Системные глюкокортикостероиды

Системные ГКС обычно не считают препаратами неотложной помощи, однако они играют важную роль в лечении тяжелых обострений БА, так как предупреждают прогрессирование обострения БА, уменьшают потребность в обращении за неотложной медицинской помощью и в госпитализации, предупреждают ранний рецидив после оказания неотложной помощи и улучшают течение заболевания.

Место в терапии. При тяжелой неконтролируемой БА может потребоваться длительная терапия пероральными ГКС (т.е. их применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС); однако длительное использование СГКС ограничивается риском развития серьезных нежелательных эффектов. У больных БА терапевтический индекс длительной терапии ингаляционными ГКС (т.е. отношение величины эффекта к величине побочных эффектов) всегда превосходит терапевтический индекс длительной терапии СГКС. В случае необходимости назначения пероральных ГКС на длительный срок следует принять меры по уменьшению их системных побочных эффектов. При продолжительной терапии предпочтительно назначение пероральных препаратов, так как по сравнению с парентеральными (внутримышечными или внутривенными) они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким временем полужизни, меньшим воздействием на поперечно-полосатые мышцы, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля над БА.

Побочные эффекты. К системным побочным эффектам длительной терапии пероральными и парентеральными ГКС относят остеопороз, артериальную гипертонию, сахарный диабет, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ожирение, катаракту, лаукому, мышечную слабость, а также истончение кожи, следствием которого являются стрии и склонность к образованию синяков. Больным БА, длительно получающим любые формы CГКС, необходимо назначать препараты для профилактики остеопороза. Изредка отмена пероральных ГКС может вызывать развитие надпочечниковой недостаточности или способствовать проявлению фонового заболевания, например синдрома Черджа–Стросс. С особой осторожностью следует принимать решение о терапии системными ГКС у больных с БА и сопутствующим туберкулезом, паразитарной инвазией, остеопорозом, глаукомой, сахарным диабетом, тяжелой депрессией или пептической язвой; такие больные нуждаются в тщательном наблюдении. Имеются сообщения о герпетической инфекции со смертельным исходом, развившейся у больных во время терапии системными ГКС, даже в виде коротких интенсивных курсов приема высоких доз СГКС.

Предлагались различные схемы терапии, направленные на снижение дозы пероральных ГКС у больных тяжелой БА. Эти препараты должны применяться только у специально отобранных пациентов под контролем специалиста по лечению БА.

Основные эффекты СГКС появляются только через 4–6 ч после применения. Предпочтительно использование пероральных препаратов, которые так же эффективны, как внутривенное введение гидрокортизона. Стандартный короткий курс лечения обострения пероральным ГКС – 40–50 мг преднизолона в сутки в течение 5–10 дней в зависимости от тяжести обострения. После купирования симптомов и возвращения показателей функции легких к лучшим значениям пациента возможна отмена или постепенное снижение дозы пероральных ГКС при условии продолжения лечения ингаляционными ГКС. Внутримышечное введение ГКС для предупреждения рецидива не имеет преимуществ перед коротким курсом лечения пероральными ГКС.

Побочные эффекты. Нежелательные эффекты коротких курсов терапии высокими дозами CГКС редки, но включают обратимые нарушения обмена глюкозы, повышенный аппетит, задержку жидкости, изменение овала лица (лунообразное лицо), изменения настроения, артериальную гипертензию, пептические язвы и асептический некроз головки бедренной кости.

Сопутствующая терапия

М-холинолитики в терапии БА (Антихолинергические препараты)

Альтернативными бронхолитиками у больных БА являются ингаляционные холинолитики, применяемые, однако, значительно реже. Отдельно хотелось бы остановиться на общих показаниях для преимущественного применения холинолитиков при БА:

- являются средством выбора при преобладании признаков бронхита, служащего клиническим эквивалентом астмы, в первую очередь, у пожилых людей, в т.ч. "поздняя астма" (важно использовать препараты совместно с муколитическими и отхаркивающими средствами);

- при "кашлевой астме" (кашель как эквивалент приступа астмы), при бронхиальной обструкции, провоцируемой физической нагрузкой, холодом, вдыханием пыли, газов;

- при бронхообструктивном синдроме с выраженной бронхореей ("влажная астма");

- у больных БА с противопоказаниями к назначению b2-адреностимуляторов (например, БА в сочетании с заболеваниями ССС);

- холинолитики более эффективны для профилактики, чем для "снятия" уже развившегося бронхоспазма;

- при психогенной астме и особенностях гормонального фона (предменструальная астма, сочетание астмы с тиреотоксикозом) применение комплекса холинолитических и успокаивающих средств имеет преимущество по сравнению с b-адреномиметиками;

- как антидот при ошибочном назначении больному b-блокаторов (при этом b-адреномиметики действуют на уже блокированные рецепторы и поэтому не снимают спазм).

Побочные эффекты. Ингаляция ипратропия или окситропия может вызывать сухость и горечь во рту. Данные о нежелательном влиянии на секрецию слизи отсутствуют.

Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1-го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон). Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, включая кашель, улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях и снижают частоту

обострений БА. Они могут использоваться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА, кроме того, некоторые больные с аспириновой БА хорошо отвечают на терапию антилейкотриеновыми средствами. Однако при использовании в качестве монотерапии антилейкотриеновые препараты, как правило, обеспечивают менее выраженный эффект, чем низкие дозы ИГКС. Если пациенты уже получают ИГКС, их замена антилейкотриеновыми препаратами будет сопровождаться повышенным риском утраты контроля над БА. Использование антилейкотриенов в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу ИГКС, необходимых при БА средней тяжести или тяжелой БА, и может улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС. За исключением одного исследования, в котором было показано, что сравниваемые препараты одинаково эффективно предотвращают обострения, в нескольких публикациях было продемонстрировано, что добавление антилейкотриеновых препаратов к ИГКС менее эффективно, чем добавление ингаляционных β2-агонистов длительного действия.

Побочные эффекты. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; в настоящее время показано, что побочные эффекты этого класса препаратов немногочисленны или отсутствуют. Прием зилейтона сопровождался гепатотоксическим эффектом, поэтому при терапии этим препаратом рекомендован контроль функции печени. Видимая взаимосвязь терапии антилейкотриеновыми препаратами с синдромом Черджа–Стросс, вероятно, в первую очередь объясняется тем, что снижение дозы системных и/или ингаляционных ГКС привело к проявлению фонового заболевания; однако у некоторых пациентов нельзя полностью исключить причинно-следственной взаимосвязи.

Метилксантины

Теофиллин является бронхолитиком; при назначении в низких дозах он обладает небольшим противовоспалительным эффектом. Он выпускается в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые можно принимать один или два раза в сутки. Информации о сравнительной эффективности теофиллина для длительной поддерживающей терапии недостаточно. Однако имеющиеся данные позволяют предположить незначительную эффективность теофиллина замедленного высвобождения в качестве первого препарата для поддерживающего лечения бронхиальной БА. Добавление теофиллина может улучшать результаты лечения у пациентов, у которых монотерапия ингаляционными ГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. При этом у таких пациентов отмена теофиллина замедленного высвобождения сопровождалась ухудшением течения БА. При добавлении к ИГКС теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные β2-агонисты длительного действия.

Место в терапии. Теофиллин короткого действия может применяться для облегчения симптомов БА. Мнения о роли теофиллина в лечении обострений остаются противоречивыми. Добавление теофиллина короткого действия к адекватным дозам β2-гонистов быстрого действия может не сопровождаться дополнительным бронхорасширяющим эффектом, однако может стимулировать акт дыхания.

Побочные эффекты. Терапия теофиллином может сопровождаться значительными нежелательными эффектами, риск которых можно уменьшить путем адекватного подбора доз и динамического контроля концентраций препарата в крови. Теофиллин короткого действия не следует назначать пациентам, уже получающим теофиллин замедленного высвобождения, за исключением случаев, когда известно, что концентрация теофиллина в сыворотке крови низкая и/или имеется возможность ее контроля.

Побочные эффектытеофиллина, особенно в высоких дозах (10 мг/кг веса в сутки или более), могут быть значительными, что ограничивает применение препарата. Побочные эффекты можно уменьшить путем тщательного подбора доз и динамического контроля концентраций препарата в крови; при длительном применении побочные эффекты обычно уменьшаются или исчезают. К нежелательным эффектам относятся нарушения со сто

роны желудочно-кишечного тракта, жидкий стул, нарушения ритма сердца, судороги и даже смерть. Самыми частыми побочными эффектами в начале применения теофиллина являются тошнота и рвота. Концентрации препарата в сыворотке рекомендовано измерять: при начале терапии высокими дозами теофиллина; в случае, если у больного отмечаются побочные эффекты при приеме стандартных доз; в случае отсутствия ожидаемого эффекта терапии; при наличии у больного заболевания/состояния, которое может влиять на метаболизм теофиллина. Так, лихорадка, беременность и прием противотуберкулезных препаратов приводят к снижению концентрации теофиллина в крови, а заболевания печени, застойная сердечная недостаточность и терапия определенными лекарственными средствами,

включающими циметидин, некоторые фторхинолоны и макролиды, повышают риск токсических эффектов теофиллина. Применение низких доз теофиллина, которые, по имеющимся данным, в полной мере обеспечивают противовоспалительное действие препарата, реже сопровождается развитием побочных эффектов. У пациентов, получающих низкие дозы теофиллина, отсутствует необходимость в измерении концентрации теофиллина в плазме, за исключением случаев подозрения на передозировку препарата.

Антитела к иммуноглобулину E

Место в терапии. Применение анти-IgE (омализумаб) ограничивается пациентами с повышенным уровнем IgE в сыворотке. В настоящее время анти-IgE показаны пациентам с тяжелой аллергической БА, контроль над которой не достигается с помощью ИГКС (хотя в разных исследованиях использовали разные дозы конкурирующих препаратов). Об улучшении контроля над БА при применении анти-IgE свидетельствует уменьшение частоты симптомов и обострений, а также снижение потребности в препаратах неотложной помощи. Вероятно, дальнейшие исследования позволят получить дополнительную информацию о применении анти-IgE и в других клинических ситуациях.

Побочные эффекты. Результаты нескольких исследований, включавших пациентов с БА в возрасте от 11до 50 лет, уже получавших ГКС (ингаляционные и/или пероральные) и β2-агонисты длительного действия, показали, что добавление анти-IgE к текущей терапии является достаточно безопасным.

Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия

В настоящее время эффективность комбинированных препаратов на основе кромонов и b2-агонистов (Дитек, Интал Plus) подвергнута сомнению, поскольку малая доза кромогликата натрия (1 мг) не позволяет обеспечить значимый противовоспалительный эффект. Поэтому монотерапия этими препаратами не показана даже при БА легкого персистирующего течения. Они могут назначаться в составе комплексной терапии БА в режиме "по требованию" вместо других b2-агонистов при индивидуальных предпочтениях пациента. Кромогликат натрия и недокромил натрия играют ограниченную роль в длительной терапии БА у взрослых. Сообщалось о благоприятном действии этих препаратов у больных с легкой персистирующей БА и бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой.

Побочные эффекты развиваются редко и включают кашель после ингаляции и боли в горле. Некоторые пациенты считают, что недокромил натрия имеет неприятный вкус.

Вспомогательные и нетрадиционные методы лечения

Вспомогательные и нетрадиционные методы лечения играют небольшую роль в лечении БА у взрослых из-за отсутствия достаточного числа исследований и, как правило, недоказанной эффективности. Вспомогательные и нетрадиционные методы включают акупунктуру, гомеопатию, траволечение, применение ионизаторов, аюрведическую медицину, остеопатию, хиропрактику, спелеотерапию и др.

РЕЗЮМЕ (GINA, 2007г.)

1. ИГКС – препараты выбора для базисной терапии персистирующей БА любой степени тяжести(уровень доказательности А).

- значительно улучшают функцию легких;

- уменьшают бронхиальную гиперреактивность и симптомы БА;

- снижают частоту приступов и обострений,

- улучшают качество жизни и снижают риск смерти от БА (Уровень доказательности A).

Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз. Увеличение дозы до высокой обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но увеличивает риск побочных эффектов.

2. Из всех препаратов, которые добавляют к ИГКС, наиболее эффективными являются ДДБА. Добавление ДДБА к ИГКС:

- уменьшает симптомы и потребность в «спасательной терапии»;

- улучшает функцию легких;

- снижает частоту обострений (Уровень доказательности A).

Пролонгированные β2 -адреномиметики не должны использоваться в качестве монотерапии астмы, так нет данных о том, что эти препараты угнетают воспаление при астме. (Уровень доказательности A).

Добавление ДДБА следует предпочесть увеличению дозы ИГКС (Уровень доказательности A).

Добавление ДДБА более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС в 2 раза (Уровень доказательности A).

1) ИГКС увеличивают синтез ß2-адренорецепторов и предотвращают развитие толерантности к ß2-агонистам;

2) ДДБА повышают чувствительность глюкокортикоидных рецепторов, увеличивают их перемещение в клеточное ядро и длительность пребывания в ядре, то есть усиливают противовоспалительный эффект.

3. Короткодействующие b2-агонисты являются ПРЕПАРАТАМИ ВЫБОРА для симптоматической терапии БА – применяются по потребности (уровень доказательности А).

4. Теофиллин может использоваться для уменьшения выраженности симптомов БА (Уровень доказательности A).

5. Добавление к ИГКС АЛТП позволяет снизить дозу ИГКС (Уровень доказательности A), но в меньшей степени, чем добавление длительнодействующих b2-агонистов (Уровень доказательности A)

6. Курение уменьшает чувствительность к ИКГС (требуются более высокие дозы).

7. Для достижения контроля над клиническими проявлениями заболевания, добавление второго препарата для поддерживающей терапии следует предпочесть увеличению дозы ИКГС.

8. О достижении контроля над клиническими проявлениями БА свидетельствует следующее:

− отсутствие симптомов БА в дневное время (или ≤2 эпизодов в неделю);

− отсутствие ограничений в повседневной активности, включая физические упражнения;

− отсутствие ночных симптомов или пробуждений из-за БА;

− отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи (или ≤2 эпизодов в неделю);

− нормальные или близкие к нормальным показатели функции легких;

− отсутствие обострений.