Полиморфные формы белков семейства ГСТ

Гены белков ГСТM1 и ГСTT1 характеризуются делеционным полиморфизмом, влияющим на их функцию.

Ген ГСTТ1, как и ген ГСTM1, может содержать обширную делецию в структурной части, и у него также существует функционально неактивный нулевой аллель. В ряде исследований была показана связь между полиморфными вариантами данных ферментов и процессами канцерогенеза рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак кожи, а также риском развития некоторых заболеваний например, бронхиальной астмы, эндометриоза, атеросклероза и др. - особенно в том случае, когда пациенты являются гомозиготными носителями по нулевому аллелю генотип 0/0.[11] Этнические сравнения показали, что частота встречаемости 0/0 генотипа меньше у представителей негроидной расы (35%), чем у представителей европеоидной (49%). О возможной связи между нулевыми аллелями генов ГСTТ1 и ГСTM1 и предрасположенностью к развитию нейродегенеративных заболеваний существуют противоречивые данные.[12] Исходя из приведенных данных, можно сделать предположение, что гены ГСT, возможно, вовлечены в патогенез различных нейродегенеративных заболеваний. ГСТП1 является главной формой глутатион S-трансферазы, экспрессируемой в коже, и её активность существенно выше у лиц женского пола, чем мужского.[13]

ГСTM

У человека встречается 3 аллельных варианта гена ГСTM1: ГСTM1*A и ГСTM1*B - кодирующие белки со сходной ферментативной активностью, и ГСTМ1*0 - который содержит протяженную делецию и кодирует неактивный вариант фермента, (так называемый нулевой аллель).

Результаты семейного анализа указывают на важную роль ГСTM1 в формировании восприимчивости к атопической БА, которая реализуется, по-видимому, посредством влияния на становление и функцию иммунной системы, что подтверждается положительной корреляцией числа нулевых аллелей ГСTM1 и такими показателями, как общий IgE, диаметр прик-теста и количество эозинофилов периферической крови. Полиморфизм гена, кодирующего ГСTM1 также может быть связан со случаями заболеваемости раком мочевого пузыря.[15]

Показано, что “нулевой” генотип гена ГСTM1 является протективным фактором развития ЦП алкогольной и смешанной (вирусы гепатита C и B, алкоголь) этиологии. Частота “нулевого” генотипа гена ГСTM1 в объединенной группе больных ЦП (без разделения по этиологическому фактору) составляет 39.2%, у больных алкогольным циррозом – 39% и при заболевании смешанной этиологии (HCV или HBV + алкоголь) – 34.2%, что значительно ниже, чем в контрольной группе (64.6%). Выявлено, что делеционный полиморфизм гена ГСTM1 и вариант A313G гена ГСTP1 коррелируют с выживаемостью больных ЦП. Так, частота “нулевого” генотипа ГСTM1 в группе выживших больных выше (46.6%), чем в группе умерших (30.2%).[8]

ГСТП

В гене ГСТП1 описано два диаллельных полиморфизма, связанных с влияющими на ферментативную активность кодируемых белков миссенс-мутациями Иле105Вал и Ала114Вал. Так, в результате Иле105Вал мутации происходит изменение устойчивости фермента и значительное увеличение его каталитической активности по отношению к различным органическим соединениям.[17]

Изоформа Иле105Вал ассоциирована с раковыми заболеваниями. Исследование 1042 пациентов с раком легких и 1161 здоровых доноров показало значительную ассоциацию варианта 105 Вал с влиянием курения на развитие рака легких. [таблица 1] При выкуривании 25-30 пачек в год (в среднем по группе) риск развития рака легких увеличивался в 13 раз при наличии гомозиготного варианта 105Вал. Курение также соответствовало увеличению в 3.4 раза риска рака ротовой полости при наличии гомозигот 105Вал или 114Вал.

ГСТТ

Различные фенотипы ГСTT1 могут быть охарактеризованы как «конъюгирующий» и «неконъюгирующий». Существует большое количество вариаций частоты делеций ГСTT1 (ГСTT1*0/0) у представителей различных национальностей. Индивидуальные особенности в биотрансформации и метаболизме ксенобиотиков объясняется полиморфизмом генов, кодирующих ферменты, рецепторы или транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию ферментов. Также полиморфизм некоторых генов может изменить аффинность лиганда, трансактивационную активность или экспрессию рецепторов и, таким образом, повлиять на гены-мишени. [17]

Гомозиготность по нулевому аллелю ГСTT1 являются факторами риска развития как бронхиальной астмы, так и атопического дерматита у детей. [14, 21]

Также проводились многочисленные исследования по выявлению корелляции между полиморфизмом ГСТТ1 и другими видами рака. Статистически значимые различия были обнаружены в случаях с астроцитомой, менингиомой, миелоплазией, но не были подтверждены.[19]