Вспомогательные вещества, используемые в технологии пилюль

Вещества	Свойства
Вода	Входит практически во все пилюльные массы в качестве пластификатора или растворителя лекарственных веществ. Однако ее применение в некоторых случаях нежелательно. Например, при содержании в пилюлях сердечных гликозидов в присутствии воды возможен их гидролиз и разложение под действием ферментов. Кроме того, не рекомендуется добавление воды к гигроскопичным веществам (натрия бромиду и др.), так как пилюльная масса при этом расплывается. С такими веществами, как глина белая, бентонит, вода образует пластичную пилюльную массу, которая быстро распадается после испарения воды. В этих случаях применяют воду глицериновую (смесь глицерина и воды в соотношении 1:1), при добавлении которой пилюльная масса не высыхает за счет гигроскопичности глицерина.
Спирт этиловый	Применяют для приготовления пилюльных масс, содержащих смолы, поскольку последние в воде не растворяются. Спирт следует добавлять понемногу с осторожностью, в противном случае пилюльная масса может стать слишком жидкой и потерять свои пластические свойства.
Глицерин	В виде глицериновой воды, которая не только является хорошим пластификатором, но и предотвращает преждевременное высыхание пилюльной массы, применяется, если пилюльная масса, включает много твердых компонентов.
Сироп сахарный	Представляет собой трудновысыхающую жидкость, при использовании которой в технологическом процессе пилюли сохраняются достаточно длительное время.
Мед	Является концентрированным раствором фруктозы и глюкозы высокой вязкости; он повышает пластичность пилюльной массы и как гигроскопическое вещество замедляет ее высыхание. Кроме того, мед препятствует окислению закиси железа в случае приготовления пилюль с железа карбонатом.
Водные растворыдекстрина	Обладают высокой вязкостью и большой склеивающей способностью, благодаря чему с помощью этого вещества можно получать хорошие пилюльные массы. Кроме того, декстрин можно использовать как эмульгатор для жидких лекарственных веществ, не смешивающихся с водой. Камеди аравийская и абрикосовая образуют вязкие растворы; лиофильные и склеивающие свойства их выражены еще больше, чем у декстрина. Поэтому после высыхания камеди придают пилюльной массе значительную твердость. Обладая сильной способностью связывать воду, они могут применяться в виде порошка для излишне разбавленных масс. Обычно эти вещества применяют в виде растворов (в соотношении 1:2), приготовляемых по мере надобности, а также в качестве эмульгаторов в пилюлях, содержащих гидрофобные жидкости. Однако камеди имеют и недостатки (вследствие выраженных окисляющих свойств их нельзя использовать в пилюльных массах, содержащих опий и его алкалоиды, гваякол, апоморфин). Кроме того, в процессе использования камедей необходимо учитывать, что они увеличивают время распадаемости пилюль. К твердым вспомогательным веществам, используемым в технологии пилюль, предъявляется ряд требований. Они должны иметь гидрофильные свойства, хорошо набухать и мало растворяться в воде.
Экстракт корня солодкисухого (Extractum Glycyrrhizae siccum)	Представляет собой буровато-желтого цвета порошок сладкого вкуса. Обычно при изготовлении пилюль применяется совместно с порошком корня солодки. Является также хорошим пластифицирующим веществом, но требует добавления глицерина или глицериновой воды. Почти все лекарственные вещества (жидкие, густые и сухие) удается превратить в пилюльные массы с помощью экстрактов солодки. При этом, однако, необходимо обязательно добавлять порошок корня, иначе пилюли плохо распадаются.
Экстракты густые (корня солодки, валерианы, полыни)	Это концентрированные, клейкие, вязкие, трудновысыхающие сиропообразные жидкости. Они содержат большое количество сахаров и декстрина. Максимальной степенью фармакологической индифферентности обладает экстракт корня солодки за счет присутствия сапонина (обеспечивает эмульгирующую способность). Густой солодковый экстракт — высоковязкая гигроскопическая жидкость, хорошо пластифицирующая пилюльные массы и замедляющая одновременно их высыхание. Отрицательным качеством экстракта корня солодки является несовместимость кислоты глицирризиновой с солями хинина и кальция (образуются нерастворимые соединения). Также представляют собой хорошие связывающие вещества экстракты густые одуванчика и полыни, пригодные для многих пилюльных масс.
Сахар молочный (Saccharum lactis)	Кристаллический порошок белого цвета, слабосладкого вкуса, хорошо растворимый в воде. Обладает в отличие от сахарозы невысокой гигроскопичностью, а также плотностью (1,52 г/см3), близкой по величине к плотности большинства алкалоидов.
Сахар свекловичный и глюкоза	Хорошо растворимы в воде и могут с успехом применяться в виде сиропов, а также в виде крахмально-сахарной смеси, состоящей из 1 части крахмала, 3 частей сахара молочного или свекловичного и 3 частей глюкозы. Эту смесь используют в основном для изготовления пилюль с солями алкалоидов, так как с экстрактивными веществами растительных порошков и экстрактов они образуют плохо растворимые в воде соединения.
Растительные порошки корня солодки (алтея)	Содержат большое количество клетчатки (малонабухающего высокомолекулярного вещества). В состав их входят также растворимые вещества, сахара, белки, слизи, пектин, которые после добавления воды растворяются и повышают клейкость массы. Из-за этих качеств некоторые растительные порошки используют для получения пилюль с резко гидрофобными веществами (например, камфорой). Помимо этого, растительные порошки и экстракты обладают способностью адсорбировать многие азотсодержащие основания, которые очень медленно высвобождаются в организме.
Мука пшеничная (Farina tritica)	Содержит растительный белок, который обеспечивает связывающее и эмульгирующее действие (клейковину). Ее используют в основном для получения пилюль с гидрофобными жидкостями (эфирными маслами и т.д.). Применение муки пшеничной позволяет также готовить пилюли из лекарственных веществ, трудновключающихся в пилюльные массы (экстракта мужского папоротника, скипидара и т.д.). Это одно из лучших связывающих веществ при изготовлении пилюль.
Крахмал (картофельный, пшеничный, маисовый)	Находит применение в основном при изготовлении пилюль из экстрактов и высоковязких жидкостей, при этом входит в массу как твердая фаза. При температуре тела крахмал набухает, поэтому пилюли с ним легче распадаются в организме. Крахмал хорошо сочетается с глюкозой и свекловичным сахаром.
Вещества неорганические (глина белая, бентонит)	Характеризуются высокой химической и фармакологической индифферентностью, гидрофильными свойствами и хорошей способностью к набуханию. Их рекомендуется применять при изготовлении пилюль с окислителями. Глина белая (каолин) (Bolus alba) - жирный на ощупь порошок, имеющий белый с легким серовато-бежевым оттенком цвет. Не растворяется в органических растворителях и воде. С последней способен образовывать пластичные массы.
Магния карбонат основной (Magnesii subcarbonas)	Легкий белый порошок, нерастворимый в воде. Способствует получению упругих микропористых масс при смешивании с водой, гигроскопичными порошкообразными веществами и жировыми массами.
Гидрат окиси алюминия	Ценное вспомогательное средство при изготовлении пилюль, в состав которых входят такие вещества, как серебра нитрат и калия перманганат.
Кислота альгиновая (Acidum alginicum)	Представляет собой продукт переработки ламинариевых морских водорослей. Это аморфный порошок кисловатого вкуса, без запаха. Обладает способностью сильно набухать в воде, при смешивании с рядом компонентов пилюльной массы придает ей свойство упругости.

Если в рецепте прописаны растительные экстракты (вязкие свойства), то добавляют растительные порошки (упругие свойства). К растительным порошкам добавляют растительные экстракты. Если в пилюльные массы должны вводиться жидкие экстракты, то их в случае необходимости (большой объем) сначала сгущают на водяной бане до 2,0 г, после чего смешивают с другими компонентами пилюльной массы. Сухие экстракты легко превращаются в вязкую массу при помощи спирта различной концентрации.

Пилюли, в состав которых входит кальция глицерофосфат, не нуждаются в добавлении массообразующих вспомогательных веществ, так как кальция глицерофосфат образует хорошие пластичные массы. Пилюли кальция глицерофосфата увлажняют глицериносодержащими составами, чтобы избежать высыхания.

3-я группа - лиофобные жидкости, в том числе эвтектические смеси: деготь, скипидар, бальзамы.

При изготовлении пилюль с гидрофобными жидкостями проводится их предварительное эмульгирование. Роль эмульгаторов выполняют: мука, экстракт солодки, порошок плодов шиповника, камеди.

2-й способ: эмульгирование порошком корня солодки и глицерином (частные случаи приготовления пилюль дегтя и скипидара). Глицерина берут 1/2 от количества дегтя и равное количество для скипидара. Порошка корня солодки берут для всех гидрофобных жидкостей двойное количество. Жидкость смешивают с глицерином, затем на поверхность насыпают порошок корня солодки и оставляют на 20 минут для экстракции глицирризина, после чего разминают.

3-й способ: эмульгирование мукой. Муку в количестве 1/2 от гидрофобной жидкости смешивают с равным количеством глицериновой воды. Затем по каплям добавляют жидкость и эмульгируют, уплотняют дополнительным количеством муки.

4-й способ: эмульгирование порошком плодов шиповника. Порошок плодов шиповника и сахар смешивают с глицериновой водой, затем эмульгируют гидрофобную жидкость, уплотняют порошком плодов шиповника с сахаром (дополнительное количество). Если в пилюльную массу входит менее 2,0 г лекарственных веществ, то для эмульгирования берут порошка плодов шиповника и сахара по 1,0 г, глицериновой воды - 0,5 мл. При большем количестве лекарственных веществ порошка плодов шиповника и сахара берут по 1,5 г, глицериновой воды - 1 мл.

Во избежание слипания пилюль при хранении их обсыпают:

ü ликоподием,

ü крахмалом,

ü каолином или белой глиной (пилюли с окислителями)

ü или другими порошками, указанными в рецепте.

Обычно на 30 пилюль берут 1,0-1,5 г ликоподия или других порошков. Обсыпка производится в склянке для отпуска пилюль.

Технологическая схема изготовления пилюль в аптеках приведена на рис. 45. Технологический процесс изготовления пилюль включает следующие основные стадии:

1. Вспомогательные работы (подготовка помещений; подготовка одежды и персонала; подготовка аппаратуры, оборудования; подготовки лекарственных и вспомогательных веществ; подготовка вспомогательного материалов).

2. Изготовление лекарственной формы (фармацевтическая экспертиза рецепта; расчеты, оформление обратной стороны ППК; отвешивание лекарственных веществ; отвешивание вспомогательных веществ; смешивание компонентов; приготовление пилюльной массы).

3. Формирование суппозиториев (формирование пилюльного стержня и разделение его на отдельные дозы, формирование и отделку пилюль, обсыпку или покрытие пилюль оболочками, упаковка).

4. Оценка качества (оформление паспорта письменного контроля, опросный, физически, органолептический, химический контроль).

5. Упаковка, маркировка, отпуск (этикетирование; отпуск и контроль при отпуске).

Существует несколько способов изготовления пилюль в апеках:

1) выкатывание – способ ручного формирования пилюль, суть которого состоит в том, что упруго-пластичную пилюльную массу делят на порции при помощи пилюльной машины;

2) дражирование – способ получения пилюль, суть которого заключается в том, что пилюли образуются путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы в дражировочном котле;

3) капельный способ – способ получения пилюль, суть которого заключается в том, что расплавленную пилюльную массу выливают каплями в охлажденную жидкость с плотностью, близкой к плотности пилюльной массы;

4) выливание – способ получения пилюль, суть которого заключается в том, что расплавленная пилюльная масса выливается в формы с округлыми гнездами и охлаждается.

Отпускают пилюли в картонных коробках, стеклянных или пластмассовых банках, пеналах или склянках. Пилюли, содержащие летучие, пахучие или гигроскопические вещества, отпускают в таре с плотно закрывающейся крышкой. Пилюли, содержащие вещества, разлагающиеся при воздействии света, помещают в банки из оранжевого стекла. При отпуске пилюль на рецепте и сигнатуре обозначают величину пилюльной массы.

 

Рис. 45. Технологическая схема изготовления пилюль в аптеках

Пилюли хранят в сухом и прохладном месте для предупреждения размножения микроорганизмов, так как большинство вспомогательных веществ, используемых в технологии пилюль, является для них хорошей питательной средой (сироп сахарный, экстракты). Заплесневение пилюль особенно часто возникает при наличии в пилюльной массе гигроскопических веществ (глицерина, сахара, сиропа). Отсыревание может быть причиной химических реакции и образования новых веществ, в том числе ядовитых.

Оценка качества должна соответствовать требованиям нормативной документации. Качество изготовленных пилюль оценивают так же, как и большинства других лекарственных форм. Кроме того, специфическими для пилюль показателями качества являются шарообразная форма; гладкая и сухая поверхность; однородность, отсутствие механических включений на разрезе; отклонения в массе не более 5%; время распадаемости не более 1 ч.

Методика определения распадаемости заключается в следующем: 1-2 пилюли помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, имеющей температуру 35-39°С. Колбу медленно покачивают с периодичностью 1-2 раза в 1 с. Оценку распадаемости производят на основании не менее трех определений. Пилюли считают распавшимися, если все взятые для испытания пилюли растворились или превратились в рыхлую массу, разрушающуюся при легком прикосновении стеклянной палочкой. Пилюли, покрытые оболочкой, предохраняющей от действия желудочного сока, не должны распадаться в течение 2 ч в кислом растворе пепсина, а после промывки водой должны распадаться в щелочном растворе панкреатина в течение не более 1 ч.

Для приготовления пилюль необходимы фарфоровая ступка с пестиком (рис. 46) и пилюльная машинка (рис. 47) с принадлежностями (дощечка, ролик и счетный треугольник).

 

Рис. 46. Ступка и пестик. Рис. 47. Пилюльная машинка.

 

При получении пилюль, содержащих взаимодействующие с металлами вещества, такие как соли серебра, ртути, золота, меди, сильные окислители, не следует применять металлических инструментов.

ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА

Алгоритм выполнения работы:

1. Описать свойства входящих ингредиентов, составить расчеты на предложенные рецепты. Оформить оборотную сторону ППК. Описать рецепты в соответствии с общими методическими указаниями.

2. Приготовить по 3 лекарственные формы.

3. Оформить к отпуску водные вытяжки и оценить их. Оформить лицевую сторону ППК.

4. Оформить протокол.

Выписан рецепт:

Возьми: Йода 0,02 Калия йодида 0,2 Фенобарбитала 0,4 Метилурацила 2,0 Экстракта и порошка корневищ с корнями валерианыдостаточное количество, чтобы получились пилюли числом 40 Дай. Обозначь. По 1 пилюле 2 раза в день.

Rp: Iodi 0,02 Kalii iodide 0,2 Phenobarbitali 0,4 Methyluracili 2,0 Extr. et pulv. rhizomatis cum radicibus Valerianae q. s.ut fiat pilulae № 40. D. S. По 1 пилюле 2 раза в день.

Свойства ингредиентов: йод (Iodum) – серовато-черные с металлическим блеском пластинки, растворим в водном растворе йодидов.

Калия иодид (Kalii iodidum) – белый мелкокристаллический порошок без запаха, солено-горького вкуса, растворим в 0,75 ч. воды.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum) – белый кристаллический порошок без запаха, очень мало растворим в воде.

Метилурацил (Methyluracilum) – белый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте и эфире.

Экстракт валерианы сухой (Extractum Valerianae spissum) – густая масса темно-бурого цвета, характерного запаха валерианы, пряно-горького вкуса.

Порошок корневищ с корнями валерианы (Pulvis rhizomatis cum radicibus Valerianae) – порошок серовато-бурого цвета, с запахом валерианы, пряно-горького вкуса.

Совместимость ингредиентов прописи: ингредиенты прописи совместимы.

Характеристика лекарственной формы: в рецепте прописана мягкая лекарственная форма для внутреннего применения, представляющая собой комбинированную систему раствор-суспензия.

Проверка правильности выписывания рецепта, доз веществ списков «А» и «Б» и норм единовременного отпуска:

а) йод – по ГФ Χ дозы даются по спиртовому раствору йода 5%: В.р.д. – 20 кап., В.с.д. – 60 кап. Рассчитываем количество йода в 1 мл 5% раствора йода:

5,0 – 100 мл

Х – 1 мл Х = = 0,05 (г йода).

По таблице капель определяем, что в 1 мл 5% раствора йода содержится 48 стандартных капель, значит, в 0,05 г йода содержится в 48 каплях. Находим количество йода в 20 и 60 каплях (В.р.д. и В.с.д. соответственно):

48 капель – 0,05 г

20 капель – Х Х = = 0,02 (г) – В.р.д.

48 капель – 0,05 г

60 капель – Х Х = = 0,06 (г) – В.с.д.

Находим количество йода на 1 прием и суточный прием йода по рецепту:

Р.д. йода = = 0,0005 (г)

С.д. йода = 0,0005 ·2 = 0,001

Доза не завышена.

б) фенобарбитал

В.р.д. = 0,2 Р.д. = = 0,01

В.с.д. = 0,5 С.д. = 0,01·2 = 0,02

Доза не завышена.

в) метилурацил

В.р.д. и В.с.д. не установлены.

Рецепт выписан правильно.

Оформление паспорта письменного контроля:

Лицевая сторона паспорта письменного контроля:	Оборотная сторона паспорта письменного контроля:
Дата № рецепта Methyluracili 2,0 Phenobarbitali 0,4 Extr.Valerianae spissi 2,67 Pulveris radicibus Valerianae 2,71 Sol. Iodi et Kalii iodidi 1: 10 gtt. VΙ Пилюльная масса = 8,0 Ликоподия 1,3   Приготовил (подпись) Проверил (подпись) Отпустил (подпись)	Масса 1 пилюли = 0,2 Предполагаемая масса пилюль = 0,2·40 = 8,0 Количество густого экстракта = ·8,0 = 2,67 Количество растительного порошка = 8,0 – (0,02 +0,2 +0,4 +2,0 +2,67) = 2,71 Расчет количества полуфабриката состава: йода 5,0 калия йодида 50,0 воды очищенной до 100 мл 0,01 г йода – 3 капли 0,02 г йода – 6 капель Ликоподий: на 30 шт. – 1,0 г на 40 шт. – 1,3 г

 

Норма единовременного отпуска фенобарбитала не превышена (согласно Постановлению № 181 от 31.10.2008 г. «О внесении изменений и дополнений в постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 г. № 120 и от 31.10.2007 г. № 99» норма единовременного отпуска фенобарбитала 1,2 г.

Теоретическое обоснование и технология приготовления лекарственной формы: в ступку помещают метилурацил, измельчают, добавляют фенобарбитал, измельчают, смешивают (соотношение компонентов 1:5). Затем добавляем густой экстракт валерианы (отвешиваем на кружок фильтровальной бумаги и переносим в ступку с помощью пестика, бумагу отделяем, смочив спиртом). Отвесить 0,02 г на аптечных весах с достаточной точностью невозможно, поэтому заранее готовят раствор йода, содержащий 5,0 г йода и 50,0 г калия йодида, воды очищенной до 100 мл. Этого раствора следует взять 0,4 мл или 6 капель (считая, что 0,01 г йода соответствует 3 каплям – число капель определяется эмпирически). К полученной смеси добавляют частями порошок корня валерианы, уминают до образования пластичной массы. Массу собирают на пестик, переносят на парафинированную капсулу и взвешивают. Величину пилюльной массы указывают в паспорте письменного контроля, на оборотной стороне рецепта, на сигнатуре.

Масса должна быть однородной, пластичной, без вкрапления частиц нерастертых порошков, темно-коричневого цвета, с характерным запахом.

Полученную массу делят на весах на две равные части, из каждой выкатывают стержень. Из стержня выкатывают с помощью пилюльной машинки по 20 пилюль, обкатывают их роликом. С помощью треугольника подсчитывают количество пилюль по формуле:

С = + К, где

С – число пилюль;

n – число полных рядов пилюль;

К – число пилюль в неполном ряду.

В данном случае n равно 8, К равно 4. Тогда:

С = + 4 = 40.

После подсчета пилюли помещаем в стерильный широкогорлый флакон из темного стекла и обсыпаем ликоподием, встряхиваем и добиваемся равномерного покрытия их поверхности.

Упаковка и оформление к отпуску: флакон из темного стекла плотно укупориваем крышкой, под крышку подкладываем кружок стерильной пергаментной бумаги. Оформляем этикетками «Внутреннее», «Хранить в защищенном от света месте», «Хранить в прохладном месте при температуре 8⁰С–15⁰С».

Оценка качества лекарственной формы:

Анализ документации: рецепт выписан правильно, ингредиенты совместимы, паспорт письменного контроля соответствует рецепту, дозы лекарственных веществ списка «Б» не превышены, норма единовременного отпуска фенобарбитала не превышена.

Правильность упаковки и оформления: объем флакона из темного стекла соответствует количеству пилюль, флакон укупорен плотно.

Органолептический контроль: пилюли одинаковых размеров и формы, поверхность сухая и гладкая, цвет серовато-желтый, запах специфический, на разрезе пилюли однородные, механические включения отсутствуют.

Отклонения в массе отдельных пилюль: при взвешивании 5 пилюль отклонения в массе составили 5%, что соответствует норме допустимых отклонений (согласно Государственной фармакопеи Республики Беларь).

Определение распадаемости: 1–2 пилюли помещали в колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 50 мл воды очищенной температуры 37 2⁰С. Пилюли распались в течение 1 ч.

ТЕСТЫ

1. С точки зрения дисперсологической классификации пилюли относят: а) к связно дисперсным системам; б) к спумоидам.

2. Существует типов пилюльных масс: а) три; б) пять.

3. Если в рецепте не обозначена масса пилюль, то их готовят массой: а) 0,1; б) 0,3; в) 0,2.

4. При приготовлении пилюльных масс используют следующие вспомогательные вещества: а) разрыхлители; б) пластификаторы; в) склеивающие; г) поддерживающие необходимую вязкость.

5. При приготовлении пилюль с калия перманганатом склеивающим веществом является: а) декстрин; б) ланолин безводный; в) растительные экстракты.

6. При приготовлении пилюль с солями алкалоидов пластификатором является: а) крахмально-сахарная смесь; б) растительный порошок; в) белая глина.

7. При отсутствии указаний в рецепте для приготовления пилюль добавляют сухой экстракт солодкового корня в количестве: а) 1/3 от массы пилюль; б) 1/4 от массы пилюль.

8. Для продления действия пилюль и препятствия их распаду в желудке пилюли покрывают: а) сахаром; б) фенилсалицилатом; в) стеариновой кислотой.

9. Пилюли получают следующими способами: а) ручным формованием; б) дражированием; в) капельным методом.

10. Пилюли должны распадаться в воде очищенной при температуре 37° в течение: а) не более 15 мин; б) не более 30 мин; в) не более 1 ч; г) не более 1,5 ч.

Литература

Основная: 1. Кугач В.В. Курс лекций по аптечной технологии лекарственных средств – Витебск: ВГМУ, 2003. – С. 208-222. 2. Хишова, О.М. Практическое руководство по фармацевтической технологии аптечного изготовления лекарственных средств для студентов 3 курса очного отделения: пособие/ О.М.Хишова [и др.]. – Витебск: ВГМУ, 2008. – С. 310-327.

Дополнительная: 1. Технология лекарственных форм. Учебник в 2х томах. Том 1 /под ред. Т. С. Кондратьевой/. - М., 1991. - С. 325-332.

2. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм /под ред. Т. С. Кондратьевой/. - М., Медицина. - 1986. - С. 188-198

4. Милованова, Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм: уч.пособие/ Л.Н.Милованова, Н.М.Турусова, Е.В.Бабошина; серия «Медицина для вас». - Ростов н/Д: «Феникс», 2002. - С. 312-335.

5. Муравьев, И.А. Технология лекарств: учебник для фармацевтических факультетов ВУЗов/ И.А.Муравьев; изд. 3-е, перераб и доп. - Т.2. – Москва: «Медицина», 1980. -С. 568-580.

6. Ажгихин, И.С. Технология лекарств: учебник для фармацевтических факультетов ВУЗов/ И.С.Ажгихин – 2-е изд. перераб. и доп. - Москва: «Медицина», 1980. – С. 256-272.

7. О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках: Постановление МЗ РБ № 35 от 14.08.2000 г.

8. О внесении изменений и дополнений в постановления Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 г. № 120 и от 31.10.2007 г. № 99: Постановление № 181 от 31.10.2008 г.

9. Об утверждении инструкции по организации хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники: Приказ МЗ РБ № 149; введ. 19.05.1998 г.

10. О внесении дополнений и изменений в приказ МЗ РБ № 149 от 19 мая 1998 г «Об утверждении инструкции по организа­ции хранения на аптечных складах, в аптечных учреждениях и предприятиях лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Перечень лекарственных средств (субстанций), требующих особых условий хранения»: Приказ МЗ РБ № 226 от 16.07.1999 г.

11. Об утверждении инструкции о порядке приобретения, хранения, реализации и использования наркотических средств и психотропных веществ в медицинских целях: Постановление МЗ РБ № 51 от 28.12.2004 г.