Некоторые агенты и промышленные процессы, признанные возможно канцерогенными для человека в монографиях МАИР

агент	Основной источник	Орган, в котором зарегистрирован канцерогенный эффект
Акрилонитрил	Производство	Легкое
Бензидин и содержащие его красители	Производство	Мочевой пузырь
Кадмий и его соединения	Плавление кадмия; производство батарей; нанесение покрытий электрогальваническим способом; производство сплавов, содержащих кадмий.	Легкое, простата, почки
Креозоты	Использование для пропитки дерева	Кожа
Формальдегид	Производство; изготовление смол; использование как дезинфицирующего средства, фумигата, консерванта	Лимфатическая и кроветворная ткань
Кремнезем кристаллический	Добыча, проходка туннелей, выработка открытым способом литейное производство, изготовление керамики	Легкое
Стирола оксид	Производство, использование в смолах	Легкое

В России примерно от 20 до 40% от численности работников в основных отраслях промышленности (металлургической, химической, деревообрабатывающей и др.) подвергаются воздействию канцерогенов на производстве, составляя в целом приблизительно свыше миллиона человек (данные на конец XX столетия). Канцерогенные вещества могут входить в состав сырья, образовываться на промежуточных стадиях технологического процесса, содержаться в конечном продукте и (или) поступать в окружающую среду в виде выбросов, сбросов и твердых отходов.

Химические канцерогены являются, как правило, мутагенами и могут оказывать действие всеми известными путями поступления вредных веществ в организм. На основании этого высказано предположение, что мутационный процесс в соматических клетках человека чрезвычайно важен в канцерогенезе.

Биологическими факторами, обладающими канцерогенными свойствами, являются вирусы и продукты жизнедеятельности микромицетов, простейших и гельминтов.

У человека выявлены ассоциации развития определенного типа опухолей с ДНК-содержащими вирусами. Так, вирус папилломы может индуцировать рак шейки матки, а также рак кожи, вирус Эпштейна Барр – рак носоглотки, а вирус гепатита В – рак печени.

Изучение онкогенных вирусов позволило установить, что в клетках человека содержится достаточно большое число так называемых протоонкогенов, или клеточных онкогенов, которые играют важную роль в регуляции клеточного цикла. В свою очередь контроль за функционированием этих генов осуществляется генами-онкосупрессорами (антионкогенами). Протоонкогены, как и обычные гены, содержат экзоны и интроны, а их структура эволюционно весьма консервативна.

В норме все клеточные онкогены контролируют клеточные деления либо при помощи стимуляции, либо через ингибицию. Важными активаторами клеточного деления являются факторы роста:

ü эпидермальный фактор роста

ü фактор роста нервов

ü фактор роста фибробластов

ü фактор роста, происходящий из тромбоцитов

ü инсулиноподобный фактор роста

ü антикейлоны

Факторы роста специфичны в отношении определенного типа клеток, а также фаз клеточного цикла. Так, инсулиноподобный фактор роста контролирует переход клеток из G₁– фазы в S – фазу, остальные факторы – из G₀– фазы в G₁– фазу.

К факторам, подавляющим деление клеток, относят:

ü трансформирующий фактор роста (TGF)

ü фактор некроза опухоли (TNF)

ü кейлоны.

Действие факторов роста опосредуется через специфические рецепторы. Рецептор с присоединенным к нему фактором роста влияет на так называемые факторы сигнальной трансдукции (ГТФ-связывающие белки, пострецепторные тирозинкиназы, цитоплазматические факторы – белки онкогенов). Факторы сигнальной трансдукции способны активировать ядерные белки, связывающиеся с ДНК, – факторы транскрипции. Эти белки регулируют экспрессию генов, имеющих отношение к делению клетки. Их избыточное образование не позволяет клетке перейти в G₀ – фазу и обуславливает активное деление клеток (рисунок 9).

Рис. 9. Влияние факторов роста на клеточное деление (Е.К. Гинтер, 2003)

Таким образом, деление клетки в норме определяется влиянием достаточно большого количества разнообразных молекул. Это факторы роста, передающие сигналы от одной клетки другой, рецепторы для этих факторов роста, молекулы сигнальной трансдукции, которые запускают каскад реакций фосфорилирования в клетке, ядерные факторы транскрипции. Только согласованное действие всех этих факторов позволяет клетке выбрать путь либо дифференцировки, либо деления. Нарушение любого из этих факторов способно привести к неконтролируемому делению клетки (Е.К. Гинтер, 2003).

Мутации протоонкогенов превращают их в онкогены, так как кодируемые ими белки не обеспечивают контроль за клеточными делениями. К канцерогенезу приводят мутации

ü в генах-супрессорах в зародышевых клетках, которые могут передаваться из поколения в поколение,

ü нормального аллеля соответствующего гена

ü в генах, ответственных за репарацию ДНК. Известен ряд наследственных заболеваний, причиной которых являются мутации в генах, продукты которых осуществляют репарацию ДНК в случае ее повреждения. При всех этих заболеваниях резко возрастает вероятность злокачественных опухолей в различных органах и тканях больного. В клетках опухолей обычно находят фермент теломеразу, который обеспечивает восстановление длины теломеры в каждом клеточном делении. В результате такие клетки приобретают способность к неограниченному числу делений.

Этапы канцерогенеза:

ü Инициация. На данной стадии происходит взаимодействие канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (протоонкогенами). По-видимому, в течение человеческой жизни немалое число клеток организма из общего их количества претерпевает повреждение ДНК. Однако для инициации опухоли важны лишь повреждения протоонкогенов. К инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена (гена-онкосупрессора). Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality — вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

ü Промоция опухоли. На этом этапе осуществляется экспрессия онкогена; происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;

ü Прогрессия опухоли — это процессы размножения малигнизированных клеток, инвазии и метастазирования, ведущие к поражению здоровых органов и тканей.

К основным отличиям опухолевых клеток от здоровых можно отнести следующие (Дильман В.М.,1983):

ü неуправляемый рост; полная независимость от сывороточных факторов роста;

ü недостаточность «контактного торможения»;

ü изменение адгезивности; усиленная агглютинируемость;

ü иная форма: тенденция к приобретению клеткой шаровидной формы;

ü изменение состава и свойств гликопротеидов цитоплазматической мембраны: снижение ее гибкости;

ü иная организация микровключений; нарушение цитоплазматического скелета;

ü иная реакция на регулирующие молекулы;

ü повышение уровня анаэробного окисления глюкозы (гликолиза) с накоплением молочной кислоты;

ü увеличение продукции протеолитических ферментов;

ü иной уровень ц-АМФ и ц-ГМФ (снижение концентрации ц-АМФ);

ü появление новых антигенов на клеточной поверхности;

ü способность к мобильности в тканях (образование метастазов)

Вместе с тем ни одно из перечисленных отличий не относится одновременно ко всем видам клеток. Нет данных о превращении опухолевых клеток в клетки с другой тканевой специфичностью, они сохраняют тканеспецифические признаки. Опухолевые клетки отличаются от исходных лишь степенью выраженности тех или иных характеристик, т. е. различия отмечаются скорее количественные, чем качественные, и опухоль не является тканью нового типа (В.Н. Немых, 2007).

Изучая свойства раковых клеток М.В. Гусев (1980) отметил, что они теряют свойства членов многоклеточного организма и как бы возвращаются к состоянию одноклеточности. По способу их функционирования они становятся подобными клеткам-паразитам и проявляют свойственную им триаду признаков:

ü автономность (способность размножаться независимо от многоклеточного хозяина);

ü инвазивность (способность проникать в ткани хозяина и повреждать их);

ü способность к расселению – к метастазированию (Мотлох Н.Н., 1991).

Таким образом, любое вещество, которое может нарушить координацию и взаимообусловленность процессов в клетке, способно привести к формированию нуклеопротеидного комплекса, не подчиняющегося регуляторным влияниям. Такое превращение может прямо или косвенно нарушить функцию латентного онкогена – постоянного компонента генома каждой клетки, который влияет на клеточное деление. Многие факторы среды, окружающей человека в условиях техносферы, обладают такими свойствами. Следовательно, в основе явлений канцерогенеза и тератогенеза, в конечном счете, лежат мутации.