Формилирование по Раймеру-Тиману

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

Факультет естественных наук

Кафедра Органической химии

Курсовая работа по курсу: «Органическая химия»

Синтез 3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3 H),9'-[9 H ]ксантен]-4'-карбоксальдегида

студента 2-го курса 13402 группы ФЕН НГУ

Долгушева Павла Алексеевича

 

 

Научный руководитель:

к.х.н. Мажукин Дмитрий Генадьевич

с.н.с. Лаборатории промежуточных продуктов НИОХ СО РАН

Новосибирск, 2015 г.

Содержание

Введение 3

Обзор литературных данных. 4

Введение 4

Флуоресцеин и его произовдные 4

Формилирование фенолов 5

Формилирование по Раймеру-Тиману 6

Общая часть 8

Экспериментальная часть 9

Результаты и обсуждения 11

Вывод 15

Цитируемая литература 16

Введение

Производные флуоресцеина нашли широкое применение в различных областях человеческой жизнедеятельности: от флуоресцирующего красителя применяемого в промышленности для поиска различных утечек в трубопроводах, до флуоресцирующей метки, которую позволяет отслеживать пути различных биологических соединений или лекарств. Также флуоресцин нашел широкое применение в спектроскопии.

Флуоресцеин открыт достаточно давно, и его химия изучена достаточно хорошо. Но химия моно и бисформильных производных флуоресцеина начала развиваться сравнительно недавно. Но данные производные имеют большие перспективы, так как формальдегидная группа позволяет прикреплять различные производные флуоресцеина к огромному спектру соединений, в частности к некоторым биологическим интермедиатам, которые можно впоследствии отследить с помощью флуоресценцентных методов анализа.

На данный момент существует несколько путей получение формильного производного, а для наших целей был выбран методом прямого формилирования фенолов в орто положение по Раймеру-Тиману.

В итоге, целью данной курсовой работы является синтез 3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3 H),9'-[9 H ]ксантен]-4'-карбоксальдегида, который является перспективным соединением для последующих научных изысков. Сопутствующей целью данной курсовой работы является отработка методики его получения.

 

Обзор литературных данных.

Введение

Анализ литературы показывает, что область синтеза и применения формильных производных флуоресцеина начала развиваться сравнительно недавно. В данном обзоре будут рассмотрены наиболее популярные методы формилирования фенолов, а также в отдельности будет рассмотрено формилирование по Раймеру-Тиману.

Флуоресцеин и его производные

Впервые флуоресцеин был получен Адольфом фон Байером по реакции Фридаля-Крафтса между фталевым ангидридом с резорцином в присутствии хлорида цинка при нагревании.

Схема 1

Также вместо хлорида цинка используют метансульфоновуюкислоту. Данная замена позволяет добиться более высоких выходов в более мягких условиях.

Механизм реакции Фридаля-Крафтса:

Химические свойства флуоресцеина:

Флуоресцеин представляет собой полициклическую гетероатомную ароматическую систему, с гидроксильными группами в 3`,6` положениях, а также в 9` положении, в случае депротонированной формы, находиться фрагмент бензойной кислоты, с карбоксильной группой в орто-положении.
В флуоресцеине три ароматических кольца, два из которых симметричны относительно друг друга, по строению электронный плотности (активированы гидроксильными группами), и одно дезактивированное карбонильной группой. По-этому, все реакции электрофильного присоединения происходят в первую очередь по двум активным кольцам флуоресцеина,а точнее в орто-положения (2`,4`,5`,7`) относительно гидроксильных групп. В следствии эквивалентности данных колец, возникают сложности с синтезом несимметричных производных, которые решаются либо путём сборки несимметричного флуоресцеина, либо специфическими реакциями.

Формилирование фенолов

В основном формильные производные фенолов получают косвенными путями. Например, в случае получения 4`,5` замещенного флуоресцеина есть два варианта. Первый, в случае уже замещенных 2`,7` положений, можно воспользоваться реакцией Манниха [1] (схема 2), с последующим моногалогенированием введенных атомов углерода и окислением их с помощью диметилсульфоксида ( схема 3).

Схема 2

Схема 3

Второй вариант, сборка флуоресцеина с изначально введенными метилами (схема 4). Например, с помощью метил резорцина, с последующим моногалогенированием и окислением с помощью диметилсульфоксида[1].

Схема 4

Но у данного метода, есть существенный недостаток - сложность получения несимметричных формильных производных флуоресцеина, как непосредственно при сборке, так и в случае введение заместителей.

Есть также прямые способы, например формилирование по Вильсмайер-Хааку [2] (схема 5) и по Раймеру-Тиману [3] (схема 6). Данные способы не отличаются высокой селективностью, и зачистую используются для формилирования простейших субстратов.

Схема 5

Формилирование по Раймеру-Тиману

Схема 6

Данный метод формилирования не слишком широко распространен, из-за своей низкой эффективности, а также посредственной селективности, поскольку механизм реакции включает образование дихлоркарбена как интермедиата[4]. Дихлоркарбен: CCl₂ выполняет роль электрофильного агента по отношению к феноксид-иону, образующемуся в щелочной среде. Предполагаемый механизм реакции Реймера-Тимана для флуоресцеина может быть представлен следующей последовательностью превращений (схема 8).

Также столь низкие выходы объясняются различными побочными реакциями[4] (схема 7), например: образование дихлорметилового эфира фенола, образующемуся в результате атаки дихлоркарбена по кислородному атому фенолят-иона, который в свою очередь нацело гидролизуется в щелочной среде.

Схема 7

А также большая часть дихлоркарбена гидролизуется в водной щелочи с образованием NaCl и СО соответственно.

Предположительный механизм реакции формилирования [5]:

Схема 8

Синтез (3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3 H),9'-[9 H ]ксантен]-4'-карбоксальдегида)

Общая часть

Схемы реакций:

Схема 1

Схема 9

Для первой стадии - синтеза флуоресцеина, была выбрана данная методика[6].

Для второй стадии - формилирования флуоресцеина, была выбрана методика описанная в данной статье[7].

Первая стадия представляет собой двойное ацилирование ароматического субстрата по Фриделю-Крафтсу. В нашем случае обезвоженные реагенты смешивались в пропорция описаныз в методике, и нагревались на песчаной бане в течение нескольких часов. Поскольку вода из исходников не была удалена полностью, то в результате её присутствия выход реакции первой стадии снизился. Далее вещество было отфильтровано, промыто и высушено. После чего часть вещества первой стадии была взята для проведения второй стадии.

Вторая стадия представляет собой орто-формилирование фенола по Раймеру-Тиману. Смешав реагенты и добавив краун эфир в каталитических количествах, нагрели смесь и оставили на несколько часов. По прошествии 5 часов, реакционная масса была охлаждена и обработана кислотой, в результате чего наблюдали выпадение темно-красного очень вязкой массы и желтого осадка. Предположительно темно-красная масса - исходный флуоресцеин, не вступивший в реакцию, а желтый осадок -целевые продукты. Данное предположение подкреплялось ТСХ раствором данных осадков в метаноле и исходного флуоресцеина.

Третья стадия - длительная обработка и разделение данной смеси веществ. Первоначальное измельчение и обработка кислтой с последующим фильтрованием. Далее реакционная масса обрабатывалась смесью EtOAc и CHCl_3­ в соотношении 1:4 (соотношение взято из стать [7]) и разделялась путем хромотографирования на колонке с силикагелем. Первоначально наблюдалось разделение на три продукта. После сбора различного количества фракций было обнаружено, с помощью ТСХ, что разделение не полное и удалось отделить лишь бис-формильное производное. Было проведено повторное разделение смесью EtOAc и CHCl_3­ в соотношении 1:6. В итоге вещества удалось разделить.

Экспериментальная часть

Для синтеза в качестве исходных соединений и реагентов использовали:

Фталиевый ангидрид

Резорцин

Цинк хлористый

Соляная кислота концентрированная

Хлороформ

Бензил15-краун-5

Едкий натр

Метанол

Этилацетат

Методики стадий синтеза:

Флуоресцеин: Предварительно нагревал хлорид цинка на пламени спиртовки для удаления воды. После прекращения выделения газа, хлорид цинка остудил и измельчил. Далее тщательно растирал в ступке смесь фталевого ангидрида (7.51 г, 0.0507моль) с резорцином(11.50 г, 0.1044 моль) до мелкодисперсного состояния и перенес данную смесь в жестяную банку. Нагревал смесь на песчаной бане при 200°С. Когда смесь расплавилась, наблюдали образование желто-зеленого плава. Далее при перемешивании, небольшими порциями, вносил хлорид цинка(5.01г, 0,0368 моль), предварительно измельченный в порошок. Наблюдал изменения окраски плава на темно-бардовую. Затем температуру бани поднял до 210°С и нагревал в течение 5 часов. Плав в течение этого времени постепенно густел, пока не стал твердым. Охлажденный хрупкий плав извлек из банки, отскребая его от стенок стеклянной палочкой, тонко измельчил и кипятил в течении 10 мин в фарфоровой чашке с 20 мл 3%-ной соляной кислоты. Флуоресцеин отфильтровал от водного раствора, и промывал водой до тех пор, пока фильтрат не показал рН=5 и оставил сушиться. (Выход 9.24г 54.84%).

3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3H),9'-[9H]ксантен]-4'-карбоксальдегида и 3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3H),9'-[9H]ксантен]-4',5'-дикарбоксальдегида:

Флуоресцеин (5г 15ммоль) и 6 мл метанола поместил в 100мл трехгорлую колбу. Далее добавил 13.15мл 50% водный раствор NaOH, 4.85мл (30ммоль) CHCl₃ и 0.06 мл бензил15-краун-5 эфира. Собрали установку и осторожно, при перемешивании, нагрели до 52°С. Оставили перемешиваться реакционную массу при данной температуре в течение 5 часов. По прошествии данного времени, охладили данную реакционную массу и добавили 25 мл 10М H₂SO₄. В результате подкисления продукт выпадает в осадок. Далее осадок фильтруют и сушат под вакуумом.

Выделение 3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3H),9'-[9H]ксантен]-4'-карбоксальдегида: Высушенные осадок измельчаил и хромотографировал на силикагеле. Элюент - смесь EtOAc/CHCl₃ = 1:4. В процессе хромотографии наблюдали образование двух фронтов. Одного с однородной структурой (предположительно между бис и моно производным) и размытым (монопроизводное и исходник). В результате после сбора целевой фракции, по ТСХ показала недостаточное разделение исходника и целевого соединения. Провели повторную хромотографию. Элюент - смесь EtOAc/CHCl₃ = 1:6.В результате получили желтые кристаллы биспроизводного (159мг η_теор=2.73% η_прак=45.49%) и белые кристаллы монопроизводного (666мг η_теор=12,33% η_прак=36.13%)

Результаты и обсуждения

Флуоресцеин был характеризован спектром 1Н ЯМР (DMSO-d6, 250 МГц, δ, м.д)и ИК спектром (KBr, см^-1). В следствии таутомерного равновесия протоны под номером 4 и 9, практически на дают видимых пиков на ЯМР.

Литературный спектр №1[8]

"Экспериментальный спектр №2"

Литературный спектр №3 [8]

Экспериментальный спектр №4

В результате мы можем наблюдать хорошее совпадение ИК-спектра с литературными данными, а также 1Н ЯМР спектра. В экспериментальном спектре присутствуют полосы в районе 3.5 м.д. и 2.5м.д. Поскольку, флуоресцеин продукт промежуточной стадии, то именно поэтому его не подвергали дополнительной отчистке.

Моноформильное производное:

Литературный спектр был взять из статьи [7]:

Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6, 250 MГц, δ, м.д.): 6.60 (2H, с), 6.68 (1H, д, J= 8.9 Гц), 6.84 (1H, с), 6.92 (1H, д, J = 8.9 Гц), 7.29(1H, д, J =7.5 Hz), 7.69 (1H, м, J = 1.1, 7.5 Гц), 7.77 (1H, m, J = 1.1, 7.5 Гц), 7.99 (1H, д, J= 7.5 Гц), 10.26 (1H,с), 10.62 (1H, с),11.87 (1H, с).

Экспериментальный спектр №5

Наложение 1Н ЯМР спектров №2 (1) и №5 (2)

Вывод

В ходе курсовой работы синтезировано соединение 3',6'-дигидрокси-3-оксо-спиро[изобензофуран-1(3 H),9'-[9 H ]ксантен]-4'-карбоксальдегида с выходом 6.76%. Суммарный выход по литературным данным 34% Уменьшение выхода связано С недостаточным удалением воды из исходников первой стадии, а так же с потерями на стадии отчистки, из-за недостатка литературных данных, касающихся данного этапа синтеза. Индивидуальность и чистота всех полученных соединений была доказана с помощью спектров ЯМР ¹Н и ИК. Для целевого соединения индивидуальность была доказана 1Н ЯМР.

 

Цитируемая литература

[1] Shawn C. Burdette,§ Grant K. Walkup,† Bernhard Spingler,§ Roger Y. Tsien,†,‡ and Stephen J. Lippard*,§ Fluorescent Sensors for Zn2+ Based on a Fluorescein Platform: Synthesis, Properties and Intracellular Distribution J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7831-7841

[2] Bradford P. Mundy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro, Jr. NAME REACTIONS AND REAGENTS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition page 668-669

[3]Bradford P. Mundy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro, Jr. NAME REACTIONS AND REAGENTS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition page 546-547

[4] Курц А.Л., Ливанцов М.В,, Ливанцова Л.И. "Фенолы и хиноны" Москва 1996.

[5] Wynberg, Hans (1991). "The Reimer–Tiemann Reaction". Comprehensive Organic Synthesis 2 (Part 2): 769–775.

[6] Лукашев Н.В., Дайнеко В.И., Казеннова Н.Б. Методические разработки к практическим работам по органической химии для школ с углубленным изучением химии.М.: МГУ, ХимФак, 1986 - 56 стр.

 

[7] Weihua Wang, Oleksandr Rusin,* Xiangyang Xu, Kyu Kwang Kim,Jorge O. Escobedo, Sayo O. Fakayode, Kristin A. Fletcher, Mark Lowry,Corin M. Schowalter, Candace M. Lawrence, Frank R. Fronczek, Isiah M. Warner, and Robert M. Strongin*(2005) "Detection of Homocysteine and Cysteine" Journal of the American Chemical Society

 

[8] http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_disp.cgi?sdbsno=6347