Алкалоиды, производные хинолина

В группе хинолиновых алкалоидов в настоящее время известно более 200 соединений. Они содержатся в 13 семействах растений. По распространённости и структурному разнообразию выделяются алкалоиды семейства рутовых, к которому относится хинное дерево – Cinchona succirubra. В коре хинного дерева содержится более 20 алкалоидов, главные из них хинин, хинидин, цинхонин, цинхонидин и купреин.

Хинное дерево произрастает в Южной Америке и культивиреутся на острове Ява. Кора хинного дерева в Европе стала известна в 17 столетии, однако хинин был выделен только в начале 19 столетия Ф.Гизе в 1817 г, а в 1820 г французскими фармацевтами …. Пелетье и …Кавенту. Строение хинина было выявлено в 1907 г, а синтез осуществлён в 1944 г Вудвордом и Дерингом. В настоящее время применяются соли хинина сульфат, хинина гидрохлорид и хинина дигидрохлорид.

 

Хинина сульфат

Chinine sulfate

Quinine Sulfate

М.м.=

(3R, 4S, 8S,9R) бис [(6`метоксихинолинил-4`)-3-этенил-1-азабицикло[2,2,2] октил-2]метанола сульфат дигидрат.

Хинина сульфат получают из коры хинного дерева. Кору измельчают, смешивают с кальция и натрия гидроксидами и экстрагируют органическими растворителями при 60-65 ⁰С. Экстракт промывают разведенной кислотой серной. Образовавшийся хинина сульфат выпадает в осадок. Хинина сульфат

Очищают перекристаллизацией. Остальные алкалоиды разделяют с помощью ионообменной хроматографии.

Хинина сульфат – это белый кристаллический порошок или игольчатые кристаллы, очень мало растворим в воде (1:800), мало растворим в спирте (1:100).

Для установления подлинности хинина сульфата к его водному раствору добавляют бромную воду, а затем раствор аммиака – появляется изумрудно-зелёное окрашивание (таллеохинная реакция)

 

 

Эта схема реакции является неточной. Последние исследования показали, что образуется смесь продуктов. Одним из них является производное бисхинолона красного цвета.

 

 

 

структура второго продукта синего цвета до конца не выяснена.

Растворы хинина сульфата в кислоте серной дают голубую флюоресценцию, которая ослабевает при добавлении кислоты хлористоводородной.

Удельное вращение хинина сульфата в 0,1М растворе кислоты хлористоводородной равно -240⁰.

С раствором бария хлорида хинина сульфат даёт белый осадок.

Кроме того хинина сульфат образует осадки с осадительными реактивами: с пикриновой и фосфорновольфрамовой кислотами,с реактивом Майера и др.

С раствором йода в спирте хинина сульфат образует блестящие листочки зелёного цвета герепатит – (С₂₀H₂₄O₂N₂)₄^.(H₂SO₄)₂^.(HI)₂^.I₄^.6H₂O.

При нагревании раствора хинина сульфата образуется хинотоксин, более токсичный чем хинин

 

 

Количественное определение хинина сульфата проводят гравиметрическим методом. Для этого осаждают основание хинина раствором натрия гидроксида, извлекают хлороформом, и после его отгонки, остаток высушивают и взвешивают.

Описан способ количественного определения хинина сульфата методом титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в смеси кислоты уксусной и уксусного ангидрида

 

 

 

 

 

Хинин был первым эффективным средством в борьбе с малярией. В настоящее время он постепенно заменяется более эффективными синтетическими веществами. Однако возбудитель малярии быстро приобретает устойчивость к синтетическим препаратам и менее устойчив к препаратам хинина. Поэтому хинина сульфат применяют при малярии. Когда синтетические препараты неэффективны.

Применяется хинина сульфат в дозах 0,3-0,75 г, выпускается в таблетках.

Хинин угнетает терморегулирующий центр и снижает температуру тела и может применяться при лихорадочных заболеваниях.

Хинин возбуждает мускулатуру матки, усиливает её сокращения и может применяться для усиления родовой деятельности вместе с другими родостимулирующими средствами по 0,1-0,15 г. В настоящее время для этой цели хинин практически не применяется.

 

Хинина гидрохлорид

Chinine Hydrocloride

 

М.м.=396,9

(R) -(6`метоксихинолинил-4`[2S, 4S, 5R]-5-винил-1-азабицикло[2,2,2] окт-2-ил] метанола гидрохлорид, дигидрат

Хинина гидрохлорид получают из хинина сульфата, предварительно переводя его в основание.

По физическим свойствам хинина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок или игольчатые кристаллы, очень мало растворим в воде (1:30), растворим в спирте.

УФ-спектр поглощения хинина гидрохлорида в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной имеет полосу поглощения с максимумом при 250 нм, в растворе натрия гидроксида – при 280, 317, 330 и 345 нм.

Удельное вращение хинина гидрохлорида равно -245⁰ (3% раствор в 0,1 М кислоте хлористоводородной).

Субстанция даёт характерную реакцию на хлорид-ионы.

Другие реакции испытания на подлинность такие же, как и на хинина сульфат.

Количественное определение хинина гидрохлорида проводится так же как и хинина сульфата.

Применяется хинина гидрохлорид так же как и хинина сульфат.

Выпускается хинина гидрохлорид в таблетках по 0,25 и 0,50 г.

 

Хинина дигидрохлорид

Chinine Dihydrocloride

 

М.м.=

 

(R) -(6`метоксихинолинил-4`[2S, 4S, 5R]-5-винил-1-азабицикло[2,2,2] октил-2] метанола дигидрохлорид

Хинина дигидрохлорид представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Он очень легко растворим в воде (1:0,7), растворим в спирте (1:12).

Все испытания такие же как и для хинина гидрохлорида.

в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной имеет полосу поглощения с максимумом при 250 нм, в растворе натрия гидроксида – при 280, 317, 330 и 345 нм. Эти субстанции можно различить по растворимости и по величине

удельного вращения.

Применяется так же как и хинина гидрохлорид. Кроме того он применяется при малярийной коме в виде 50% раствора для внутривенного введения.

 

Хинидина сульфат

Chinidine sulfate

М.м.= 783,0

(3R, 4S, 8 R,9 S) бис [(6`метоксихинолинил-4`)-3-этенил-1-азабицикло[2,2,2] октил-2]метанола сульфат, дигидрат.

Хинидин отличается от хинина тем, что расположение функциональных групп вокруг хиральных центров С₈ и С₉ противоположно расположению таких групп у хинина. Он является правовращающим изомером хинина.

Содержание хинидина в коре хинного дерева мало (до 0,4%), поэтому его получают из хинина. Хинин окисляют хромовой смесью при температуре не выше 40 ⁰С до хининона. После восстановления хининона изопропилатом натрия образуется смесь хинидина (60%) и хинина (30%), которую разделяют методом хроматографии

смесь хинидина и хинина

Хинидина сульфат - бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, растворим в 110 ч. воды, в 10 ч. спирта.

Анализ хинидина сульфата проводится также как и хинина сульфата.

Отличается от хинина по удельному вращению, которое равно +245 ⁰С.

По фармакологическому действию хинидин близок хинину, но оказывает более сильное притивоаритмическое действие.

Применяют его для купирования приступов мерцательной аритмии по Выпускается хинидина сульфат в таблетках по 0,1 и 0,2 г.