Мягкие лекарственные формы

 

 

К мягким лекарственным формам относятся мази, линименты, пасты, суппозитории, пластыри, линименты.

 

Мази (Unguenta)

(им.п.ед.ч. – Unguenta, род.п.ед.ч. Unguenti, сокращение –Ung.)

Мази – мягкие лекарственные формы, имеющие вязкую консистенцию и назначаемые для наружного применения.

Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В состав мазей могут входить стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), консерванты и другие вспомогательные вещества.

Мази широко применяются в различных областях медицины: при лечении дерматологических заболеваний, в оториноларингологической, хирургической, проктологической, гинекологической практике и т.д. Их также используют как средства защиты кожи от неблагоприятных внешних воздействий (органических раздражителей, кислот, щелочей и других раздражителей), с косметическими целями (для удаления пигментных пятен, улучшения питания кожи, лечения и удаления волос).

В настоящее время в форме мазей выписывают лекарственные вещества, относящиеся практически ко всем фармакологическим группам: антисептики, местные анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и т.д.

Основы мазей также отличаются большим разнообразием и способны оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных веществ и другие показатели.

Требования, предъявляемые к мазям, обусловлены как способом применения, так и сложностью состава этой лекарственной формы:

· Мази должны иметь мягкую консистенцию, которая обеспечила бы удобство нанесения их на кожу и на слизистые оболочки и образования на поверхности ровной сплошной пленки.

· Для достижения необходимого терапевтического эффекта и точности дозирования лекарственных веществ в мазях они должны быть максимально диспергированы и равномерно распределены по всей массе мази.

· Состав мази не должен изменяться при применении и хранении.

· Концентрации лекарственных веществ и масса мази должны соответствовать выписанным в рецепте.

· Глазные мази, кроме общих требований, должны быть стерильными, без механических включений, не раздражать и не повреждать слизистую оболочку, значение рН их водного раствора должно находиться в пределах 7,3 – 9,7.

 

Существует несколько классификаций мазей: по месту применения, характеру действия и по типу дисперсных систем.

В зависимости от места нанесения мази делят на следующие группы:

· дерматологические

· мази для носа

· глазные мази

· стоматологические

· вагинальные

· ректальные

· уретральные.

Три последних вида мазей применяют обычно с помощью специальных шприцев. Наиболее широко применяются дерматологические мази, мази для носа и глазные мази.

По характеру действия мази делят на две группы:

1) мази, оказывающие местное (локальное) действие непосредственно на верхний слой эпидермиса кожи или поверхность слизистой оболочки.

Примерами могут служить мази дерматоловая, цинковая, ксероформная, применяемые для лечения дерматитов, экзем и других заболеваний кожи;

2) мази резорбтивного действия, глубоко проникающие в кожу или слизистую оболочку, достигающие кровяного русла и лимфы и оказывающие общее действие на весь организм или на отдельные органы.

Примером такого рода мазей является мазь «Нитронг». Она содержит 2% масляный раствор нитроглицерина и применяется для профилактики приступов стенокардии. Мазь наносят на кожу груди, живота или руки, размазывая тонким слоем, и для лучшего всасывания накрывают непроницаемым материалом (полиэтиленовой пленкой). Эффект обычно наступает через 30-40 мин и сохраняется до 3-6 ч.

Следующая классификация в основу которой положен тип дисперсной системы, образованной лекарственными веществами и основой. Согласно этой классификации, различают гомогенные и гетерогенные мази.

Гомогенные мази характеризуются отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой. В таких мазях лекарственные вещества распределены в основе по типу раствора, т.е. доведены до молекулярной или мицелярной дисперсности. В зависимости от способа получения это могут быть: мази-сплавы, мази-растворы и мази экстракционные.

Гетерогенные мази характеризуются наличием межфазной поверхности между лекарственными веществами и основой. В зависимости от характера распределения лекарственных веществ в основе гетерогенные мази делятся на суспензионные (тритурационные), эмульсионные и комбинированные.

К основам предъявляется ряд требований:

· Мягкая консистенция,

· Соответствие цели назначения,

· Физико-химическая стабильность,

· Биологическая безвредность,

· Антимикробная стабильность,

· Нейтральная реакция,

· Отсутствие аллергизирующего, раздражающего и сенсибилизирующего действия,

· Легкость удаления с места нанесения.

Мягкая консистенция необходима для удобства нанесения на кожу и слизистые оболочки. Химическая инертность основ гарантирует отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, изменений под действием внешних факторов (воздух, свет, влага, температура) и, следовательно, обеспечивает стабильность мази. Отсутствие аллергизирующего, раздражающего и сенсибилизирующего действия мазей во многом зависит от биологической безвредности основ.

Важно также, чтобы основы не нарушали физиологических функций кожи (тепло-, влаго-, газообмена). Известно, что наружный слой кожи (эпидермис) в норме обладает кислой реакцией, которая препятствует размножению микроорганизмов. Поэтому требование нейтральности мазевых основ, сохранение первоначального значения рН кожи имеют большое значение. Присутствие микроорганизмов может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарственных веществ и изменения консистенции мазей.

Большое практическое значение имеет вопрос о легкости удаления остатков мази с белья, поверхности кожи, особенно с ее волосистых участков. Свойства основы должны соответствовать цели назначения мазей. Основы для поверхностно действующих мазей не должны способствовать глубокому всасыванию лекарственных веществ. Основы для мазей резорбтивного действия, наоборот, должны обеспечивать всасывание лекарственных веществ через роговой слой кожи, а также через волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основы для защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи.

Все мазевые основы делят на три группы:

· липофильные

· гидрофильные

· липофильно-гидрофильные (дифильные).

 

Схема. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСНОВ ДЛЯ МАЗЕЙ

 

	ОСНОВЫ ДЛЯ МАЗЕЙ
	ЛИПОФИЛЬНЫЕ		ГИДРОФИЛЬНЫЕ		ЛИПОФИЛЬНО- ГИДРОФИЛЬНЫЕ
1. Жиры и их производные: жир свиной, масла растительные, жиры гидрогенизированные 2. Воски: воск пчелиный, спермацет, ланолин 3.Углеводородные основы: вазелин, петролат, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин 4.Силиконовые основы: эсилон-аэросильная и др.		1. Гели высокомолекулярных углеводов и белков: крахмала, эфиров целлюлозы, желатина, коллагена 2. Гели синтетических высокомолекулярных соединений: ПЭО-400, ПЭО-1500, ПЭО-4000, ПВП и др. 3. Гели неорганических соединений: глинистых минералов (бентонитовые основы)		1. Абсорбционные (липофильная основа + эмульгатор ПАВ) 2. Эмульсионные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ + вода)

Липофильные основы – это разнородные в химическом отношении вещества, имеющие ярко выраженную гидрофобность. В группу липофильных основ входят жиры и их производные, воски, углеводороды и силиконовые основы.

Жиры и их производные. Они представляют собой триглицериды жирных кислот, по свойствам близкие к жировым выделениям кожи. Помимо сложных эфиров, жиры содержат небольшое количество неомыляемых компонентов, среди которых обычно встречаются свободные жирные кислоты, стерины (холестерин - в животных жирах, фитостерин-в растительных). Жировые основы нерастворимы в воде, очень мало растворимы в этаноле, легко в эфире, хлороформе.

Жир свиной (Adeps suillis seu. Axungia porcina) представляет собой смесь триглицеридов пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот. Мази на свином жире хорошо всасываются кожей. Они легко смываются с кожи, волос, белья мыльной водой. Малая стабильность свиного жира, а также ценность как пищевого продукта резко сократили его применение в качестве мазевой основы.

Масла растительные (Olea pingua): подсолнечное(Oleum Helianthi), персиковое (Oleum persicorum), миндальное (Oleum amygdalarum) и другие характеризуются высоким содержанием глицеридов непредельных кислот. Так же, как и жир свиной, они легко проникают через эпидермис кожи, обеспечивая при этом хорошую всасываемость лекарственных веществ из линиментов и мазей. Вследствие жидкой консистенции масла растительные в качестве основы используются только в технологии линиментов, в других мазях они применяются как добавки к основам.

Жиры гидрогенизированные – полусинтетические продукты, получаемые при каталитическом гидрировании масел растительных. При этом непредельные глицериды переходят в предельные, и жидкие масла изменяют консистенцию на мягкую или твердую в зависимости от степени гидрогенизации. Используется гидрогенизированный жир из рафинированных растительных масел – саломас или гидрожир (Adeps hydrogenisatus), сходный по своим свойствам с жиром свиным, но более плотной консистенции. Предложены сплавы гидрожира (80-90%) с растительным маслом (20-10%) и комбижир (Adeps compositus) – сплав гидрожира (55%), растительного масла (30%) и говяжьего или свиного жира (15%), обладающего мягкой, мазеобразной консистенцией. Гидрогенизированные жиры в отличие от жиров более устойчивы при хранении.

Воски – это сложные эфиры жирных кислот и высших одноатомных спиртов. В качестве компонентов основ находят применение воск пчелиный и спермацет.

Воск пчелиный (Cera) представляет собой твердую, ломкую массу темно-желтого цвета (Cera flava) или желтовато- белого цвета или белого цвета (Cera alba), зернистую на изломе, плавящуюся при температуре 63-65° С. Благодаря наличию свободных алкоголей, обладает незначительной эмульгирующей способностью. Не растворим в воде, этаноле, частично растворим в эфире, хлороформе, маслах жирных. Воск пчелиный химически инертен, хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и применяется главным образом для уплотнения мазевых основ.

Спермацет (Cetaceum) – сложный эфир цетилового спирта и жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.) Твердая, жирная на ощупь кристаллическая масса, плавится при температуре 42-54 °С. Легко сплавляется с жирами, углеводородами, придавая им своеобразную скользкость и способность впитывать водные жидкости, в связи с чем применяется в технологии кремов, косметических мазей. Используется также для уплотнения мягких мазевых основ.

Ланолин (Lanolinum anhydricum seu Adeps Lanae)- жироподобное вещество, которое получают из промывных вод овечьей шерсти. Это густая, вязкая масса желто-бурого цвета, своеобразного запаха, плавящаяся при температуре 36-42° С. Состав ланолина очень сложен и до настоящего времени изучен не полностью. В основном он представляет собой смесь сложных эфиров высокомолекулярных спиртов (холестерина, изохолестерина и т.д.) с высшими жирными кислотами (миристиновой, пальмитиновой, церотиновой и др.) и свободных высокомолекулярных спиртов. По свойствам ланолин близок к кожному салу человека. В химическом отношении достаточно инертен, нейтрален и устойчив при хранении. Ценнейшим свойством ланолина является его способность эмульгировать до 180-200% (от собственной массы) воды, до 140% глицерина и около 40% этанола (70% концентрации) с образованием эмульсий типа вода/масло. Добавки небольшого количества ланолина к жирам и углеводородам резко увеличивают их способность смешиваться с водой и водными растворами, что обусловило его широкое применение в составе липофильно-гидрофильных основ. Высокая вязкость, клейкость, неприятный запах, а также вызываемые им у некоторых больных аллергические реакции, делают ланолин малопригодным в качестве мазевой основы. Обычно он применяется в смеси с другими основами. В соответствии с указаниями фармакопеи, если в рецепте прописан Lanolinum, отпускают Lanolinum hydricum, представляющий собой смесь 70 частей ланолина безводного и 30 частей воды. Безводный ланолин используют в технологии мазей, только если он прописан.

Углеводороды являются продуктами переработки нефти, из которых в качестве основ применяются вазелин, парафин, масло вазелиновое, петролат, озокерит, церезин. Они характеризуются высокой стабильностью и химической инертностью. Эти качества, а также доступность, дешевизна является причиной их широкого использования в технологии мазей.

Вазелин (Vaselinum) представляет собой смесь жидких, полужидких и твердых предельных углеводородов с числом атомов углерода от 7 до 35. По внешнему виду это однородная тянущаяся нитями масса белого (Vaselinum album) или желтого (Vaselinum flavum) цвета. Оба сорта вазелина равноценны. В зависимости от того, из какой нефти получен вазелин, его температура плавления может колебаться от 37 до 50 °С. Вазелин нерастворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в эфире, хлороформе, смешивается во всех соотношениях с жирами, жирными маслами (кроме касторового) и восками. Вазелин не всасывается кожей и слизистыми оболочками, медленно и не полностью высвобождает лекарственные вещества, поэтому его целесообразно применять для мазей, действующих поверхностно. Следует иметь в виду ряд нежелательных свойств вазелина: возможное нарушение физиологических функций кожи (тепло-, газо-, влагообмена), плохую смываемость с кожи, белья, волос. А также в ряде случаев аллергизирующее и сенсибилизирующее действие.

Петрола т (Petrolatum) тугоплавкий аналог вазелина, температура плавления выше 60°С. Поэтому его используют в качестве уплотнителя мягких вазелиновых основ.

Парафин ( Paraffinum solidum) - смесь предельных высокомолекулярных углеводородов. Белая, жирная на ощупь, кристаллическая масса, плавится при температуре 50-57°С. Применяется для уплотнения мягких основ, а также в соответствии с указанием фармакопеи для предохранения мази от расплавления в условиях жаркого климата и высокой температуры окружающего воздуха.

Масло вазелиновое (Oleum Vaselini seu Paraffinum solidum) в химическом отношении аналогично вазелину. Применяют в качестве вспомогательного вещества для облегчения диспергирования лекарственных веществ, вводимых в мази по типу суспензии.

Силиконовые основы. Могут быть получены сплавлением полиорганосилоксанов с вазелином, парафином, церезином, растительными и животными жирами. Полиорганосилоксановые жидкости –эсилон –4 и эсилон-5 являются обязательным компонентом силиконовых основ. Другой путь – загущение силиконовых жидкостей аэросилом или другими наполнителями. Разработана и предложена к применению эсилон-аэросильная основа, состоящая из 84 частей эсилона-5 и 16 частей аэросила. Это высоковязкий бесцветный гель, структура которого при перемешивании разрушается, но затем снова восстанавливается (явление тиксотропии). Основа имеет нейтральную или слабокислую реакцию, близкую к значению рН кожи (рН 5,0 – 7,0), не оказывает раздражающего и аллергизирующего действия. Несомненным достоинством является химическая инертность и физическая стабильность эсилон-аэросильной основы – она не прогоркает в процессе длительного хранения и не расслаивается. Эта основа, являясь безводной, обеспечивает местное поверхностное действие и стабильность лекарственных веществ, гидролизующихся в присутствии воды.

Гидрофильные основы. Характерной особенностью этих основ является способность растворятся в воде или практически неограниченно смешиваться с ней. Это дает возможность введения в гидрофильные основы значительных количеств водных растворов лекарственных веществ, обеспечивая их высокую резорбцию из мазей. Некоторые из этих основ образуют на коже упругие пленки. Гидрофильные основы не оставляют жирных следов и легко смываются с кожи и белья.

Недостатком водосодержащих гидрофильных основ является малая устойчивость к микробной контаминации.

В группу гидрофильных основ входят гели высокомолекулярных углеводов и белков, синтетических высокомолекулярных соединений, неорганических веществ.

Источником получения гелей высокомолекулярных углеводов и белков является крахмал, эфиры целлюлозы, желатин, коллаген.

Родоначальником этих основ являются гели крахмала. Крахмально-глицериновый гель или глицериновая мазь, представляющая собой 7% крахмальный раствор, приготовленный на глицерине. Бесцветная, прозрачная, однородная, вязкая масса, легко распределяющаяся по слизистым оболочкам и коже. Малая стабильность глицериновой мази вследствие синерезиса и невозможность длительного хранения явились причиной резкого сокращения использования этой основы в аптечной практике.

Из эфиров целлюлозы в качестве мазевых основ нашли применение метилцеллюлоза (МЦ) и натрийкарбоксиметил-целлюлоза (NaКМЦ). Наиболее широко используют 5-7% водные растворы МЦ, представляющие собой вязкие, структурированные гели. При высыхании растворы МЦ образуют на коже упругие пленки, на чем основано их применение в технологии защитных мазей.

Гели NaКМЦ, чаще всего 4-6% концентрации, готовят при нагревании иногда с добавлением желатина. Так же, как гели МЦ, они прозрачны, бесцветны, но вследствие щелочной среды (рН 6,5-8,0) они могут изменять кислую реакцию эпидермиса кожи, что следует учитывать при изготовлении мазей на геле NaКМЦ. Следует иметь ввиду, что МЦ и NaКМЦ не совместимы с некоторыми лекарственными веществами: резорцином, танином, растворами иода, солями тяжелых металлов и др.

Установлено, что гели NaКМЦ в отличие от липофильных основ имеют высокую осмотическую активность, в связи с чем способствуют отторжению некротических масс, очищают рану, впитывая раневое отделяемое.

Гели желатина применяются в виде желатин-глицериновых основ, которые содержат 1-3% желатина, 10-30% глицерина и 70-80% воды. Это прозрачный гель светло-желтого цвета, легко разжижающийся при втирании в кожу. Применяются желатиновые гели для получения защитных мазей, так называемых кожных клеев, застывающих на коже в виде прочной упругой пленки. Наносят на кожу в расплавленном состоянии при помощи кисточки. Недостатком желатиновых основ является способность к синерезису и малая устойчивость к микробной контаминации.

Большие работы проводятся по внедрению в практику в виде основ коллагеновых гелей. Порошок коллагена, полученный в процессе низкотемпературного диспергирования, при смешивании с водой в концентрации 2-5% набухает с образованием вязкого бесцветного геля, который может быть использован в качестве мазевой основы. Коллаген обеспечивает резорбцию и утилизацию основы, стимулирует процессы регенерации поврежденных тканей. По полноте высвобождения лекарственных веществ основа превосходит в несколько раз смесь вазелина с ланолином и др. основы.

Основным представителем гелей неорганических соединений являются основы из глинистых минералов – бентонитовых основ.

Бентонитовый гель легко распределяется на коже, но быстро высыхает. Для уменьшения высыхаемости в состав бентонитовых гелей вводят до 10% глицерина. Наиболее известна бентонитовая основа состава: 13-20% бентонита, 10% глицерина, 70-77% воды. Бентонитовые основы отличаются химической инертностью, эмульгирующими свойствами, хорошо поглощают кожные экссудаты, устраняют неприятный запах.

Липофильно-гидрофильные основы. Это различные по составу искусственно созданные композиции, обладающие как липофильными, так и гидрофильными свойствами. В них можно легко вводить как водо-, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекарственных веществ. Липофильно-гидрофильные основы в отличие от углеводородов обеспечивают высокую резорбцию лекарственных веществ из мазей, не препятствуя газо- и теплообмену кожных покровов, поддерживают ее водный баланс, обладают хорошими консистентными свойствами, это одна из наиболее интересных и перспективных основ, среди которых различают абсорбционные и эмульсионные. В качестве обязательного компонента в их состав входит эмульгатор –ПАВ.

Абсорбционными мазевыми основами называют безводные композиции липофильных основ с эмульгатором ПАВ, обладающие способностью инкорпорировать водную фазу с образованием эмульсионной системы типа вода/масло. В состав абсорбционных мазевых основ чаще всего входят смеси вазелина, масла вазелинового, церезина и других углеводородов с эмульгаторами. ПАВ входящие в состав абсорбционных основ, как правило, способствуют усилению терапевтической активности мазей. Применяются абсорбционные основы для приготовления эмульсионных мазей, для мазей с лекарственными веществами, которые в присутствии воды подвергаются гидролизу.

Эмульсионными называют многокомпонентные мазевые основы, отличающиеся от абсорбционных тем, что содержат в своем составе воду. Они могут быть двух типов: масло/вода и вода/масло. Это дает возможность вводить лекарственные вещества как в водную, так и масляную фазу.

Эмульсионные мазевые основы представляют большой интерес благодаря способности резко усиливать резорбцию кожей лекарственных веществ, входящих в состав мазей. Это объясняется наличием в основе эмульгатора – ПАВ. Кроме того, эмульгированная водная фаза при втирании внедряется в выводные протоки сальных и потовых желез, что облегчает всасывание. Эмульсионные типы вода/масло, нанесенные на кожу сравнительно толстым слоем, вызывают мацерацию и согревание кожи, что вызывает поверхностное кровенаполнение и также способствует всасыванию лекарственных веществ. Мази на эмульсионных основах отличаются малой вязкостью и невысокими адгезионнными свойствами, легко наносятся на кожу и слизистые покровы.

Высокой эмульгирующей способностью обладают спирты: лауриловый С₁₂Н₂₅ОН, цетиловый С₁₆Н₃₃ОН, стеариловый С₈Н₃₃ОН. Введение их в основы в количестве 5-10% позволяет инкорпорировать до 50% воды или водных растворов лекарственных веществ. Весьма перспективным эмульгатором для липофильно-гидрофильных основ, стабилизации эмульсий, суспензий, линиментов является натрия лаурилсульфат-натриевая соль додецилового эфира кислоты серной.

Эфиры многоатомных спиртов. К этой группе эмульгаторов относятся в первую очередь производные полимеризованного глицерина – эмульгаторы Т-1 и Т-2, применяемые в производстве маргарина. Эмульгатор Т-1 – смесь моно- и дистеарата диглицерина. Эмульгатор –2 –продукт этерификации стеариновой кислоты триглицерином (дистеарат триглицерина). Твердая, воскообразная масса желтого или светло-коричневого цвета с запахом стеарина, плавится при температуре 40°С. Используется эмульгатор Т-2 не только в липофильно-гидрофильных мазевых основах, но и как стабилизатор и пластификатор в технологии эмульсий, линиментов и суппозиториев.

Производные ангидросорбита и олеиновой кислоты – сорбитанолеат, пентаэритрита и олеиновой кислоты – пентол. Хорошие эмульгирующие свойства этих эмульгаторов, биологическая безвредность, отсутствие раздражающего действия на кожу обусловили их широкое применение в косметических кремах.

Жиросахара. Неполные сложные эфиры высших жирных кислот и сахарозы. Применяются в настоящее время в пищевой промышленности, в производстве косметических средств, с успехом могут быть использованы в технологии мазей, линиментов.

Изготовление мазей осуществляется по определенным правилам. Нерастворимые или труднорастворимые в мазевых основах лекарственные средства превращают предварительно в мельчайший порошок и растирают с небольшим количеством соответствующей жидкости (вазелиновое масло, жирное масло, вода) или расплавленной основой, а затем прибавляют остальное количество основы до требуемого веса. Лекарственные средства хорошо растворимые в воде, смешивают с основой, предварительно растворив их в минимальном количестве воды. Средства, легко растворимые в мазевой основе, жирах и жирных маслах, предварительно растирают с небольшим количеством масла или растворяют в небольшом количестве расплавленной основы, а затем уже прибавляют остальное ее количество. Летучие вещества вводят в состав мазей в последнюю очередь.