Подростки без вторичных половых признаков

ВВЕДЕНИЕ

Задержки роста у детей - состояние гетерогенное. Многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания сопровождаются задержкой роста. Наиболее часто отставание в росте обусловлено конституциональными особенностями роста и развития ребенка. Важнейшей клинической проблемой задержек роста у детей является дифференциальная диагностика различных вариантов нанизма с целью определения точного варианта низкорослости, прогноза заболеваний и, следовательно, выбора методов терапии.

Наиболее выраженные клинические проявления и наиболее тяжелый прогноз заболеваний имеют пациенты с соматотропной недостаточностью, составляющие не более 8-9% общего количества низкорослых детей. Долгое время эти больные были абсолютно бесперспективными в плане лечения. В настоящее время дети с дефицитом гормона роста (ГР) на фоне заместительной гормональной терапии рекомбинантным соматотропином прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека. В связи с этим, выявление среди низкорослых детей больных с соматотропной недостаточностью, то есть отбор больных для заместительной терапии ГР, является очень важной клинической задачей. Однако решение этой задачи сопряжено с большими трудностями, которые обусловлены многообразием форм нанизма и тем, что гормональные методы исследования соматотропной недостаточности довольно сложны, трудно переносятся детьми и являются дорогостоящими. Данное обстоятельство диктует необходимость напомнить педиатрам о гетерогенности нанизма у детей, представить все многообразие форм заболеваний, характеризующихся задержкой роста, дать ключевые симптомы каждого варианта заболевания, диагностические тесты, облегчающие дифференциальную диагностику нанизма и отбор больных для лечения ГР.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА

В настоящее время существует большое количество классификаций нанизма. Обобщая данные литературы и собственный опыт, мы предлагаем следующую классификацию задержки роста. На наш взгляд, данная классификация может быть использована в повседневной работе детского эндокринолога.

Таблица 1. КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

ЭНДОКРИННО-ЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ

Соматотропная недостаточность

1.1.1. Пангипопитуитаризм
1.1.1.1. Идиопатический вариант
1.1.1.2. Органический вариант

1.1.2. Изолированный дефицит ГР
1.1.2.1. Выраженный дефицит
1.1.2.2. Частичный дефицит
1.1.2.3. Селективный дефицит (нейросекреторная дисфункция наблюдается у большинства детей с семейной низкорослостью)
1.1.2.4. Психосоциальный нанизм

Синдром Ларона

Дефицит тиреоидных гормонов

1.2.1. Классический вариант гипотиреоза

1.2.2. Легкий вариант гипотиреоза (доминирует клиника задержки роста)

Нарушение уровня половых гормонов

1.3.1. Гипогонадизм

1.3.2. Задержка полового развития

1.3.3. Преждевременное половое развитие (в анамнезе)

Избыток глюкокортикоидов

ЭНДОКРИННО-НЕЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ

Соматогеннообусловленные

Врожденные и приобретенные хронические заболевания, сопровождающиеся:

2.1.1. гипоксией

2.1.2. анемией

2.1.3. нарушением питания и процессов всасывания

2.1.4. нарушением функции почек

2.1.5. нарушением функции печени

Патология костной системы

Генетические и хромосомные заболевания

2.3.1. Примордиальный нанизм

2.3.2. Синдром Шерешевского-Тернера

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ

Синдром позднего пубертата

Семейная низкорослость

ЭНДОКРИННО-ЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ ЗАДЕРЖКИ РОСТА

Наиболее тяжелые нарушения процессов роста наблюдаются при патологии эндокринной системы. Известно, что практически все гормоны непосредственно или пермиссивно участвуют в процессах роста.

Наиболее выраженным ростовым эффектом обладает соматотропный гормон. Синтез и секреция ГР осуществляется высокоспециализированными клетками гипофиза - соматотрофами. Регулируется секреция ГР гипоталамическими структурами через рилизинг-гормоны, оказывающие стимулирующий (соматолиберин - ГРРГ) или подавляющий (соматостатин) эффект. В последние годы открыта новая физиологическая система, контролирующая пульсовую секрецию ГР - рилизинг-пептиды (ГРРП). К настоящему времени синтезирован целый спектр рилизинг-пептидов, способных усиливать секрецию ГР. Исследуется возможнось использовать эти препараты при лечении детей с задержкой роста, обусловленной соматотропной недостаточностью гипоталамического происхождения, то есть при сохранной функции соматотрофов. Секреция гипоталамических гормонов, в свою очередь, контролируется несколькими нейротрансмиттерными системами (катехоламинэргической, серотонинэргической, дофаминэргической), оказывающими стимулирующий или ингибирующий эффект.

На уровне тканей ростовой эффект ГР осуществляется специфическими пептидами - инсулиноподобными факторами роста (соматомединами). Основным местом синтеза этих пептидов является печень. Контролирует синтез соматомединов ГР. Основной точкой приложения ИФР являются эпифизы трубчатых костей, где при участии этих пептидов происходит пролиферация хондроцитов и, следовательно, осуществляется линейный рост ребенка (рис. 1).

Pис. 1. СХЕМА РЕГУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ ГР

Секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер. Максимально высокие пики ГР наблюдаются в ночные часы: до 70% суточного количества гормона выделяется ночью. Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях организма, и, следовательно, его уровень в течение суток может изменяться и по этой причине. Так, повышение ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке. Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно влияют на синтез и выделение ГР и во многом определяют его уровень в крови.

Основной эффект ГР - активация анаболических процессов, что реализуется в ростовой эффект, увеличение мышечной массы и усиление физической активности. Однако известно, что ГР активно влияет и на другие процессы, которые, безусловно, способствуют реализации ростового эффекта. Так, ГР повышает абсорбцию кальция и тем самым улучшает минерализацию костной ткани, активизирует процессы гликогенолиза, липолиза и транспорт глюкозы в ткани и, следовательно, усиливает энергетический обмен. Липолитический эффект ГР способствует также снижению массы тела за счет уменьшения количества подкожного и висцерального жира. Гипохолестеринэмический эффект гормона, наряду с непосредственным влиянием ГР на сократимость миокарда, оказывает существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Хорошо известно влияние гормона роста на интеллектуальные возможности и психический статус человека: усиливается интеллектуальная активность, улучшаются память и настроение.

Тиреоидные гормоны (ТГ) в физиологических количествах оказывают значительный анаболический эффект. В отличие от эффекта ГР, тиреоидные гормоны в большей степени влияют на дифференцирование, созревание тканей и, прежде всего, костной, чем на линейный рост ребенка. В связи с этим задержки роста при дефиците ТГ характеризуются диспропорциональным развитием ребенка. В то же время ТГ, активно влияя на синтез и секрецию ГР и, следовательно, уровень ГР, ускоряют и линейный рост.

Половые гормоны (ПГ) обладают мощным анаболическим эффектом, ускоряя как линейный рост - пубертатный скачок в росте, так и дифференцировку костей скелета. Однако следует помнить, что ростовой эффект половых гормонов осуществляется лишь в присутствии ГР, уровень которого в этот период жизни под влиянием половых гормонов значительно повышается.

Инсулин играет важную роль в регуляции процессов роста, так как, с одной стороны, обеспечивает анаболические процессы энергетически, с другой - непосредственно усиливает синтез белка.

Глюкокортикоиды, активизируя процессы глюконеогенеза, оказывают выраженный катаболический эффект. Отрицательное влияние на процессы роста кортизол оказывает и по той причине, что активно тормозит секрецию ГР.

Минералокортикоиды и тиреокальциотонин непосредственно не участвуют в процессах роста, однако, усиливая процессы концентрации калия в клетке (минералокортикоиды) и оссификацию костной ткани (тиреокальциотонин). безусловно, улучшают ростовой эффект анаболических гормонов.

В период внутриутробной жизни значительный ростовой эффект, наряду с ГР и ТГ. оказывает хорионический соматомамотропин (плацентарный лактоген). Именно этот гормон в период внутриутробной жизни, в отсутствие основных анаболических гормонов (врожденный гипотиреоз, соматотропная недостаточность), обеспечивают нормальный рост плода.

Итак, совместное действие вышеперечисленных гормонов осуществляет нормальные процессы роста и развития. В то же время на каждом этапе жизни ребенка какой-либо из анаболических гормонов проявляет особенно высокую активность. Так в первые годы жизни высок уровень ТГ. Именно на этом этапе ТГ обеспечивают окончательное созревание органов и систем и, прежде всего, ЦНС. В то же время высокий уровень ТГ активно стимулирует секрецию ГР, то есть оказывает выраженный ростовой эффект.

После 3-4-х лет жизни и до наступления пубертата превалируют процессы линейного роста. Подобный эффект обеспечивается в основном анаболическим действием ГР. На этом этапе жизни темпы роста составляют 5-6 см в год.

На фоне пубертатного периода повышается уровень половых гормонов и в ответ на это - уровень ГР, что способствует ускоренному росту подростка (до 10-15 см в год). В то же время половые гормоны ускоряют процессы дифференцирования костей скелета, в результате чего происходит слияние эпифизарных щелей и прекращается рост человека. Во многом окончательный рост взрослого человека определяется сроками начала и продолжительностью пубертатного периода. Сроки начала и характер течения пубертата генетически детерминированы.

Таким образом, задержка роста и отставание "костного" возраста являются симптомами многих эндокринных заболеваний, для которых характерен дефицит анаболических или избыток катаболических гормонов.

Соматотропная недостаточность у детей характеризуется наиболее выраженной задержкой роста. Частота этого варианта нанизма, по данным разных авторов, составляет от 1:10000 до 1:15000. Дефицит ГР может быть результатом повреждения гипоталамических или гипофизарных структур. У части пациентов клиника соматотропной недостаточности, при нормальном уровне гормона роста в крови, может быть обусловлена нарушением периферической чувствительности к действию гормона в результате патологии рецепторов или, возможно, синтеза биологически неактивного ГР. Соматотропная недостаточность довольно часто сочетается с выпадением других тройных гормонов - пангипопитуитаризм. Различают идиопатический и органический варианты заболевания. Идиопатический вариант заболевания встречается значительно чаще, однако в последние годы, в связи с совершенствованием диагностической техники, все чаще появляется возможность выявить истинную природу заболевания. Так, использование методов КТ или МРТ позволяет обнаружить опухоли и дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы и отнести подобных больных в разряд органического варианта заболевания. Совершенствование генетических методов исследования позволяет выявить патологию гена ГР и, таким образом, уточнить причину соматотропной недостаточности.

Итак, при идиопатическом варианте пангипопитуитаризма признаков органического повреждения ЦНС нет, патологический процесс, как правило, формируется на уровне гипоталамических структур. У мальчиков заболевание встречается в 2-4 раза чаще, чем у девочек.

Клиническая картина заболевания обусловлена дефицитом тройных гормонов и нарушением в силу этого функции эндокринных желез. При этом доминируют симптомы дефицита ГР, то есть имеет место выраженная пропорциональная задержка роста. При отсутствии лечения рост взрослых больных не превышает 120 см у женщин и 130 у мужчин. При рождении и в первые месяцы жизни дети с соматотропной недостаточностью поданным физического развития практически не отличаются от здоровых детей. Задержка роста становится заметной на

втором году жизни. Постепенно темпы роста ухудшаются, и после 4-х лет жизни дети прибавляют в год не более 2-3-х см. "Костный" возраст значительно отстает от хронологического (более чем на 2 года).

Помимо задержки роста, у детей с дефицитом ГР имеет место склонность к гипогликемическим состояниям (снижены процессы гликогенолиза). Гипогликемия у некоторых детей может быть первым признаком заболевания и нередко выявляется уже в период новорожденности.

Дефицит тиреотропного гормона у больных с пангипопитуитаризмом является причиной вторичного врожденного гипотиреоза, что определяет целый комплекс характерных симптомов: психическая вялость, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, запоры, позднее появление и поздняя смена зубов. Интеллект страдает в меньшей степени, чем при первичном врожденном гипотиреозе. Это обусловлено тем, что щитовидная железа при вторичном гипотиреозе не повреждена и способна нормально функционировать. Роль стимулятора функции щитовидной железы в период внутриутробной жизни берет на себя хориогонин. В этих условиях щитовидная железа плода внутриутробно синтезирует достаточное количество тиреоидных гормонов для созревания ЦНС. В постнатальном периоде жизни выраженный дефицит ТГ у больных с соматотропной недостаточностью ухудшает процессы роста и дифференцировки костей скелета.

Дефицит гонадотропных гормонов (ГТГ) является причиной развития гипогонадизма. У части мальчиков с пангипопитуитаризмом уже при рождении имеются признаки внутриутробного дефицита ГТГ (крипторхизм и микрофалус). В дальнейшем у всех больных выявляются симптомы тяжелого гипогонадизма; вторичные половые признаки отсутствуют, зоны роста остаются открытыми. Выраженный дефицит половых гормонов и отсутствие вследствие этого пубертатного скачка в росте у подобных детей еще более усугубляют задержку роста.

У большинства больных с пангипопитуитаризмом имеют место дефицит АКТГ и гипокортицизм, однако симптомы гипокортицизма у больных, как правило, не выявляются. Лишь на фоне терапии тиреоидными и анаболическими препаратами, повышающими активность метаболических процессов, потребность в глюкокортикоидах возрастает и могут выявляться симптомы надпочечниковой недостаточности, чаще в ответ на стрессовую ситуацию.

У взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, помимо задержки роста, имеют место ожирение с абдоминальным типом распределения жира, снижение мышечной массы тела, остеопороз, гипрехолестеринемия и ранний атеросклероз, низкий уровень физической и интеллектуальной активности. Все это в значительной степени ухудшает качество жизни больных.

При органическом варианте может иметь место повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие врожденных дефектов (аплазия или гипоплазияб септо-оптическая дисплазия, синдром пустого турецкого седла, аневризма) или деструктивных повреждений. Однако наиболее часто у таких больных выявляется врожденная опухоль - краниофарингеома. Помимо задержки роста, у больных с органическим вариантом соматотропной недостаточности может иметь место выраженная неврологическая симптоматика, признаки повышения внутричерепного давления, ограничение полей зрения. По мере прогрессирования процесса и выпадения других тройных гормонов появляются симптомы гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма. Характерен для данного заболевания несахарный диабет, иногда транзиторный.

При изолированном дефиците ГР другие тройные гормоны выделяются в нормальных количествах, в связи с чем наблюдается более благоприятное течение заболевания: рост взрослых больных несколько выше (у женщин - 125 см, у мужчин - 145 см), симптомов гипотиреоза нет, половое созревание наступает обычно на 2-4 года позже, но протекает нормально, больные, как правило, фертильны. "Костный" возраст отстает от хронологического, но дифференцировка костей скелета нарушается в меньшей степени, чем при пангипопитуитаризме. По окончании пубертатного периода зоны роста у больных закрываются.

В настоящее время известны еще три варианта изолированного дефицита СТГ:

Частичный дефицит ГР встречается примерно у 10% больных с изолированным дефицитом ГР. Этот вариант заболевания характеризуется неполным выпадением ГР и более легким течением заболевания.

Селективный вариант заболевания характеризуется нарушением регуляции синтеза ГР из-за нейросекреторной дисфункции. При этом чаще нарушается лишь спонтанная секреция ГР. Однако возможны и другие варианты: снижение спонтанной и стимулированной (на одной из проб) секреции ГР, или при нормальном уровне спонтанной секреции снижение (на одной из проб) стимулированной секреции ГР. По нашим наблюдениям, селективный вариант изолированного дефицита ГР имеет место у большинства детей с семейной низкорослостью.

Психосоциальный нанизм может иметь место у детей из неблагополучных семей. У подобных детей развивается выраженная задержка роста, "костного" возраста, психического развития, доказано наличие дефицита ГР. При изменении условий жизни детей уровень ГР самостоятельно восстанавливается, дети начинают расти, однако отставание интеллектуального развития, как правило, сохраняется в течение всей жизни.

Синдром Ларона обусловлен нарушением чувствительности рецепторов к ГР. Клиническая картина у больных с подобным синдромом идентична клинической картине изолированного дефицита ГР. Взрослые больные с этим синдромом редко достигают роста 130 см. В то же время уровень ГР (базальный и стимулированный) у больных обычно превышает нормальные показатели, достигая в отдельных случаях 50-100 нг/мл. Отсутствие эффекта ГР объясняют снижением уровня соматомединов (прежде всего ИФР1). синтез которых не повышается при введении экзогенного ГР. Описаны семейные случаи заболевания, часто в этих семьях регистрируются кровные браки.

Помимо дефицита ГР (или нарушения механизма его действия), выраженная задержка роста может быть обусловлена дефицитом других анаболических гормонов: тиреоидных, половых.

Для подавляющего большинства больных врожденным гипотиреозом характерна выраженная задержка роста и "костного" возраста. Однако, в отличие от пациентов с соматотропной недостаточностью, у данной группы больных имеет место диспропорциональная задержка роста и другие характерные клинические симптомы основного заболевания, позволяющие без труда установить причину задержки роста.

Сложность при дифференциальной диагностике этих состояний может возникнуть лишь в том случае, когда у больного с легким вариантом первичного врожденного гипотиреоза имеет место пропорциональная задержка роста и "костного" возраста (моносимптомный вариант заболевания) и нет других симптомов врожденного гипотиреоза. Особенности гормонального профиля этих заболеваний позволяют без труда установить правильный диагноз: повышение уровня ТТГ и нормальный, на фоне стимуляции, уровень ГР (после насыщения тиреоидными гормонами) позволяет исключить у больного дефицит соматотропного гормона как причину задержки роста и установить диагноз первичного гипотиреоза (моносимптомный вариант).

Для больных с гипогонадизмом и задержкой полового созревания также характерна задержка роста и "костного" возраста. Однако эти симптомы начинают обращать на себя внимание лишь в подростковом возрасте. В детстве темпы роста и "костный" возраст, как правило, соответствуют хронологическому.

Выраженная задержка роста как результат преждевременного слияния эпифизарных щелей всегда имеет место у больных с преждевременным половым развитием любой этиологии.

Высокий уровень глюкокортикоидов (синдром Иценко-Кушинга, длительный прием глюкокортикоидных препаратов), обладающих катаболическим эффектом, также может быть причиной задержки роста у детей.

Диагностика подобных вариантов задержки роста нетрудна, так как на первый план в клинической картине выступают характерные симптомы основного заболевания.

ЭНДОКРИННО-НЕЗАВИСИМЫЕ ВАРИАНТЫ ЗАДЕРЖКИ РОСТА

Значительно чаще у больных с задержкой роста признаки нарушения функции эндокринных желез отсутствуют, то есть у большинства детей задержка роста обусловлена неэндокринными факторами.

Тяжелые хронические соматические заболевания (врожденные и приобретенные), в результате которых возникают состояния длительной гипоксии (врожденные пороки сердца, анемия, заболевания легких), нарушения всасывания (целиакия, муковисцидоз), тяжелые метаболические нарушения (гликогенозы, хронические заболевания печени и почек), а также патология костной системы (хондродистрофия, гаргоилизм и другие врожденные синдромы) часто сопровождаются выраженной задержкой роста. При данных вариантах нанизма признаки первичного нарушения функции эндокринных желез отсутствуют, "костный" возраст, как правило, соответствует хронологическому. На первый план выступают симптомы основного заболевания, что позволяет без труда установить причину задержки роста.

Примордиальный нанизм (внутриматочный, первичный). Особенностью данного варианта задержки роста является нарушение процессов роста с периода внутриутробной жизни. Доношенные новорожденные с этой патологией имеют недостаточную длину и массу тела (обычно менее 2000 г). На всех этапах жизни дети с примордиальным нанизмом отстают от своих сверстников в росте. Однако, в отличие от детей с эндокринно-обусловленной задержкой роста, "костный" возраст у этих детей соответствует хронологическому, пубертатный период, как правило, наступает в обычные сроки. Уровень ГР соответствует нормальным показателям. Не вызывает сомнения факт, что группа детей с примордиальным нанизмом гетерогенна. В этой группе объединяются больные по одному главному признаку - нарушение процессов роста с периода внутриутробной жизни: генетические синдромы (Секксля, Рассела-Сильвера и др.), внутриматочная инфекция (краснуха, сифилис, токсоплазмоз, цитомегалия), "плод алкоголика" и др.

Характерным признаком синдрома Шерешевского-Тернера является выраженная задержка роста. При классическом варианте синдрома (кариотип 45 ХО) рост больных не превышает 142-145 см, при мозаицизме (45 ХО/46ХХ) рост может быть несколько выше.

При рождении дети с этим синдромом имеют практически нормальные показатели длины и массы тела, задержка роста начинает обращать на себя внимание с 2-3-летнего возраста, с этого времени темпы роста снижаются до 2-3 см в год. "Костный" возраст, как правило, до 11-12 лет соответствует хронологическому, в дальнейшем из-за выраженного гипогонадизма отстает от хронологического. При классическом варианте заболевания вторичные половые признаки отсутствуют, при мозаицизме - могут быть выражены в разной степени. Большое количество характерных диспластических симптомов, отрицательный или низкий процент полового хроматина подтверждают диагноз.

При классическом варианте синдрома Шерешевского-Тернера установить диагноз и причину задержки роста не представляет труда. Значительно сложнее провести дифференциальную диагностику мозаичного варианта синдрома Шерешевского-Тернера с другими вариантами задержек роста у девочек. При данном варианте заболевания, помимо задержки роста, других характерных симптомов синдрома Шерешевского-Тернера может не быть: диспластичные стигмы могут отсутствовать, патологический клеточный клон (ХО) может не выявляться.

В данном случае наличие симптомов первичного гипогонадизма (дисгенезия яичников) позволяет заподозрить синдром Шерешевского-Тернера. При проведении дифференциальной диагностики нанизма следует помнить, что у 20-30% девочек, обратившихся за помощью по поводу задержки роста, диагностируется синдром Шерешевского-Тернера, чаще - мозаичный вариант.

У мальчиков с задержкой роста наиболее часто имеет место конституциональная задержка роста и полового созревания - синдром позднего пубертата или семейная низкорослость.

Конституциональная задержка роста и полового созревания - синдром позднего пубертата - характеризуется особенностями роста и развития наследственного характера. Обычно родители и/или ближайшие родственники этих детей имеют те же особенности развития. Так, длина и масса тела при рождении не отличаются от таковых у здоровых детей. Наиболее низкие показатели темпов роста имеют место в первые годы жизни, и, следовательно, наиболее выраженная задержка роста наблюдается у детей в возрасте 3-4-х лет. С 4-5-ти лет темпы роста восстанавливаются (5-6 см в год), однако, имея исходно низкий рост, дети остаются в школьном возрасте низкорослыми. "Костный" возраст несколько (в среднем на 2 года) отстает от хронологического. Этим обстоятельством можно объяснить позднее вступление в пубертат: обычно половое развитие и, следовательно, пубертатный скачок в росте запаздывает у этих детей на 2-4 года. В связи с этим подростки с синдромом позднего пубертата резко отстают в своем развитии от сверстников. Позднее вступление в пубертат и, следовательно, более позднее закрытие зон роста в данном случае следует признать благоприятным фактором, так как позволяет пациентам с подобными особенностями конституционального развития иметь в конечном итоге нормальный рост. Итак, прогноз в отношении роста во взрослой жизни при данном варианте задержки роста весьма благоприятный. Следовательно, в большинстве случаев дети не нуждаются в лечении. напротив, лечение, направленное на индукцию пубертата. сопровождается ускорением "костного" возраста и может быть причиной преждевременной остановки роста и низкорослости у взрослых пациентов. При проведении дифференциальной диагностики вариантов задержки роста у мальчиков следует помнить, что около 80% подростков с задержкой роста и полового развития имеют эту конституциональную особенность роста и развития.

Семейная низкорослость - довольно частый вариант задержки роста. Среди родственников детей с подобным вариантом всегда имеются низкорослые. При рождении дети имеют нормальные показатели роста и массы тела, но темпы роста после 3-4-х лет составляют не более 2-4 см в год. Принципиальным является то, что "костный" возраст этих детей обычно соответствует или лишь незначительно отстает от хронологического, и, следовательно, вступление детей в пубертат практически соответствует нормальным срокам. Это обстоятельство является причиной низкорослости у взрослых пациентов с данными особенностями развития. В связи с этим всегда возникал вопрос о возможности улучшить ростовой прогноз у детей с семейной низкорослостью.

Многочисленные попытки исследовать состояние соматотропной функции гипофиза у детей с конституциональными формами задержки роста не проясняли ситуации. Как правило, в группу исследования включались дети с так называемой "нормальной" низкорослостью. В этой группе обычно объединяются низкорослые дети с совершенно различными по этиологии, патогенезу и результатам конечного роста состояниями (синдромом позднего пубертата и семейной низкорослостью). В связи с этим данные об уровне ГР у данной категории лиц были весьма разноречивы, что не позволяло определить причину задержки роста у детей с семейной низкорослостью и решить вопрос о возможности и характере терапевтического вмешательства.

Нами (Солтаханов И.Р.) была исследована соматотропная функция гипофиза у 50 детей с четкой клинической картиной семейной низкорослости: характерный семейный анамнез, отставание в росте с детства, соответствие (или незначительное отставание) "костного" возраста хронологическому, соответствие темпов полового развития паспортному возрасту (вступление в пубертат не позднее 14 лет). Исследование соматотропной функции гипофиза проводилось по состоянию спонтанной (максимальный ночной пик - МНП) и стимулированной (по двум нагрузочным пробам) секреции ГР.

У большинства детей (у 33 из 50-66%) выявлены различные нарушения спонтанной и/или стимулированной секреции ГР по типу нейросекреторной дисфункции. Так у 10 детей был выявлен классический вариант нейросекреторной дисфункции, характеризующийся снижением спонтанной и нормальной стимулированной секрецией ГР. У 6-ти детей со сниженной спонтанной секрецией имело место снижение (на одной из проб) и стимулированной секреции ГР. У 17 детей при нормальном уровне спонтанной секреции было выявлено нарушение (на одной из проб) стимулированной секреции ГР. Обращает на себя внимание, что худшие показатели роста (SDS роста и темпы роста), по нашим данным, имели дети с нарушением спонтанной секреции ГР, по сравнению с детьми, имеющими нормальную спонтанную секрецию. У 17 из 50 детей с семейной низкорослостью (34%) снижение уровня ГР, по данным спонтанной и стимулированной секреции, не было обнаружено. Напротив, у части пациентов из этой группы были выявлены достаточно высокие уровни ГР на фоне спонтанной (МНП достигал 25 нг/мл) и тем более стимулированной секреции (уровень на фоне проб достигал 100 нг/мл). Эти данные дают основание заподозрить нарушение периферической рецепторной чувствительности к ГР.

У 29-ти из 50-ти детей с семейной низкорослостью был исследован уровень соматомедина С (ИФР1) и у 20-ти из них, независимо от характера секреции ГР, уровень соматомедина оказался сниженным, у 9-ти - нормальным. Высокий процент (около 70%) низкого уровня соматомедина у детей с семейной низкорослостью косвенно подтверждает факт нарушения у большинства из них секреции или периферического эффекта ГР.

Таким образом, установление диагноза семейной низкорослости требует исследования у пациента уровня соматотропного гормона. При выявлении сниженного уровня гормона роста ставится вопрос о целесообразности и характере заместительной терапии (см. главу Лечение).

ДИАГНОСТИКА СОМАТОТРОПНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВАРИАНТОВ НАНИЗМА

Итак, задержка роста у детей и подростков может иметь место при многих эндокринных и неэндокринных заболеваниях. Чрезвычайно актуальным является вопрос дифференциальной диагностики вариантов нанизма с целью выявления среди них пациентов с соматотропной недостаточностью. Высокая стоимость гормонального обследования, сложность проведения и плохая переносимость детьми диагностических тестов при исследовании соматотропной функции гипофиза диктуют необходимость проведения дифференциальной диагностики вариантов нанизма поэтапно. Цель такого подхода к методике проведения дифференциальной диагностики заключается в том, чтобы у части пациентов установить вариант нанизма, по возможности, без проведения сложных гормональных исследований и, тем самым, ограничить круг пациентов, у которых является необходимым провести исследование соматотропной функции гипофиза.

Первый этап дифференциальной диагностики предполагает выделение пациентов с задержкой роста без клинических признаков соматотропной недостаточности и выраженными клиническими признаками основного заболевания, которое и явилось причиной задержки роста. По этим признакам без гормонального обследования устанавливается вариант нанизма. Перечень подобных заболеваний представлен в таблице 2.

Табл. 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СТГ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (1-й ЭТАП)

Варианты низкорослости без клинических признаков СТГ недостаточности и с типичными клиническими проявлениями основного заболевания, которое явилось причиной задержки роста

Эндокринно-зависимые варианты

• Классический гипотиреоз
• ППР в анамнезе
• Синдром Иценко-Кушинга. Длительный прием глюкокортикоидов

Эндокринно-независимые варианты

• Тяжелые хронические соматические заболевания
• Патология костной системы
• Примордиальный нанизм
• Классический вариант синдрома Шерешевского-Тернера
• Синдром позднего пубертата

Второй этап предполагает выделение больных с клиническими признаками, подозрительными на соматотропную недостаточность. Ключевыми признаками дефицита ГР являются значительное отставание в росте (более 2-х стандартных отклонений), низкие темпы роста (менее 4 см в год), выраженное отставание "костного" возраста, то есть величина отношения "костного" возраста к хронологическому (КВ/ХВ) составляет менее 0,9. Перечень подобных заболеваний представлен в таблице 3. Эти больные требуют проведения гормонального обследования. Однако, в связи с тем, что в данной группе пациентов могут оказаться больные, задержка роста у которых обусловлена гипотиреозом или гипогонадизмом, гормональные обследования целесообразно начинать с исследования тиреоидной и половой функций. Методы исследования этих функций более просты и безопасны.

Табл. 3.

Варианты низкорослости, при которых по клиническим признакам можно заподозрить СТГ-недостаточность (2-й этап)

Все варианты СТГ-недостаточности

Легкая форма гипотиреоза

Мозаичный вариант синдрома Шерешевского-Тернера

Подростки без вторичных половых признаков

• гипогонадизм
• синдром позднего пубертата у пациентов с выраженной задержкой KB без характерного семейного анамнеза

Семейная низкорослость

Третий этап предполагает исследование и оценку уровня тиреоидных (ТТГ, Т3, Т4) и половых (ГТГ и ПГ) гормонов (рис. 2).

Рис. 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СТГ-НЕДОСТАТОЧНОСТИ (3-й ЭТАП)

Выявление гормональных признаков первичного гипотиреоза (моносимптомный вариант) или первичного гипогонадизма позволяет исключить соматотропную недостаточность как причину задержки роста у обследуемого пациента. Следует помнить, что наличие у девочки с задержкой роста первичного гипогонадизма требует дальнейшего обследования для исключения мозаичного варианта синдрома Шерешевского-Тернера (дисгенезии яичников). Нормальная тиреоидная и половая функции или вторичный характер патологии этих желез не исключает наличия соматотропной недостаточности и требует продолжения гормонального обследования. Таким образом, формируется группа пациентов, которым необходимо провести исследование соматотропной функции гипофиза - четвертый этап. На данном этапе проводится исследование уровня базальной, спонтанной и стимулированной секреции ГР (рис. 3). Хорошим скрининговым тестом, позволяющим заподозрить соматотропную недостаточность, является исследование уровня ИРФ1 в крови. Снижение уровня соматомедина свидетельствует о снижении секреции ГР или его действия на периферии. Однако в практическом здравоохранении данный тест не получил широкого распространения.

Рис. 3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СТГ-НЕДОСТАТОЧНОСТИ (4-й ЭТАП)

Исследование базального уровня ГР малоинформативно, так как в течение дня и у здорового ребенка могут иметь место значительные колебания гормона в крови. Лишь исходно высокий уровень ГР (>10 нг/мл) позволяет без дополнительного обследования исключить заболевание, обусловленное дефицитом ГР. Низкий базальный уровень гормона не является доказательством его дефицита.

Исследование спонтанной секреции ГР - очень информативный тест. Доказано, что рост ребенка в большей степени коррелирует именно со спонтанной секрецией ГР. Оценивается спонтанная секреция ГР по максимальному ночному пику. Уровень ГР >10 нг/мл позволяет исключить соматотропную недостаточность. К сожалению, в практической работе этот тест используют очень редко, так как для проведения теста требуется специальная система, позволяющая производить забор крови у ребенка во время сна.

В настоящее время наиболее часто соматотропная функция гипофиза оценивается по уровню стимулированной секреции ГР (табл. 4). Во избежание ошибок и для выявления вариантов нейросекреторной дисфункции существует правило, диктующее необходимость проведения у каждого больного не менее 2-х стимуляционных проб. Наиболее часто используют пробы с клонидином и инсулином. Повышение уровня ГР >10 нг/мл (в обеих пробах) исключает дефицит ГР. Уровень ГР на фоне проб <7 нг/мл позволяет установить диагноз соматотропной недостаточности. Уровень ГР в пределах 7-10 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ГР. Отсутствие повышения уровня ГР в одной из проб дает основание говорить о селективном дефиците ГР, то есть о нейросекреторной дисфункции.

Табл. 4. ТЕСТЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ СТГ-ФУНКЦИИ ГИПОФИЗА

Характер секреции ГР	Препарат: доза, метод введения	Время забора проб крови (мин)	Побочные эффекты
Спонтанная секреция	-	0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, после засыпания	-
Стимулированная секреция	инсулин 0,1 ед/кг в/в	0, 15, 30, 45, 60, 90, 120	гипогликемия
клонидин 0,15 мг/м2 per os	0, 30, 60, 90, 120, 150	снижение АД, сонливость
L-Дофа · 125 мг - (вес <15 кг) · 250 мг - (вес 15-30 кг) · 500 мг - (вес >30 кг)	0, 45, 60, 90, 120, 150	тошнота, рвота, головная боль
Диф. диагностика гипофизарных и гипоталамических форм	ГРРГ 1 мкг/кг в/в	0, 15, 30, 45, 60, 90, 120	-

При выявлении у больного с задержкой роста симптомов, подозрительных на гипотиреоз, исследование уровня ГР следует проводить на фоне насыщения тиреоидными гормонами, у подростков с задержкой роста и отсутствием признаков полового развития - после насыщения половыми гормонами. С этой целью - мальчикам за 48 часов до проведения теста вводится однократно 1 мл 5% раствора (50 мг) в/м тестостерона пропината, девочкам в течение 3-х дней до проведения теста назначается (ежедневно, per os) 25 мг (1/2 таблетки) этинилэстрадиола (микрофоллина). При несоблюдении этого правила можно выявить низкий уровень ГР у больных без соматотропной недостаточности: у детей с гипотиреозом или у подростков с задержкой полового развития и гипогонадизмом.

Дифференцирование вариантов соматотропной недостаточности (пангипопитуитаризм или изолированный дефицит ГР) проводят на основании клинических и лабораторных данных об уровне других тройных гормонов (ТТГ, ГТГ, АКТГ).

Уточнение уровня поражения гипоталамо-гипофизарной системы (гипоталамус или гипофиз) у больных с соматотропной недостаточностью проводят на основании данных пробы с рилизинг гормоном ГР (ГРРГ) - соматолиберином. Повышение уровня ГР в ответ на введение соматолиберина свидетельствует о гипоталамическом уровне патологии, отсутствие реакции - о поражении гипофиза (возможно, опухолевого характера).

Наличие выраженной задержки роста в сочетании с высоким уровнем ГР дает основание заподозрить синдром Ларона. Снижение уровня в крови соматомедина (ИРФ1) подтверждает диагноз синдрома Ларона.