Транспортная функция белков плазмы крови

Понятие транспорта включает в себя действие по перемещению с одного места на другое, предполагая наличие перевозчика, предмета перевозки и направление перемещения.

- Транспорт играет важную роль во многих физиологических и патологических процессах. Функции, направленные на поддержание гомеостаза по своей сути являются транспортными. Специализированной транспортной системой организма является сердечно сосудистая система, плазма крови, лимфа, интерстициальная жидкость. Специализированными переносчиками являются – белки плазмы, форменные элементы крови. Примером транспортных белков являются липопротеиды, трансферрин, церулоплазмин (Cu), гаптоглобин (транспортирует свободный гемоглобин). В основе транспортной функции белков лежит их способность к обратимому связыванию различных биологически активных веществ.

В плазмолемме эритроцита идентифицировано 15 главных белков.

Более 60% всех мембранных белков приходитсяна: - спектрин, - гликофорин, -белок полосы 3

Спектрин - основной белок цитоскелета эритроцитов. Имеет вид фибриллы, состоящей из двух антипараллельно перекрученных друг с другом цепей α-спектрина и β-спектрина.

Белок полосы 3: трансмембранный гликопротеид, его полипептидная цепь много раз пересекает бислой липидов. Является компонентом цитоскелета и анионным каналом - трансмембранный антипорт для ионов НСО₃^- и Сl^-.

Гликофорин: трансмембранный гликопротеин, пронизывающий плазмолемму в виде одиночной спирали. Гликофорины формируют цитоскелет и выполняют рецепторные функции.

Физиологическая роль транспорта:

1. Перенос липидов и других гидрофобных веществ.

2. Связывание белками веществ способствует удержанию последних в сосудах, а затем и в интерстиции. Связывая вещества с малой молекулярной массой белки препятствуют их проникновению через клеточную мембрану, почечный фильтр, гемато-энцефалический барьер и т.д.

3. При связывании с белками уменьшается токсичность вещества (инактивация лекарственных веществ, токсинов), снижается их биологическая активность (гормоны).

Недостаточность транспортной функции белков проявляется в том, что вещества, в норме переносимые белками плазмы, связываются с белками других тканей, нарушая их нормальное функционирование. При этом развивается симптомокомплекс, получивший название транспортной болезни. Клинические проявленияопределяются тем, в отношении какого вещества нарушена транспортная функция (признаки эндокринной патологии, отравление токсическими или лекарственнымивеществами). Причины транспортных болезней:

1. Врожденный или приобретенный дефицит переносчиков: атрансферринемия, потеря белков при патологии почек, нарушение синтеза белков при заболеваниях печени, дефицит церулоплазмина при болезни Вильсона.

2. Патологическое увеличение поступления в кровоток веществ, подлежащих переносу, вследствие чего происходит перегрузка транспортной системы (развитие гемохроматоза при повышенном поступлении железа в организм).

3. Блокада утилизации транспортируемых веществ (замедление использования железа при нарушении синтеза гема).

4. Введение в кровоток веществ, способных вступать в конкурентные взаимоотношения с эндогенными веществами за места связывания (салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики, сердечные гликозиды вытесняют токсичный гембилирубин из связи с альбумином).

Для нефротического синдрома снижение альбуминов, α1- и γ-глобулинов и увеличение α2- и β-глобулинов, сопровожд потерей белков.

Содержание некоторых белков в плазме крови может резко увеличиваться при острых воспалительных процессах и некоторых других патологических состояниях (травмы, ожоги, инфаркт миокарда). Такие белки называют белками острой фазы, так как они принимают участие в развитии воспалительной реакции организма.

Гипоальбуминемия может наблюдаться и в результате снижения синтеза альбуминов при заболеваниях печени (цирроз), при повышении проницаемости капилляров, при потерях белка из-за обширных ожогов или катаболических состояний (тяжёлый сепсис, злокачественные новообразования), при нефротическом синдроме, сопровождающемся альбуминурией, и голодании. Нарушения кровообращения, характеризующиеся замедлением кровотока, приводят к увеличению поступления альбумина в межклеточное пространство и появлению отёков. Быстрое увеличение проницаемости капилляров сопровождается резким уменьшением объёма крови, что приводит к падению АД и клинически проявляется как шок.

Снижение концентрации гаптоглобина в крови наблюдают при гемолитической анемии.

Гаптоглобин относят к белкам острой фазы, его содержание в крови повышается при острых воспалительных заболеваниях.

2. Реакции ПОЛ являются свободно радикальными и постоянно происходят в организме. Свободно радикальное окисление нарушает структуру многих молекул. В белках окисляются некоторые аминокислоты. В результате разрушается структура белков, между ними образуются ковалентные "сшивки", всё это активирует протеолитические ферменты в клетке, гидролизующие повреждённые белки. Активные формы кислорода легко нарушают и структуру ДНК. Неспецифическое связывание Fe2+ молекулой ДНК облегчает образование гидроксильных радикалов, которые разрушают структуру азотистых оснований. Но наиболее подвержены действию активных форм кислорода жирные кислоты, содержащие двойные связи, расположенные через СН2-группу. Именно от этой СН2-группы свободный радикал (инициатор окисления) легко отнимает электрон, превращая липид, содержащий эту кислоту, в свободный радикал.

ПОЛ - цепные реакции, обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления.

Стадии перекисного окисления липидов

1) Инициация: образование свободного радикала (L•)

Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН2-групп полиеновой кислоты, что приводит к образованию липидного радикала.

2) Развитие цепи:

L • + О2 → LOO •

LOO• + LH → LOOM + LR•

Развитие цепи происходит при присоединении О2, в результате чего образуется липопе-роксирадикал LOO• или пероксид липида LOOH.

ПОЛ представляет собой свободно радикальные цепные реакции, т.е. каждый образовавшийся радикал инициирует образование нескольких других.

3) Разрушение структуры липидов

Конечные продукты перекисного окисления полиеновых кислот - малоновый диальдегид и гидропероксид кислоты.

4) Обрыв цепи - взаимодействие радикалов между собой:

LOO• + L• → LOOH + LH

L• + vit E → LH + vit E•

vit E• + L• → LH + vit Еокисл.

Развитие цепи может останавливаться при взаимодействии свободных радикалов между собой или при взаимодействии с различными антиоксидантами, например, витамином Е, который отдаёт электроны, превращаясь при этом в стабильную окисленную форму.

Повреждение клеток в результате ПОЛ:

Активные формы кислорода повреждают структуру ДНК, белков и различные мембранные структуры клеток. В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению. Активация перекисного окисления характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, при которых ПОЛ разрушает нервные клетки в стволовой части мозга, при атеросклерозе, развитии опухолей. Перекисное окисление активируется также в тканях, подвергшихся сначала ишемии, а затем реоксигенации, что происходит, например, при спазме коронарных артерий и последующем их расширении. Такая же ситуация возникает при образовании тромба в сосуде, питающем миокард. Формирование тромба приводит к окклюзии просвета сосуда и развитию ишемии в соответствующем участке миокарда (гипоксия ткани). Если принять быстрые лечебные меры по разрушению тромба, то в ткани восстанавливается снабжение кислородом (реоксигенация). Показано, что в момент реоксигенации резко возрастает образование активных форм кислорода, которые могут повреждать клетку. Таким образом, даже несмотря на быстрое восстановление кровообращения, в соответствующем участке миокарда происходит повреждение клеток за счёт активации перекисного окисления.

Изменение структуры тканей в результате ПОЛ можно наблюдать на коже: с возрастом увеличивается количество пигментных пятен на коже, особенно на дорсальной поверхности ладоней. Этот пигмент называют липофусцин, представляющий собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с химически активными группами продуктов ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, и поэтому накапливается в клетках, нарушая их функции.

ПОЛ происходит не только в живых организмах, но и в продуктах питания, особенно при неправильном приготовлении и хранении пищи. Прогоркание жиров, образование более тёмного слоя на поверхности сливочного масла, появление специфического запаха у молочных продуктов - всё это признаки ПОЛ. В продукты питания, содержащие ненасыщенные липиды, обычно добавляют антиоксиданты - вещества, ингибирующие ПОЛ и сохраняющие структуру компонентов пищи.

Вот с лекции: Пусковой механизм ПОЛ: активные кислородные метаболиты Пусковой механизм ПОЛ: образование активированных кислородных метаболитов (АКМ) радикальной и нерадикальной природы: супероксид-аниона (О₂^·-), гидроксильного радикала (ОН·), оксида азота (NO· ), перекиси водорода (Н₂О₂), гипогалогенитов (НОCl, HOBr) и др. Образование АКМ: поэтапный перенос ё на кислород в ходе окислительно восстановительных реакций (в норме ~2% О₂ образует АКМ) Реакционная способность АКМ: высокая

наличие неспаренных электронов обусловливает внутреннюю неустойчивость и постоянное стремление ее ликвидировать за счет взаимодействия с электронами других веществ

способны вступать в окислительно-восстановительные реакции с биомолекулами, вызывая их модификацию: наиболее подвержены действию АКМ полиеновые ЖК клеточных мембран («атакуется» СН2-группа между двойными связями)

АКМ нерадикальной природы взаимодействуют с органическими молекулами через радикальные механизмы

ПОЛ – цепная реакция; Этапы ПОЛ:

инициация (образование свободного радикала)

развитие реакции (образование новых радикалов)

терминация (прекращение реакций)

Запуск ПОЛ:

НЖК (─ СН ═ СН ─ СН₂ ─ СН ═ СН ─) + Х· → карбонильный радикал + ХН

Самоподдерживающийся цикл аутоокисления липидов:

· карбонильный радикал + О₂ →

пероксильный радикал (R-O-O·)

· пероксильный радикал + НЖК →

гидропероксид ЖК (R-O-OН) + карбонильный радикал

Образование конечных продуктов ПОЛ:

§ карбонильные и пероксильные радикалы способны взаимодействовать друг с другом неспаренными электронами, образуя сшивки внутри и между молекулами, в результате чего образуются конъюгаты, изменяющие свойства мембран

свободнорадикальные производные ЖК способны быстро фрагментироваться с образованием гидроксиноненаля и малонового диальдегида (маркеры ПОЛ)

Следствие патологической активации перекисного окисления ЖК повреждение мембран: уменьшается гидрофобность липидов, изменяется конформация липидов и белков в мембранах, образуются ковалентные сшивки между молекулами нарушение метаболизма и функций клетки; нарушение метаболизма и функций тканей, органов, систем; ПОЛ лежит в основе патогенеза многих заболеваний! 3. У ребенка 2 мес. желтуха, увеличение печени. Сахар крови 3 мМ/л глюкозо-оксидазным методом, в моче желчные пигменты, проба Ниландера положительная, определяется галактоза, белок отсутствует. Объясните происходящие изменения. Какой тип желтухи у больного ребенка?

У ребенка галактоземия, сахар повышен за счет галактозы, отсюда при нормальном сахаре крови глюкозооксидазным методом (глюкозе) положительная реакция Ниландера в моче (на альдосахара). Заболевание проявляется как катаракта, отставание в умственном и физическом развитии и цирроз печени. Поэтому у ребенка гепатоцеллюлярная желтуха. Заболевание должно быть выявлено в первые дни жизни. Ребенок должен быть переведен на лишенную галактозы диету.

 

Билет 16 1. Основные этапы обмена холестерина. Потребность, источники. Превращения в желудочно-кишечном тракте. Всасывание. Транспорт. Биосинтез и катаболизм. Биологическая роль. 2. Влияние адреналина на обмен веществ в норме. Механизмы действия адреналина на клетки-мишени. 3. Перед Вами 2 больных с гипергликемией. У одного сахарный диабет, а у другого - стероидный. По каким биохимическим признакам можно от дифференцировать эти 2 состояния?

1. Холестерол – стероид, присутствующий в животных организмах. Синтезируется во

многих тканях: печень (50%), тонкий кишечник (10-15%), кожа, кора надпочечников, половые железы. С пищей холестерина поступает 300-500мг. ФУНКЦИИ холестерина (ХЛ): 1. Холестерин – важнейший компонент плазматических мембран. Включаясь в состав мембранных фосфолипидов он изменяет реологические свойства (текучесть) мембраны. Мембрана содержащая ХЛ переходит из жидкокристаллического состояния в гелевое. Метаболизм холестерина (ХЛ): 2. Холестерин выступает предшественником для стероидов (кортикостероиды, минералокортикоиды, половые гормоны, желчные кислоты, Витамина Д). 3. ХЛ может как поступать с пищей, так и синтезироваться в организме (главным образом в печени, синтез ХЛ проходит в цитоплазме). Синтез ХОЛЕСТЕРИНА: 1. Образование мевалоновой кислоты. 2. Образование сквалена. 3. Конденсация сквалена. Образование мевалоновой кислоты: 1. Две молекулы ацетил-КоА превращаются в ацетоацетил-КоА. Фермент – ацетоацетил-КоА-тиолаза; 2. Ацетоацетил-КоА принимает 3-й ацетильный остаток с ацетил-КоА, образуется 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ). Фермент – ГМГ-КоА-синтетаза; 3. ГМГ-КоА восстанавливается 2-мя НАДФН, образуется мевалоновая к-та. Фермент – ГМГ-КоА-редуктаза. СИНТЕЗ мевалоновой кислоты:

Образование сквалена:

· мевалоновая к-та фосфорилируется образуется: 5-фосфомевалоновая к-та;

· фосфорилируется еще раз по С5 – образуется: 5-пирофосфомевалоновая к-та;

· фосфорилируется по С3 – образуется: 3-фосфо-5-пирофосмевалоновая к-та;

· декарбоксилируется и дефосфорилируется образуется: - изопентилпирофосфат;

Образование сквалена:

· часть изопентилпирофосфата изомеризуется в диметилалилпирофосфат;

· изопентилпирофосфат вместе с диметил-алилпирофосфатом образуют геранилпирофосфат;

· геранилпирофосфат с изопентилпирофосфатом (или диметилалилпирофосфатом) образуют

фарнезилпирофосфат;

· две молекулы фарнезилпирофосфата образуют сквален. Конденсация сквалена:

Сквален- ланостерин- зимосте- десмостерин =ХОЛЕСТЕРИН

Регуляция синтеза ХЛ: ГМГ-КоА-редуктаза ингибируется: ХЛ (механизм отрицательной обратной связи) Лекарственными препаратами (они структурно похожи на мевалоновую кислоту – ловастатин, симвастатин и т.д). Катаболизм ХОЛЕСТЕРИНА: Ферментов окисляющих ХЛ – нет. Выводится в виде желчных кислот. Желчные кислоты (гликохолевая, таурохолевая) синтезируются в печени из ХЛ (Микросомальная система гидроксилирования). Существует печеночно-кишечная циркуляция желчи. Потери желчи за сутки 0,5-1 гр. Катаболизм ХОЛЕСТЕРИНА: Расход ХС в сутки – 1,2 г. 0,5 г – синтез желчных кислот 0,5 г – экскреция с фекалиями 0,1 г – синтез стероидных гормонов, вит Д 0,1 г – секрет сальных желез, эпителия кожи Восполнение: синтез в организме – 800 мг (80% - печень, 10% - кишечник, 5% - кожа, 5% - другие органы) Поступление с пищей – 400 мг (норма для здорового человека - 0,3-1,5г) Синтез холестерина в организме – 800 мг, из них: 80% - печень – 640 мг, 10% - кишечник – 80 мг, 10% - кожа и другие органы – 80 мг. На синтез желчных кислот затрачивается 75% ХС (480 мг) синтезированного в печени – 10-15% от 2,8-3,5 г желчных кислот, которые совершают гепатоэнтеральнуюциркуляцию. С калом выводится всего 0,5г. При удалении желчных кислот из кишечника расход ХС на ЖК возрастает в 10 раз (4,8г), а синтез холестерина в кишечнике и в печени возрастает в 10 раз (7,2г). Транспорт ХЛ: ХЛ из клеток в ЛПВП В ЛПВП ХЛ этерифицируется с помощью лецитин-холестерин-ацил-трансферазы(ЛХАТ), образуется эфир ХЛ (эХЛ) Часть эХЛ в составе ЛПВП поступает в печень Другая часть эХЛ из ЛПВП передается ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. эХЛ в ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП поступает в ткани.

Всасывание холестерина: В составе хиломикронов и ЛПОНП холестерин попадает в лимфу. Независимо от того, сколько холестерина попадает в организм с пищей, усваивается в среднем 35-40%, причем процесс всасывания опосредуется лимфатической системой. Всасывание холестерина пищи и реабсорбция желчных кислот играют важную роль в ограничении скорости синтеза холестерина клетками печени. Панкреатическая липаза гидролизует эфиры холестерина, содержащиеся в пище и желчи. Гидролиз завершает холестеринэстераза микроворсинок, всасывается только свободный холестерин. В энтероците большая часть его этерифицируется. Кроме того, энтероциты синтезируют часть эндогенного холестерина.

2. Гормоном мозгового слоя является адреналин. Адреналин - это продукт окисления и декарбоксилирования аминокислоты тирозина. Адреналин увеличивает распад гликогена в печени, липолиз в мышечной и жировой тканях и скорость гликогенолиза в скелетной мускулатуре, что приводит к увеличенному выходу лактата из мышечной ткани в кровь и способствует глюконеогенезу. Увеличивает секрецию глюкагона. Адреналин различными клетками мозгового слоя. Биосинтез адреналина начинается с окисления фенилаланина, который превращается в тирозин; тирозин под влиянием фермента ДОФА - оксидазы превращается в 3,4-дегидрооксифенилаланин (ДОФА). Последний декарбоксилируется, и образуется амин, и из него норадреналин. Адреналин возникает уже как продукт метилирования норадреналина. Адреналин увеличивают скорость липолиза в жировой ткани; в результате усиливается мобилизация жирных кислот из жировых депо и повышается содержание неэстерифицированных жирных кислот в плазме крови. Тканевые липазы (триглицеридлипаза) существуют в двух взаимо превращающихся формах, одна из которых фосфорилирована и каталитически активна, а другая – нефосфорилирована и неактивна. Адреналин стимулирует через аденилатциклазу синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ активирует соответствующую протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию липазы, т.е. образованию ее активной формы. Адреналин по влиянию на углеводный обмен близок к глюкагону, поскольку механизмом медиации их эффектов является аденилатциклазный комплекс. Адреналин, усиливает распад гликогена и процессы глюконеогенеза. В физиологических концентрациях адреналин рецептируется - мышцами (прежде всего миокардом) и жировой тканью. Адреналин повышает гликогенолиз и, по-видимому, вследствие этого гликолиза и дыхания в мышцах. Адреналин — стрессорный гормон. Адреналин имеет большее сродство к β-рецепторам. Распределение рецепторов: β-рецепторы- гладкие мышцы артериол скелетных мышц, коронарные артерии, бронхи, сосуды легких, головного мозга. За счет этого происходит перераспределение кровотока.