Никотиновая кислота и ее производные

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

 

Антиатеросклеротические –

средства, препятствующие образованию атеросклеротической бляшки.

Они воздействуют на три компонента образования атеросклеротической бляшки:

-повреждение сосудистой стенки,

-тромбоциты и другие элементы тромбообразования,

-липопротеиды.

Противоатеросклеротические мероприятия, включают:

- бедную холестерином диету, борьбу с курением, ожирением, употреблением

-алкоголя,

-использование гипотензивных средств

(так как артериальная гипертония является фактором риска)

-использование гиполипидемических препаратов.

Гиполипидемические –

средства, регулирующие повышенный уровень липидов (липопротеидов) крови.

Это основная группа антиатеросклеротических средств.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Основные антиатеросклеротические средства

1) Статины (ингибиторы ГМГ-КоА* редуктазы)*редуктаза кофермента А

ЛОВАСТАТИН=МЕВАКОР

СИМВАСТАТИН = ЗОКОР

ПРАВАСТАТИН = ЛИПОСТАТ

ФЛУВАСТАТИН = ЛЕСКОЛ

АТОРВАСТАТИН

ЦЕРИВАСТАТИН

Никотиновая кислота и ее производные

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

АЦИПИМОКС

Секвестранты желчных кислот

ХОЛЕСТИРАМИН=КВЕСТРАН

КОЛЕСТИПОЛ=КОЛЕСТИД

Прочие

Фибраты

КЛОФИБРАТ=МИСКЛЕРОН

ГЕМФИБРОЗИЛ=ЛОПИД

БЕЗАФИБРАТ=БЕЗАМИДИН

ЦИПРОФИБРАТ=ЛИПАНОР

ФЕНОФИБРАТ=ЛИПАНТИЛ

Антиоксиданты липопротеидов

ПРОБУКОЛ

Вспомогательные

1) Препараты эссенциальных фосфолипидов

ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

ЛИПОСТАБИЛ

2) Эстрогены

ЭСТРАДИОЛ

Механизм действия

Атеросклероз обусловлен нарушениями липидного обмена.

Большинство липидов плазмы (триглицериды, фосфолипиды, холестерин)

находятся в связанной с белками форме (липопротеиды).

Исключение – свободные жирные кислоты.

Липиды попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых липопротеидами.

Среди липопротеидов различают 4 класса соединений:

-хиломикроны,

-липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),

-липопротеиды низкой плотности (ЛНП),

-липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Атерогенными классами являются ЛПНП, образующиеся из ЛПОНП.

Большая часть холестерина сыворотки содержится в ЛПНП.

Антиатерогенными – ЛПВП.

ЛПВП содержат холестерин, который они «забирают» из тканей.

 

Гиперхолестеринемия – ведущий фактор риска развития ИБС.

ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

1. Первичные (или генетически обусловленные).

2. Вторичные: при гипертироидизме (повышение уровня ЛПНП)

при нефротическом синдроме (повышение продукции ЛПОНП)

при диспротеинемиях (связывание антител с ЛПНП и их задержка в плазме)

при обструктивных заболеваниях печени

при приеме тиазидных диуретиков

При повышенном содержании холестерина в крови

-нарушается нормальная функция эндотелия,

-нарушается выработка эндотелием эндотелийрелаксирующих факторов,

-нарушается процесс нормального сокращения/расслабления гладких мышц

При этом отмечается парадоксальная реакция сосуда на ацетилхолин –

сокращение гладких мышц.

В норме сосуд отвечает релаксацией.

Возможно этот механизм – в основе вазоспастической формы стенокардии.

При высоком уровнеЛПНП кровоток

-теряет физиологический характер,

-становится прерывистым

При высоком уровне холестерина в мембранах эритроцитов

-увеличивается размер эритроцитов,

-ухудшается деформируемость,

-возрастает агрегация

При этом возникают микротромбы в узких местах сосудистого русла,

нарушается поступление кислорода в кардиомиоциты.

 

Уровень общего холестерина в плазме

в норме не выше 5,2 ммоль/л

легкая гиперхолестеринемия 5,2 – 6,4 ммоль/л

умеренная гиперхолестеринемия 6,5 – 7,8 ммоль/л

высокая гиперхолестеринемия выше 7,8 ммоль/л

Уровень холестерина в ЛПНП

в норме не выше 3,4 ммоль/л

погранично-высокий 3,4 – 4,2 ммоль/л

высокий выше 4,2 ммоль/л

 

Повышение уровня холестерина в плазме крови на 1% во много раз увеличивает риск возникновения ИБС и других проявлений атеросклероза.

Применение

В сочетании с препаратами для лечения ИБС (не для монотерапии).

Два подхода:

1. Снижение холестерина в ЛПНП до нормальных значений

(разные у больных с ИБС и без ИБС).

2. Снижение холестерина в ЛПНП на 25%.

СТАТИНЫ

Обратимо ингибируют ГМГ-КоА редуктазу.

Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.

Таким образом, статины тормозят синтез холестерина в печени и кишечнике, то есть

уменьшаются внутриклеточные запасы холестерина.

Снижение синтеза холестерина в клетках печени требует увеличения потребления его из крови.

Он доставляется в составе ЛПНП.

Включается механизм увеличения количества рецепторов для ЛПНП.

В результате ускоряется удаление холестерина из плазмы.

Снижается содержание холестерина и ЛПНП.

Ловастатин

Получен из грибка Aspergillus terreus.

Симвастатин и правастатин

Химические производные ловастатина

Все препараты имеют гидронафталеновое кольцо,

которое вступает во взаимодействие с КоА на месте, предназначенном для редуктазы КоА.

Ловастатин и симвастатин - неактивные лактоны, которые сначала гидролизуются.

Флувастатин

По химической структуре похож на КоА.

 

Показания - гиперхолесетринемия. Назначают с вечерним приемом пищи.

Противопоказания:

Беременность, заболевания печени, гиперчувствительность к статинам.

Побочные эффекты:

Гепатотоксичность, миопатия, бессонница, гиперчувствительность.

 

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

Тормозят секрецию печенью ЛПОНП и ЛПНП, образующихся из них.

Опосредованно за счет воздействия препарата на синтез триглицеридов, которые

должны включатся в ЛПОН. При этом увеличивается уровень ЛПВП.

Препарат тормозит активность цАМФ, являющийся активатором триглицеридной липазы, вследствие этого угнетается липолиз.

Уменьшается высвобождение свободных жирных кислот в жировой ткани, и в печени.

В печени понижается образование триглицернидов и включение их в ЛПОНП.

В связи с тем, что из ЛПОНП образуются ЛПНП, то уменьшается и их образование.

Применение

Кристаллический порошок никотиновой кислоты - недлительное действие, побочные эффекты.

Пролонгированные формы: в капсулах с напонителем в виде соединения с полигелем.

Необходимо обеспечить медленное высвобождение в желудке, так как никотиновая кислота стимулирует высвобождение простагландинов.

Показания: гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглицеридемией.

Противопоказания: тяжелая гипретония, подагра, сахарный диабет, беременность.

Побочные эффекты:

- покраснение кожи, головокружение, сердцебиение (связаны с активацией простагландинов)

- нарушение толерантности к углеводам

-повышение уровня мочевой кислоты в крови

Аципимокс - синтетическое производное никотиновой кислоты.

Отличие - повышение толерантности к углеводам.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Это анионообменные смолы.

Основной механизм - связывание желчных кислот в просвете кишечника.

В связанном состоянии желчные кислоты экскретируются с фекалиями.

В результате стимулируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина, что приводит к истощению его запасов в печени.

В ответ запускаются компенсаторные механизмы:

-увеличивается биосинтез холестерина,

-на мембранах клеток печени возрастает количество рецепторов,

-понижается концентрация ЛПНП в плазме.

Показания: -гиперхолестеринемия.

-кожный зуд при частичной закупорке желчных путей

Противопоказания: -полная обструкция желчевыводящего протока (неэффективны),

-гиперчувствительность

Побочные эффекты: -запоры, желудочно-кишечные расстройства,

-холецистит,

-кровотечения (из-за дефицита вит. К)

 

ФИБРАТЫ

Фибраты

-увеличивают активность липопротеидной липазы,

-повышают катаболизм триглицеридов в ЛПОНП,

-ускоряют переход холестерина из атерогенных ЛПОНП в ЛПВП.

Многие фибраты снижают повышенный уровень фибриногена в плазме.

Клофибрат увеличивает экскрецию холестерина с желчью.

Первый препарат из этой группы. Сейчас отказались от его применения.

-повышал частоту образования холестериновых желчных камней,

-увеличивал смертность от онкологических заболеваний при длительном применении.

Для новых препаратов этой группы:

Показания: гипрелипидемия.

Противопоказания: нарушенная функция печени, алкоголизм,

беременность и кормление грудью.

Побочные эффекты: миопатия с болями и ригидностью больших мышечных групп,

повышение активности печеночных ферментов,

импотенция