеген жасушалардың, бактериялардың мембраналарында кездесетін АТФ-байланыстыратын кассеталық нәруыздар тұқымдастығына жатады. Бұл нәруыздардың (ТАР) 8-16 аминқышқылдарынан тұратын пептидтерге аффинділігі бар. І класс МНС молекулаларымен байланысу үшін қажетті пептидтердің оптималды ұзындығы шамамен 9 аминқышқылы, бұл ұзындық эндоплазматикалық ретикулумдағы аминопептидазалардың көмегімен қысқартылады. Онымен қоса, ТАР-нәруыздары пептидтермен көбіне гидрофобты немесе негізгі карбоксилді терминалды аминқышқылдарымен байланысады. Қорыта келе, ТАР-нәруыздары І класс МНС молекулаларымен байланысатын пептидтердің транспорты үшін икемделген.

 

ТАР1 және ТАР2 бақылайтын гендер МНС-кешенінде ІІ класс МНС-нәруыздарын қадағалайтын гендер аймағында орналасқан, олар протесомалардың нәруыздарын бақылайтын LMP2 және LMP7 гендеріне жақын орналасқан. ТАР1 және ТАР2 әртүрлі аллелді варианттары популяцияда тараған. ТАР қызметінің бұзылуы немесе жетіспеушілігі иммунды тапшылық пен аутоиммунды патологиялардың белгілеріне тән синдромдардың дамуына әкеледі.

Фаголизосомаларда экзоантигендердің гидролизі нәтижесінде түзілген антигенді пептидтер ІІ класс МНС молекулаларымен кешен түзеді. ІІ класс МНС молекулаларының «жетілуі» үрдісі барысында, олар бұдырлы ретикулумнан Гольджи кешені және басқа аралық кезеңдер арқылы лизосомаға тасымалданады. Лизосомада инвариантты тізбектің гидролизі (ІІ класс МНС молекулалары антигенді пептидтермен байланысуына кедергі жасайтын жетілмеген түрде болады) жүреді. Бірақ, инвариантты тізбектің қысқа фрагментті ІІ класс МНС молекулаларымен байланысады. Бұл фрагментті CLIP (Class II-associated Invariant chain Peptide) атайды, ол ІІ класс МНС молекуласының пептид-байланыстырушы аймағына орналасады. Бұл антигенді пептидтің ертерек байланысуынан сақтайды. ІІ класс МНС-дің жетілген түрдегі CLIP-фрагментінің орнын антигенді пептид басады да, антигеннің өңделуі аяқталады.

HLA-DM деп аталатын ІІ класс МНС классикалық емес молекулалары CLIP пептидті фрагментін антигенді пептидке алмастырудың катализі үшін керек. ІІ класс МНС молекулалары сияқты HLA-DM да α және β-тізбектерінен тұратын димер. Бірақ, басқа ІІ класс МНС молекулаларынан айырмашылығы HLA-DM полиморфты емес және жасуша мембранасына экспрессияланбайды, көбіне эндосомалды компартаменттің ішінде орналасады. DMα мен DMβ гендері МНС-кешеніндегі ТАР пен LMP гендерінің (протеосома нәруыздары) жанында орналасқан және классикалық ІІ класс МНС молекулаларын экспрессиялайтын жасушаларда DM экспрессияланады. HLA-DM мен CLIP нәруызы (ІІ класс МНс нәруыздарыныі кешені) арасындағы серпіліс CLIP-тің антигенді пептидке алмасуын жеңілдетеді.

Қазіргі кезде антигенді пептидтердің осындай иммуногенді түрде қалыптасуын және олардың CD4⁺ T-хелперлермен танылуын қамтамасыз ететін осы көп сатылы күрделі үрдістің молекулярлы механизмі анықталған.