Лечение половыми гормонами

В популяции здоровых девочек начало развития молочных желез наступает в возрасте 10,5+2 года. Процесс полового созревания начинается с телархе и завершается первой менструацией (менархе), продолжается около двух с половиной лет.

В соответствии с принятыми на 5-м Международном симпозиуме по синдрому Тернера в Милане в марте 2000 года рекомендациями по диагностике и лечению синдрома Шерешевского-Тернера терапию эстрогенами для улучшения ростового прогноза следует начинать в возрасте 15 лет, когда достигнут рост, близкий к окончательному (5). До начала эстрогенотерапии необходимо провести исследование уровня гонадотропинов, чтобы убедиться в отсутствии возможного спонтанного пубертата. При получении нормальных значений ФСГ и ЛГ необходимо проводить ультразвуковое исследование матки и яичников. Высокие значения гонадотропных гормонов позволяют назначить заместительную гормонотерапию эстрогенами.

Выбор эстрогенсодержащего препарата зависит от арсенала, существующего на фармацевтическом рынке.

Существует четыре группы эстрогенов, пригодных для клинического применения:

Эстрадиол – препарат, идентичный эндогенным эстрогенам, синтезируемым яичником.

Эстрадиол-валерат – незначительная модификация природной молекулы (этерифицированная форма).

Конъюгированные лошадиные эстрогены (эквилины) – смесь эстрогенов, получаемая из мочи жеребых кобыл и содержащая, главным образом, эстрона сульфат и эквилина сульфат.

Синтетические эстрогены: этинилэстрадиол – синтетический препарат с эстрогенными свойствами. Синтетические эстрогены обладают достаточно выраженными побочными гепатотоксическими свойствами и потенциально опасны ввиду возможности развития ряда серьезных побочных эффектов (например, артериальная гипертензия и тромбофилические состояния). Гепатотоксический потенциал синтетических эстрогенов в 4-18 раз выше, чем у нативных эстрогенов.

В связи с вышеизложенным, в настоящее время синтетический эстроген – этинилэстрадиол практически не используется. Предпочтение отдается эстрогенам, близким по химическому строению к эндогенному эстрадиолу: эстрадиол-валерат (прогинова), 17-эстрадиол (эстрожель, дивигель, эстрофем), конъюгированные эстрогены (премарин).

Режим дозирования: Прогинова, эстрофем назначаются в соответствующем возрасте в дозе 0,5мг в сутки. Первоначальный курс составляет 5-6 месяцев. В ходе терапии контролируется рост молочных желез, состояние матки и эндометрия (М-эхо) с помощью ультразвукового исследования. Через 6 месяцев доза эстрогенов увеличивается до 1мг в сутки. Через 12-18 месяцев монотерапии эстрогенами переходят на заместительную гормонотерапию эстроген-гестагенными препаратами. Имитация циклической работы нормальных яичников осуществляется путем назначения препаратов, содержащих эстроген и прогестаген (циклопрогинова, трисеквенс, дивина). Наиболее предпочтительным является комбинированный препарат фемостон 2/10. Он содержит микронизированный 17-эстрадиол в дозе 2 мг (14 оранжевых таблеток) и 2 мг 17-эстрадиола +10 мг дидрогестерона (14 таблеток желтого цвета). По своим химическим свойствам дидрогестерон превосходит эндогенный прогестерон, поскольку он активен при введении внутрь даже в малых дозировках и характеризуется избирательными прогестагенными свойствами, не обладая иной гормональной активностью. Заместительная гормонотерапия проводится до достижения возраста менопаузы. Возможна и более длительная терапия для профилактики и лечения остепороза.

 

«Чистая» агенезия гонад. Кариотип ХХ

Кариотип ХХ характеризуется женским строением наружных и внутренних половых органов, гонады представлены в виде соединительнотканных тяжей (стреков). Симптомы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера, отсутствуют. Предполагаемая причина заболевания – мутация аутосомного или Х-сцепленного гена, приводящая к нарушению формирования первичной половой закладки в полноценный тестикул или яичник. Этот процесс осуществляется на 6-10 неделе внутриутробного развития и требует полноценного набора половых хромосом (ХХ – у девочки и ХY – у мальчика). Наиболее изучена роль Y-хромосомы в процессе формирования яичка. Ген, запускающий этот процесс, расположен на коротком плече Y-хромосомы и носит название SRY – sex determining region of the Y-chromosome.

Отсутствие этого гена или его мутация приводит к агенезии или дисгенезии тестикулярной ткани, неполноценному формированию основных секреторных элементов яичка: клеток Лейдига и клеток Сертоли. В дифференцировки гонад участвуют также гены, расположенные в аутосомах. В процессе эмбрионального развития тестикулярные клетки обладают высокой активностью, продуцируя тестостерон, вызывающий маскулинизацию наружных гениталий, и антимюллеровский фактор (АМФ), вызывающий регресс мюллеровых протоков – предшественников женских внутренних гениталий. Недостаток секреции тестостерона и АМФ приводит к нарушению формирования наружных и внутренних половых органов по мужскому типу, их бисексуальному строению и формированию внутренних женских гениталий.

Пациентки с «чистой» формой агенезии гонад в допубертатном периоде ничем от своих сверстниц не отличаются. Диагноз чаще всего устанавливается в период пубертата, при отсутствии формирования вторичных половых признаков, первичной аменорее.

Наиболее характерным для пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад является:

· Нормальный или высокий рост и пропорциональное телосложение

· Отсутствие соматических аномалий развития

· Отсутствие развития молочных желез

· Первичная аменорея

· Отставание биологического возраста от паспортного (задержка созревания костей)

· Индифферентное строение наружных половых органов

· Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте)

· Высокая секреция гонадотропинов (ФСГ, ЛГ)

· Остеопения и остеопороз

Гормональные показатели типичны для первичных, гонадных форм гипогонадизма – высокие уровни ЛГ, ФСГ, низкие уровни эстрадиола.

Кариотип XY

Описан впервые Swyer в 1955 году и связан с дисгенезией тестикул, поэтому кариотип больной – мужской 46 XY. Причина заболевания связана с делецией короткого плеча Y-хромосомы, содержащего SRY. Предполагаются также аутосомные мутации, нарушающие процесс половой дифференцировки. Характеризуется феминным строением наружных половых органов и внутренних гениталий, стрековым типом гонад, половым инфантилизмом в пубертатном возрасте. Иногда отмечается слабая вирилизация наружных половых органов в виде гипертрофии клитора. Заболевание часто сочетается с неврологическими и почечными врожденными аномалиями. Высок риск развития гонадобластом в пубертатном возрасте.

Как правило, больные обращаются к врачу в период полового созревания с жалобами на отсутствие молочных желез и менструаций. При осмотре определяется отсутствие вторичных половых признаков, слабое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке (либо его полное отсутствие). Стигмы дизэмбриогенеза, как правило, отсутствуют. Рост пациенток высокий или средне-популяционный. Костный возраст меньше паспортного на 2-4 года. Наружные половые органы гипопластичны, половые губы не развиты. Ультразвуковое сканирование органов малого таза позволяет выявить уменьшенную в размерах матку и отсутствие яичников.

Пациенткам с наличием в кариотипе Y-хромосомы необходимо проведение лапароскопии с удалением и гистологическим исследованием стрековых гонад в связи с высоким риском малигнизации. Гистологически тяжи состоят из соединительной ткани, напоминающей овариальную строму, иногда с «включениями» в нее эпителиальных клеток типа Лейдига или единичных дегенерирующих примордиальных фолликулов без половых клеток.