Механизм реакции Чичибабина

Стадия 1 - реакция идет с преимущественной атакой нуклеофила по С–2 или С–6, поскольку отрицательный заряд в соответствующем s-комплексе делокализован с участием электроотрицательного атома азота кольца:

Стадия 2 - на этой стадии элиминирует гидрид-ион с реароматизацией цикла.

Аминопиридины, как и гидроксипиридины, способны к таутомер-

ным превращениям.

Значительно более устойчивой, однако, является амино-форма. Её содержание в тысячу раз превышает содержание иминоформы.

 

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПИРИДИНА

Электронодефицитный характер пиридина проявляет себя и в относительной легкости восстановления пиридинового ядра. Важно, что восстановление гладко проходит не только как гидрирование в присутствии Pt-катализатора, но и действием натрия в абсолютном спирте.

 

Пиперидин. К раствору пиридина (20 г, 0,25 моль) в абсолютном спирте (150 г, 3,26 моль) по кусочкам прибавляют натрий (75 г, 3,26 моль). По окончании растворения натрия реакционную массу разбавляют водой. Продукт отгоняют с водяным паром и выделяют в виде гидрохлорида добавлением соляной кислоты к дистиллату, т. пл. 237 ^оС (из спирта). Выход около 100%.

 

ПИРИМИДИНЫ И ПУРИНЫ

Среди других гетероаренов, содержащих шесть атомов в гетероцикле, производные пиримидина и пурина представляют особый интерес. Значение этих гетероаренов определяется тем, что фрагменты производных пиримидина и пурина входят в состав сложных биоорганических структур, называемых нуклеиновыми кислотами (см.гл.28) и ответственных за хранение и передачу генетической информации.

Нумерация атомов в молекулах пиримидина и пурина показана ниже

пиримидин пурин

 

В состав нуклеиновых кислот входят следующие производные пиримидина – урацил, цитозин и тимин. Их называют пиримидиновыми основаниями.

урацил тимин цитозин

 

В состав нуклеиновых кислот входят следующие и производные пурина – аденин и гуанин. Эти производные называются пуриновыми основаниями.

аденин гуанин

 

И пиримидин, и пурин имеют плоские молекулы и замкнутые сопряженные p-электронные системы. Эти соединения и их производные также относятся к числу гетероароматических соединений.

Фрагменты пиримидина и пурина входят в состав и других природных соединений. Кофеин содержится в кофе и чае. Теобромин содержится в чае и какао.

кофеин теобромин

 

25.6. ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В ЖИВЫХ ОРГАНИЗМАХ

 

Пиррольная структура входит в состав природных соединений, имеющих важное значение для живых организмов. Прежде всего, следует назвать представителей группы порфиринов, к которым относятся гемоглобин крови и хлорофилл.

Ниже для примера показаны некоторые алкилпирролы, играющие важную роль в природных порфириновых структурах, в том числе в гемо-глобине.

Гемоглобин ответственнен за транспорт кислорода в живом организме: 1 г гемоглобина связывает 1.35 см³ кислорода. Гемоглобин связывает кислород в легких и разносит его по всему организму. При связывании с гемоглобином кислород выступает как лиганд по отношению к атому железа. Токсичные свойства монооксида углерода определяются тем, что он является еще более сильным лигандом, который препятствует связыванию и транспорту кислорода.

 

Гемин-фрагмент гемоглобина

 

Частично гидрированный пиррольный цикл содержится в витамине В₁₂. Индол является структурным фрагментом важных природных соединений и широко используется для получения различных лекарственных препаратов.

Фуран, пиридин и хинолин также являются структурными фрагментами многих природных соединений и лекарственных средств.

Ниже показан ряд природных соединений, в составе которых присут-ствуют гетероароматические фрагменты.

 

 

 

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ

 

Ганча реакция – получение замещенных пиридинов циклоконденсацией эфиров b-кетокарбоновых кислот с альдегидами и аммиаком с последующим окислением образующихся дигидропиридинов.

 

Гетероциклические соединения – соединения, молекулы которых, наряду с атомами углерода, содержат в составе цикла один или несколько гетероатомов.

 

Кнорра реакция – получение пирролов конденсацией a-аминокетонов с кетонами, содержащими активную метиленовую группу.

 

Пааля -Кнорра реакция – получение производных пиррола конденсацией 1,4-дикарбонильных соединений с аммиаком или первичными аминами.

 

Скраупа реакция – получение хинолинов нагреванием первичного ароматического амина с глицерином в присутствии окислителя и дегидратирующего агента.

 

Фишера реакция – синтез индолов внутримолекулярной конденсацией арилгидразонов альдегидов или кетонов в присутствии кислот.

 

Чичибабина реакция - a-аминирование пиридинов при действии амида натрия.

 

Юрьева реакция – превращение фурана в пиррол, тиофен или селенофен при действии соответственно аммиака, сероводорода или селеноводорода над Al₂O₃ в газовой фазе, при высокой температуре.

 

ЗАДАЧИ.

Задача 25.1. С помощью теории резонанса предскажите наиболее предпочтительное место протонирования пиррола.

 

Задача 25.2. Предложите схему механизма образования 2,5-диметилпиррола по реакции Пааля-Кнорра.

 

Задача 25.3. Синтез хинолина по Скраупу включает ряд стадий. Напишите эти стадии. Предложите механизм каждой из них.

 

Задача 25.4. Почему реакция азосочетания идет с пирролом и не идет с пиридином? Ответ поясните написанием резонансных структур соответствующих s-комплексов.

 

Задача 25.5. 2-Галогенпиридины подвергаются нуклеофильному замещению значительно легче, чем пиридин. Предложите объяснение этому факту.

 

Задача 25.6. Предложите схему синтеза 2-метил-5-метоксииндола по методу Фишера.

 

Задача 25.7. Предложите схему синтеза 2,5-диметилиндола по методу Фишера.

 

Задача 25.8. Завершите следующую реакцию:

 

Задача 25.9. Завершите следующую реакцию:

Предложите ее механизм.

 

Задача 25.10. Предложите пример синтеза производного пиррола по реакции Кнорра. Напишите схему механизма.

 

Задача 25.11. Предложите оптимальные схемы синтеза 3-нитро- и 4-нитропиридинов.

 

Задача 25.12. Предложите схему синтеза 2-бутилпиридина.

 

Задача 25.13. Предложите схему синтеза 3-диэтиламинометилиндола. Объясните преимущественное образование 3-замещенного индола.

 

Задача 25.14. Предложите схему механизма получения 2,4,6-триметилпиридина по методу Ганча.

 

Задача 25.15. Сравните основность пиррола и пиридина. Предложите объяснение различия в их основности. Какое из этих соединений является амфотерным? Поясните причину этого свойства.

 

Задача 25.16. Предложите оптимальные схемы синтеза 2-, 3-, 4-аминопиридинов. Какие из них способны к таутомерии? Напишите схемы таутомерных превращений.

25.7. ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ «IN VIVO» И «IN VITRO»

 

В различных разделах курса мы знакомились со структурами природных соединений. Удивляет способность природы в мягких физиологических условиях (“ in vivo ”) создавать образования, подобные терпенам, стероидам, алкалоидам и макролидам. Еще более удивляет высокая энантиоселективность биосинтеза – только соединения с требуемой хиральностью синтезируются в живых системах.

В живом организме «работает» ряд биохимических циклов по синтезу жизненно необходимых для него органических молекул. В этом разделе изложены лишь некоторые и самые начальные сведения о схемах биосинтеза, которые лежат в основе указанных циклов.

Один из сырьевых источников биохимического синтеза обеспечивается метаболизмом углеводов. Как показано в гл. 26, трансформация углевода в ходе метаболизма в организме может быть полной (в этом случае метаболизм является источником энергии):

или частичной. В этом случае метаболизм является сырьевым источником биосинтеза:

В частности, пировиноградная кислота, применяется живыми организмами в нескольких направлениях. Основное из них – синтез ацетилкоэнзима А:

Ацетилкоэнзим А является тиоэфиром и более сильным ацетилирующим агентом, нежели сложный эфир. Кроме того, ацетилкоэнзим А может находиться в енольной форме:

Эта способность еще более повышает его синтетический потенциал. Ниже показан ряд простейших реакций, которые являются источниками некоторых «строительных» фрагментов и ведут к образованию одного из основных «строительных блоков» в биосинтезе - изопентенилпирофосфата.

Последующие превращения перечисленных коэнзимов, а также изопентенилпирофосфата, неизмеримо ускоряемые в живых системах соответствующими ферментами, лежат в основе биосинтеза липидов, терпенов и стероидов.

Работа этой схемы в физиологических условиях была подтверждена экспериментально: введение в пищу крысам меченого ацетата приводит к образованию меченого сквалена, а затем и меченого холестерина.

Уксусная кислота также вовлечена в биохимические циклы синтеза алкалоидов. Например, первоначальной стадией биосинтеза алкалоида тропина, встречающегося в природе в виде различных сложных эфиров, служит взаимодействие α-аминокислоты орнитина и уксусной кислоты; при этом наиболее вероятным является промежуточное образование производного пирролидина, называемого «гигрин».

 

Выше мы рассмотрели некоторые пути биохимического синтеза. Возможно, наиболее удивительной особенностью биосинтеза является высокая энантиоселективность биохимических реакций. Практически все прохиральные реакции идут в живых системах с образованием лишь одного из возможных энантиомеров. Рассмотрим для примера биосинтез алкалоидов анабазина и седамина:

Установлено, что пиперидиновое кольцо в этих алкалоидах синтезируется из α-аминокислоты лизина. Этот факт был подтвержден применением различных меченых лизинов: атомы С-2 и С-6 предшественника становятся атомами С-2 и С-6 в анабазине и седамине.

В основе синтеза лежит декарбоксилирование лизина. Этот процесс затрагивает хиральный центр лизина. Последующие превращения промежуточно образующегося пиперидеина идут энантиоселективно. Объяснением этому факту служит ферментативный характер этих превращений. Анабазин и седамин образуются только в S-конфигурации, а N-метилаллоседридин – только в R-конфигурации при С-2-атоме.

Изучение ферментативных реакций показало, что упорядоченность реагентов в пространстве – надежный (и единственный!) путь к повышению стереоселективности органического синтеза (“ in vitro ”). В своих опытах химики моделируют условия ферментативного биосинтеза, создавая пространственно упорядоченные реакционные системы. Такие условия оказалось возможным создавать в растворе с применением катализаторов, способных к комплексообразованию с субстратом, в мицеллах, образованных поверхностно-активными веществами, и в твердом кристалле.

С примерами стереоселективного синтеза в растворе мы знакомились в нескольких разделах курса, в частности, при изучении реакций присоединения алкенов. Например, при гомогенном гидрировании алкенов в присутствии комплексов переходных металлов (гл. 15) реакции идут во внутрикоординационной сфере металла как син -присоединение. Рассмотрим ряд других примеров.

Синтез (+)-индакринона с применением хирального катализатора межфазного переноса представляет собой пример энантиоселективного катализа. В условиях такого катализа метилирование 5-метокси-6,7-дихлор-2-фенил-1-инданона действием CH₃Cl в смеси толуол-водн. NaOH дает (+) индакринон с выходом 95% и энантиомерным избытком 92%.

 

 

Обратите внимание! Эффективность реакций асимметрического синтеза, в которых один из возможных энантиомеров образуется в преобладающем количестве, характеризуют показателем энантиомерного избытка (enantiomeric excess, ee). В показанном выше примере реакция идет с 92% ее. Здесь уместно сделать дополнение к определению стереоселективность, с которым мы познакомились разд. 4.6. Если образуемые стереоизомеры в стереоселективной реакции являются энантиомерами, явление называют энантиоселективностью и количественно выражают энантиомерным избытком. Если образуемые стереоизомеры являются диастереомерами, явление называют диастереоселективностью и выражают диастереомерным избытком (diastereomeric excess, de).

В качестве катализатора в показанной выше реакции был применен N-(п -трифторметилбензил)цинхонинийбромид. Как показано на схеме ниже, субстрат образует с катализатором «тесную» ионную пару, обеспечивающую подход алкилирующего агента лишь с одной (с фронтальной) стороны.

Пространственная ориентация реагентов, показанная выше, подтверждена данными метода рентгеноструктурного анализа кристаллов катализатора и молекулярным моделированием. Оказалось, что степень энантиоселективности реакции прямо зависит от электроноакцепторности заместителя R в молекуле катализатора. Для таких групп, как CH₃O, CH₃, F, Cl энантиоселективность составляет 60-80%, а при R=CF₃ она достигает 92%.

Другие примеры энантиоселективного синтеза в растворе также основаны на применении сложных органических структур в качестве катализаторов. Как правило, соответствующие соединения – катализаторы - являются индивидуальными энантиомерами. Например, гидроксилирование алкенов действием тетраоксида осмия в присутствии оптически активного дихинолилового эфира хинина (ДХХЭ)

 

идет не только исключительно как син -присоединение, но и с высокой энантиоселективностью. Два переходных состояния, соответствующих атаке энантиотопных сторон алкена, имеют различную энергию. Образуется тот энантиомер, которому отвечает более выгодное переходное состояние. По-видимому, ДХХЭ в этих условиях оказывается матрицей, на которой предпочтительнее формируется реакционный комплекс, отвечающий лишь одному из энантиомеров. Например, метилциннамат в присутствии ДХХЭ гидроксилируется с образованием 99% (2S,3R)-изомера и 1% (2R,3S)-изомера (в качестве соокислителя в этом случае применяют K₃Fe(CN)₆).

Как видим, в этом примере гидроксилирования метилциннамата величина ее составляет 98%.

Рассмотрим пример асимметричной альдольной конденсации (реакция Эванса). Если енолят образован из хирального карбонильного соединения, то его реакция с молекулой неионизированного альдегида идет с высокой энантиоселективностью.

Эта реакция проводится в присутствии трифторметансульфонилоксидибутилборана. Его роль заключается в фиксации енольной формы хирального карбонильного соединения через промежуточное образование енолята диалкилборана.

Это соединение хорошо растворимо в органических растворителях (например, в CH₂Cl₂), поскольку обладает ковалентной связью В-О. По-видимому, по стерическим причинам молекула бензальдегида предпочтительнее подходит лишь с одной из энантиотопных сторон енола, что и обеспечивает наблюдаемую энантиоселективность.

Еще один аналогичный пример энантиоселективной альдольной реакции дает внутримолекулярная альдольная конденсация в присутствии хирального амина.

 

(7аS)-7,7а-Дигидро-7а-метил-(6Н)-индан-1,5-дион. Раствор 2-метил-2-

(3-оксобутил)циклопентан-1,3-диона (5,6г, 0,0307 моль) и (S)-пролина (3,5г, 0,0307 моль) перемешивают в ацетонитриле (40мл) в течение 6 дней при комнатной температуре в токе азота. Осадок отфильтровывают. Продукт выделяют упариванием фильтрата. Выход 98%.

 

Асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов (Шарплесс, 1980г.) является одной из наиболее полезных реакций в хиральном синтезе. В ходе этой реакции аллиловый спирт обрабатывают трет -бутилгидропероксидом, тетра(изопропокси)титаном и хиральным диалкилтартратом.

Источником атома кислорода в эпоксиде является гидропероксид, а энантиоселективность реакции обусловлена комплексообразованием реагентов с участием хирального диалкилтартрата в качестве одного из лигандов. Важно, что конфигурация образующегося эпоксида полностью определяется выбором того или иного стереоизомера тартрата

Ценность метода определяется тем, что эпоксидное кольцо является высокореакционным электрофильным центром и может быть трансформировано в различные функциональные группы с требуемой хиральностью.

Поверхностно активные вещества, о которых мы говорили в гл. 21, также способны эффективно ориентировать реагирующие молекулы и повышать тем самым селективность соответствующих реакций. Фотолиз бензил(п -метилбензил)кетона в растворе и в мицелле детергента дает принципиально различные результаты.

В гомогенном растворе, при низкой концентрации (ниже 10^-3 М) детергента – гексадецилтриметиламмоний хлорида фотолиз несимметричного кетона А-СО-В дает два свободных радикала А^. и В^., которые рекомбинируют статистически с образованием:

А-А, 25% + А-В, 50% + В-В, 25%

При повышении концентрации сверх критической (выше 10^-3 М) детергент образует глобулярные мицеллы, которые характеризуются гидрофильной оболочкой и гидрофобной внутренней полостью. Радикалы, будучи гидрофобными, оказываются внутри мицеллы. В этой супергидрофобной клетке пространственные перемещения радикалов ограниченны, а выход из нее невозможен. Результатом оказывается 100%-ная селективность реакции.

Еще одну возможность пространственной ориентации реагентов открывает химия твердого тела. Органические молекулы, находясь в кристаллическом состоянии или в твердой матрице, не имеют свободы перемещения. Если их пространственное строение в кристалле обеспечивает возможность их фото- или термоактивации, соответствующие реакции могут проходить с высокой степенью селективности. Как показано на схеме (рис.25.4.1), такие возможности с успехом реализуются при фотолизе кристаллов предшественника природного соединения α-купаренона.

Фотолиз кристаллов обеспечивает 100% энантиомерную чистоту продукта реакции α-купаренона (100% ее).