Наследственные гемолитические анемии

Мембранопатии - патология мембран эритроцитов (микросфероцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз; акантоцитоз)

Патогенез микросфероцитарной анемии (болезнь Минковского Шоффара): дефект спектрина ® нарушение эластичности эритроцитов ® потеря частей мембраны и образование микросфероцитов ® интенсивный фагоцитоз микросфероцитов макрофагами селезенки ®¯продолжительности жизни эритроцитов

Энзимопатии (дефицит ферментов гликолиза, пентозо-фосфатного пути окисления глюкозы, системы глютатиона)

Патогенез анемии при дефиците глюкозо-6-ФДГ: дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы ® нарушение образования восстановленной формы глютатиона ® нарушение антиоксидантной системы эритроцита ® гемолиз при действии окислителей (ПАСК, сульфаниламидов, салициловой кислоты, конских бобов и др.)

Гемоглобинопатии (нарушение синтеза глобина)

Патогенез серповидно-клеточной анемии: замена в b- цепи глобина глютаминовой кислоты на валин ® кристаллизация гемоглобина при гипоксии и ацидозе ®образование серповидных эритроцитов

гемолиз

агрегация в микроциркуляторном русле ¯ ишемия

Патогенез талассемии:

a-талассемия – нарушен синтез a-цепей глобина

b-талассемия (болезнь Кули) – нарушен синтез

b-цепей глобина

¯ синтез гемоглобина ¯ гипохромия эритроцитов

неэффективный эритропоэз (разрушение эритроцитов в костном мозге)

агрегация несбалансированных a-цепей глобина ¯ мишеневидные эритроциты ¯ ¯ продолжитель-ности жизни эритроцитов

Дизэритропоэтические анемии

развиваются при:

- нарушении регуляции эритропоэза;

- дефиците веществ, необходимых для эритропоэза (дефицитные анемии – железо-, витамин В₁₂-, фолиево-, белководефицитные);

- ¯ активности ферментов, участвующих в эритропоэзе (нарушение включения железа в гем –железорефрактерные анемии);

- повреждении стволовых клеток красного костного мозга (гипо- и апластические анемии);

- замещении эритропоэтической ткани опухолевой (метапластические) анемии.

Железодефицитные анемии

Причины:

- хронические кровопотери;

- нарушение всасывания железа в тонком кишечнике;

- повышенная потребность в железе в период роста, беременности, лактации

- недостаточное поступление железа с пищей;

- нарушение транспорта железа при ¯ трансферрина.

Патогенез железодефицитной анемии:

¯ содержания Fe в сыворотке крови, костном мозге и депо

нарушение синтеза гемоглобина	¯ активности железосодержащих ферментов
¯ гемическая гипоксия	¯ тканевая гипоксия ¯ выпадение волос, ломкость ногтей, сухость кожи, атрофия сосочков языка (извращение вкуса), атрофия слизистой ЖКТ

гипохромия эритроцитов (анулоциты), пойкилоцитоз, анизоцитоз (микроциты), склонность к лейкопении;

по цветовому показателю – гипохромная;

по функциональному состоянию костного мозга – гипорегенераторная;

по типу кроветворения - нормобластическая;

по среднему диаметру эритроцитов СДЭ – микроцитарная.

21.2.4.2. Витамин В₁₂ – дефицитные анемии

Причины:

- нарушение образования внутреннего фактора Касла – гастромукопротеина (атрофия париетальных клеток желудка, резекция желудка, генетический дефект синтеза гастромукопротеина, разрушение клеток желудка антителами)

- нарушение всасывания в тонком кишечнике;

- повышенное расходование при беременности, лактации;

- дифиллоботриоз;

- нарушение депонирования при поражениях печени;

- недостаточное поступление витамина с пищей.

Патогенез:

¯ витамина В₁₂

¯ метилкобаламина ¯ ¯ образования тетрагидрофолиевой кислоты ¯

нарушение синтеза ДНК

нарушение процессов деления и созревания эритроцитов ¯ мегалобластический тип кроветворения

неэффективный эритропоэз

нарушение пролиферации клеток желудочно-кишечного тракта ¯ атрофия слизистой желудка, кишечника, глоссит Гюнтера (Хантера)

¯продолжительности жизни

эритроцитов

анемия

¯ дезоксиаденозилкобаламина ¯ нарушение синтеза жирных кислот ¯ нарушение образования миелина ¯ дегенерация задних и боковых рогов спинного мозга ¯ фуникулярный миелоз (парестезии, нарушение походки, боль)

КАРТИНА ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ:

анизоцитоз, пойкилоцитоз, гиперхромия эритроцитов, появление мегалоцитов и мегалобластов, эритроцитов с тельцами Жолли и кольцами Кабо,

¯ ретикулоцитов, лейкопения, появление полисегментированных гигантских нейтрофилов, тромбоцитопения

ВИТАМИН В₁₂ - ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

по типу кроветворения – мегалобластическая,

по функции костного мозга – гипорегенераторная,

по цветовому показателю – гиперхромная,

по СДЭ – мегалоцитарная.

РАЗЛИЧИЕ В₁₂И ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ

	В₁₂-дефицитная анемия	Фолиеводефицитная анемия
Причины	Наиболее частая причина – нарушение всасывания при ¯ секреции внутреннего фактора Касла и повреждении слизистой тощей кишки (атрофический гастрит, энтерит)	Чаще алиментарный дефицит и нарушение всасывания при приеме противосудорожных препаратов, злоупотреблении алкоголем
Всасывание	Тощая кишка (взаимодействие внутреннего фактора Касла и рецепторов на слизистой тощей кишки)	Верхний отдел тонкой кишки
Транспорт	Транскобаламины I, II, III
Запасы	В печени значительны, истощаются через 4-5 лет	Незначительны, истощаются через 3-4 месяца
Механизм действия	1) Снижено образование метилкобаламина ® ¯ образование тетрагидрофолиевой кислоты ® нарушение синтеза ДНК 2) Снижено образование дезоксиаденозилкобаламина ¯ нарушение синтеза жирных кислот, нарушение образования миелина	¯ образование тетрагидрофолиевой кислоты ® нарушение синтеза ДНК
Клинические проявления	- Мегалобластическая анемия - Атрофический гастрит, - Глоссит Хантера - Фуникулярный миелоз	Мегалобластическая анемия, Нет фуникулярного миелоза и глоссита Хантера, редко атрофический гастрит
Содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови и эритроцитах	В сыворотке ; в эритроцитах – в норме или¯	Понижено
Лечение	Витамин В₁₂	Фолиевая кислота

21.2.4.3. Апластическая анемия

Наследственная (анемия Фанкони)

Приобретенная

в результате генетического дефекта эритропоэза

в результате действия на красный костный мозг экзогенных и эндогенных факторов: - физических (ионизирующая радиация); - химических (бензол, пестициды, соли тяжелых металлов, красители; лекарственные препараты - цитостатики, сульфаниламиды и др.); - биологических (вирусы, бактерии); - аутоантител и иммунных комплексов; - истощение функции костного мозга при хронических анемиях.

Патогенез:

внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток;

нарушение системы кроветворного микроокружения;

иммунное повреждение на территории красного костного мозга.

Этиологические факторы

повреждение стволовых клеток красного костного мозга,

панцитопения

Эритропения ¯ гипоксия

Лейкопения ¯ ¯резистентности к инфекциям, язвенно-некротические процессы

Тромбоцитопения ¯ кровоточивость

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА

Гемостаз – (лат. Haima – кровь, stasis - остановка) в дословном переводе – остановка кровотечения.

В современном понимании гемостаз – «биологические процессы, обеспечивающие целостность стенок кровеносных сосудов и жидкое состояние крови, а также предупреждающие и купирующие кровотечения» (З.С.Баркаган).

Компоненты гемостаза:

- эндотелий кровеносных сосудов;

- клетки крови (тромбоциты, лейкоциты, эритроциты);

- плазменные ферментные системы (свертывающая, противосвертывающая, фибринолитическая, калликреин-кининовая).

Формы нарушения гемостаза

Геморрагический синдром или геморрагический диатез

Тромботический синдром или тромбофилии

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или тромбогеморрагический синдром

Геморрагический синдром

Патогенез:

Нарушение сосудисто-тромбоцитарного механизма гемостаза: - вазопатии - тромбоцитопении - тромбоцитопатии

Нарушение коагуляционного механизма гемостаза: - коагулопатии

Комбинированные нарушения - болезнь Виллебранда и др.

Вазопатии

- нарушение структуры и (или) функции стенки сосудов, приводящие к кровоточивости

Наследственные: - геморрагическая телеангиэктазия – болезнь Рандю–Ослера-Вебера	Приобретенные: - геморрагические васкулиты
Патогенез:
Локальное недоразвитие стенки сосудов с малым содержанием коллагена в базальной мембране приводит к возникновению множественных аневризм (телеангиэктазов) ® нарушение целостности стенки сосуда ® неспособность тромбоцитов к адгезии и агрегации из-за аномалии стенки сосуда ® кровоизлияния в кожу и слизистые	- При болезни Шенлейна-Геноха повреждаются стенки сосуда комплексами антиген+антитело. Антигенами являются вирусы, бактерии, некоторые штаммы стрептококка, пищевые аллергены и др., антителами - IgA. - Геморрагические высыпания при инфекционных заболеваниях (корь, краснуха, сыпной тиф и др.) - При авитаминозе С (скорбут) (нарушение образования коллагена из проколлагена)

Тромбоцитопении

- ¯количества тромбоцитов в единице объема крови (в норме 180-360х 10⁹/л)

(заболевания и синдромы, при которых кровоточивость обусловлена снижением количества тромбоцитов).

По происхождению: наследственные и приобретенные

Механизмы развития тромбоцитопений	Причины тромбоцитопений
1. Нарушение тромбоцитопоэза	· Наследственно обусловленные: (врожденная мегакариоцитарная гипоплазия костного мозга, анемия Фанкони) · Приобретенные: - под действием факторов, повреждающих красный костный мозг: физических (радиация), химических (алкоголь, эстрогены, тиазиды, цитостатики), биологических (вирусы гепатита С, ВИЧ) - дефицит витамина В₁₂, фолиевой кислоты и др. - инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками
2. Повышение разрушения тромбоцитов антителами (иммунные)	· Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура · Образование антител к нормальным тромбоцитам при дефекте иммунной системы (коллагенозы) · цитотоксический тип аллергических реакций на лекарственные препараты (сульфаниламиды, хинины, гепарин, препараты золота и др.) · при переливании несовместимой крови
3. Повышение потребления тромбоцитов	· При повышенном тромбообразовании: - ДВС-синдром - Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) - Гемолитический уремический синдром (ГУС)
4. Секвестрация тромбоцитов	· гиперспленизм; · гемангиомы

Тромбоцитопатии

- качественная неполноценность (дисфункция) тромбоцитов

Функции тромбоцитов:

1. Адгезивно-агрегационная функция	Адгезия – прилипание тромбоцитов к субэндотелию сосудов. Агрегация – склеивание тромбоцитов между собой ¯ формирование тромбоцитарной пробки (первичного тромбоцитарного тромба)
2. Участие в коагуляционном механизме гемостаза	Синтез тромбоцитарных и плазменных (V, VIII. XIII, ФВ, фибриноген) факторов свертывания крови
3. Секреция биологически активных веществ (реакция высвобождения), вызывающих: · местное сужение сосудов · репарацию тканей · регулирование местной воспалительной реакции · адгезию, агрегацию тромбоцитов	серотонин, тромбоксан А₂ и др. тромбоцитарный фактор роста (усиление деления фибробластов), трансформирующий фактор роста-b, b- тромбоглобулин и др. b- тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор –4 и др. АДФ, тромбоксан А₂, фактор Виллебранда и др.

Тромбоцитопатии:

Наследственные

Приобретенные

1. Нарушение адгезии тромбоцитов: - дефект рецепторов тромбоцитов (гликопротеида Ib) – болезнь Бернара Сулье 2. Нарушение агрегации: - дефект рецепторов тромбоцитов (гликопротеидов II b, IIIа) – тромбастения Гланцмана. 1. Нарушение реакции высвобождения: - дефицит плотных гранул; - дефицит пула альфа-гранул (синдром серых тромбоцитов) 2. Сочетанные нарушенияфункций: - синдром Вискотта-Олдрича (нарушение адгезии, агрегации и реакции высвобождения).

Наблюдается как синдром при: · приеме некоторых лекарственных препаратов (аспирин, и другие нестероидные противовоспалительные препараты, трентал, дипиридамол, нейролептики, цитостатики и др.), · лейкозах, · витамин В₁₂-дефицитной анемии, · уремии, · циррозах печени, · ДВС-синдроме,

парапротеинемиях

Последствия тромбоцитопений и тромбоцитопатий:

· кровоточивость из микрососудов ® петехии, экхимозы, меноррагии, носовые кровотечения;

· удлинение времени кровотечения и ретракции сгустка крови;

· время свертывания крови обычно не меняется.

Коагулопатии

- геморрагический синдром в результате первичного нарушения коагуляционного механизма гемостаза (плазменных ферментных систем: свертывающей, противосвертывающей, фибринолитической).

По происхождению: наследственные и приобретенные

Механизмы развития коагулопатий:

· дефицит прокоагулянтов;

· избыток антикоагулянтов;

· активация фибринолиза.

Дефицит прокоагулянтов:

1. Наследственный дефицит прокоагулянтов

Наследственный дефицит любого фактора свертывания крови может стать причиной возникновения геморрагического синдрома, за исключением XII фактора. · Дефицит VIII фактора · Дефицит IX фактора · Дефицит XI фактора

гемофилия А(80-85%), рецессивный тип наследования, сцепленный с полом гемофилия В (15-18%), рецессивный тип наследования, сцепленный с полом гемофилия С(очень редко), аутосомно-рецессивный тип наследования

· гематомный тип кровоточивости, гемартрозы. · увеличено время свертывания крови, время кровотечения в норме

2. Приобретенный дефицит прокоагулянтов
· дефицит витамина К (нарушение карбоксилирования II, VII, IX, X факторов) · печеночная недостаточность · образование антител к прокоагулянтам	- у новорожденных; - при нарушении поступления желчи в кишечник; - при длительном применении антикоагулянтов непрямого действия; - при дисбактериозе. - нарушение синтеза II, V, VII, IX, X, XI, XII факторов свертывания

Избыток антикоагулянтов:

- избыточное введение гепарина;

- избыточное образование гепарина (лейкозы, коллагенозы).

Активация фибринолиза:

· избыточное образование тканевых активаторов плазминогена (ТАП);

· нарушение разрушения ТАП (патология печени);

· дефицит ингибиторов ТАП (патология печени);

· наследственный дефицит a₂ –антиплазмина.

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия)

наследственный дефект синтеза фактора Виллебранда (синтезируется в эндотелии сосудов и является составной частью VIII плазменного фактора)

нарушение тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного механизмов гемостаза

геморрагии кожи и слизистых

Тромботический синдром

Тромбоз – прижизненное местное пристеночное образование в сосудах или сердце плотного конгломерата из форменных элементов крови и стабилизированного фибрина.

Патогенез:

· повреждение стенки сосуда;

· повышение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов и тромбоцитоз;

· дефицит антикоагулянтов;

· недостаточность фибринолиза;

· избыток прокоагулянтов.

Ведущее звено патогенеза тромбообразования в артериях – повреждение сосудистого эндотелия, в венах – повышенная системная гиперкоагуляция и стаз.

Роль сосудистой стенки в тромбообразовании:

Неповрежденный эндотелий обладает тромборезистентностью:

· Эндотелий синтезирует вещества, препятствующие свертыванию крови

(простациклин, NО, гепариноподобные факторы, активаторы

антитромбина III, активаторы плазминогена)

· Эндотелий инактивирует избыток прокоагулянтов (Y,YIII, IX, X факторы, тромбин, тромбопластин, АДФ, тромбоксан А₂ и др.)

Нарушение структуры и функции эндотелия приводит к тромбообразованию.

Повреждение сосудистой стенки

спазм сосудов и активация тромбоцитов

адгезия тромбоцитов

реакция высвобождения БАВ

агрегация тромбоцитов и образование первичного тромбоцитарного тромба

коагуляция крови

Дефицит антикоагулянтов:

· наследственный дефицит антитромбина III (блокирует тромбин, IX, X, XI, XII факторы свертывания)

рецидивирующее тромбообразование, инфаркты миокарда в молодом возрасте, гепаринорезистентность

· приобретенный дефицит антитромбина III:

- при заболеваниях печени

- при опухолях

- при приеме гормональных противозачаточных средств

· дефицит гепарина - во всех случаях гиперлипидемии (гепарин активирует липопротеидлипазу)

· дефицит протеина С и протеина S (протеолиз активированных факторов свертывания крови);

· резистентность к активированному протеину С (наследственный дефект V фактора свертывания – Лейденовская аномалия) (встречается в 60% случаев тромбозов вен конечностей);

· наследственная и приобретенная гипергомоцистеинемия (нарушение функции эндотелиальных клеток ® уменьшение антикоагулянтных свойств эндотелия).

Избыток прокоагулянтов:

· полицитемии (эритроцитоз, тромбоцитоз);

· изменение белкового состава плазмы (гиперпротеинемия, диспротеинемия, парапротеинемия);

· активация прокоагулянтов при травмах, оперативных вмешательствах, острой боли, стрессе, ожогах, гемолизе эритроцитов, цитолизе.

Недостаточность фибринолиза:

· уменьшение синтеза плазминогена в печени;

· нарушение образования тканевого активатора плазминогена (ТАП);

· увеличение ингибиторов ТАП.

ДВС-синдром

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови -неспецифический патологический процесс, особая форма нарушения гемостаза, характеризующаяся сочетанием тромботического и геморрагического синдромов.

При остром ДВС-синдроме наблюдается чрезмерное образование тромбина и плазмина в периферической крови.

Причины:

· генерализованные инфекции, сепсис;

· все виды шока;

· травматические хирургические вмешательства;

· терминальные состояния;

· массивный внутрисосудистый гемолиз, миолиз;

· акушерская патология (отслойка плаценты, внутриутробная смерть плода);

· опухоли;

· иммунопатологические процессы.

СТАДИИ ДВС:

– Гиперкоагуляция,

– Гипокоагуляция или коагулопатия потребления,

– Дефибриногенация, тотальный, но не постоянный фибринолиз (истощение запасов фибриногена вследствие развивающегося гиперфибринолиза),

– Восстановление.

ПАТОГЕНЕЗ ДВС-СИНДРОМА

Повреждение эндотелия клетки (тканевой фактор активации тромбоцитов)	®	Стимуляция тромбоцитов и макрофагов (АДФ, фактор некроза опухоли, фактор активации тромбоцитов)	®	Повреждение ткани (тканевой фактор свертывания)

		Активация свертывания крови Активация фибринолиза	® ®	Тромбин Плазмин	ДВС

Действия тромбина и плазмина

ТРОМБИН	ПЛАЗМИН
- образование фибрина ® ¯ I, II – факторов;	- деградация фибрина и фибриногена ® продуктов деградации;
- агрегация тромбоцитов ® тромбоцитопения;	- протеолиз V, VIII факторов и ¯ их содержания;
- активация V, VIII факторов и ¯ их количества;	- протеолиз фактора Вилебранда; XII, XI, XIII факторов и их уменьшение;
- активация XIII фактора и его снижение;	- изменение в гликопротеидах мембран тромбоцитов.
- активация протеинов С и S и их уменьшение;
- активация фибринолиза.

Изменения коагулограммы при ДВС

Показатели	Норма	ДВС
Количество тромбоцитов	150-400 ´ 10³/мкл	< 150 ´ 10³/мкл
Протромбиновое время	12-14 с	> 15 с
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)	25-38 с	> 38 с
Фибриноген	150-350 мг%	< 150 мг%
Продукты деградации фибриногена	2-10 мкг/мл	> 20 мкг/мл
Д-димеры	Отсутствуют	Присутствуют

23. Патологическая физиология пищеварения