Генетические нарушения, связанные с определенными формами опухоли

Нарушения Тип опухоли Изменения в хромосоме №

Транслокации Рак почки 3; 8

Рак молочной железы 1

Рак яичников 6

Меланома 1; 6; 7

Делеции Рак почки 3

Рак молочной железы 1;3;11; 13; 17; 18

Ретинобластома 13

Рак мочевого пузыря 1; моносомия 9

Опухоль Вильямса 11

Рак толстой кишки 17; 18

Аденоматозный полипоз

Кишечника 6

Перестановки

(А) Лимфома Беркитта 8; 14

(B) Острый Т-лимфолейкоз 8; 14

(D) Хронический миелолейкоз 9; 22

(E) Некоторые лимфомы 11

Умножение

Рак молочной железы 8; 11; 17

Рак пищевода 11; 17

Острый лейкоз 6

Мелкоклеточный рак легких 8

Появлению активного с-онкогена предшествует действие того или иного канцерогена (чаще многократное, реже однократное). Например, в отношении действия экзогенных химических канцерогенов предусматривается двухстадийная схема канцерогенеза. На первой стадии, получившей наименование инициации, имеет место взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, в результате которого происходит частичная трансформация. На второй стадии – промоции, происходит превращение частично трансформированной клетки в опухолевую или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли. Известны определенные закономерности инициации-промоции: комбинация инициатор-промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция обратима (правда, определенного момента); инициатор может действовать однократно, а промотор должен действовать длительно.

Согласно генетической теории конечные химические канцерогены, образовавшиеся при взаимодействии с монооксигеназной ферментной системой клетки, cпособны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клетки. Ионизирующее излучение действует повреждающим образом на нуклеиновые кислоты непосредственно или опосредованно активными радикалами, перекисями, вторичными радиотоксинами. В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие интеграции нуклеиновых кислот вируса и клетки с образованием комплекса, состоящего из генетического материала клетки и вируса (онкогены большой и средний T-антигены, Е1а, Е1b и другие). Контактируя с клеткой, онковирусы, содержащие ДНК и РНК, внедряются в ядро клетки; нуклеотиды вируса интегрируется с геномом клетки, изменяя ее генетическую программу, после чего начинается процесс опухолевой трансформации.

Подведем некоторые итоги. Представленные выше данные позволяют выделить следующие наиболее общие стадии канцерогенеза:

I. Трансформации; II. Пролиферации; III. Прогрессии.

Стадия трансформации. Во время начального периода этой стадии происходит превращение протоонкогенов в активные клеточные онкогены под действием одного из вышеописанных механизмов (включение промотора, амплификации, транслокации, инсерции, трансдукции и точечной мутации). Следующим этапом трансформации является экспрессия активных клеточных онкогенов, которые кодируют синтез истинных онкобелков, или онкобелков в аномально высоких концентрациях. Поскольку онкобелки представляют собой ростовые факторы, или рецепторы для факторов роста, или мессенджеры ростовых сигналов, либо они подавляют чувствительность рецепторов клетки к продуктам генов-супрессоров роста, исходно трансформированная единственная клетка получает сигнал для непрерывного процесса пролиферации и становится источником опухоли. Таким образом, опухоль растет сама из себя. На ранней стадии возникает иммортализация, или клеточное бессмертие, а на заключительной - способность клеток к трансплантации.

II. Стадия пролиферации, или размножения. Сущность этой стадии заключается в нарастании количества раковых клеток, которые по отношению к исходной трансформированной клетке являются дочерними. Поскольку геном трансформированной клетки изменен в направлении бесконтрольной гиперплазии, масса опухолевых клеток первоначально формирует первичный опухолевый узел, а далее преобразуется в опухоль и опухолевую болезнь. Кроме того, вследствие потери опухолевыми клетками свойства контактного торможения их дальнейшая пролиферация выходит из-под контроля тормозных сигналов нормальных неизмененных клеток. Возникновение подобной ситуации облегчается по достижении определенного критического числа опухолевых клеток, после чего процесс пролиферации становится необратимым. Такой «критической массой» считается опухоль, в состав которой входит примерно 10 млрд. опухолевых клеток.

III. Дальнейший рост и прогрессия опухоли. Прогрессия. – это нарастание различных признаков злокачественности опухоли, которые появляются по мере роста опухоли. На определенном этапе развития признаки злокачественности опухоли начинают нарастать, что можно связать с нарушениями и нестабильностью генома раковой клетки в ткани опухоли и появлением новых клонов с отличающимися от материнских клеток свойствами. Формирование новых более злокачественных клонов связывают не только с возможно продолжающим воздействием канцерогенов, но и реакцией иммунной системы организма на туморо-специфические антигены, результатом чего служит наработка в организме специфических антител и Т-цитотоксических лимфоцитов (см. ниже). В ходе противостояния опухоли иммунной системе менее жизнеспособные раковые клетки уничтожаются как результат естественного отбора, а те, которым удалось «ускользнуть» из под влияния защитных сил организма, приобретают все более независимую автономность и одновременно агрессивность. Таким образом, прогрессия - это не только и не столько количественный рост опухоли, сколько усиление ее злокачественности, эволюция от плохого к худшему.

ЗНАЧЕНИЕ СОСТОЯНИЯ РЕАКТИВНОСТИОРГАНИЗМА В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОПУХОЛИ

Превращение нормальной клетки в опухолевую определяется не только характером канцерогенеза, но и реактивностью организма, степенью надежности регуляторных механизмов, обеспечивающих гомеостаз. Это в первую очередь касается нервной, эндокринной и иммунной систем.

Роль наследственности возникновении опухолей. Роль наследственности в канцерогенезе аргументирована достаточно хорошо. Например, описаны высокораковые линии мышей, у которых рак в потомстве встречается в 97%. Описаны раковые семью, где наблюдается высокая частота опухолей среди членов одной семьи, возникающих в нескольких поколениях. Описан близнецовый рак – однотипный рак у обоих членов пар однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях. Ряд хромосомных болезней сочетается с высокой частотой опухолей. Примерами являются болезнь Дауна (опухоль встречается в 20-100 раз чаще), синдром Тернера-Шершевского (в 5-10 раз чаще) и другие.

Нервная система и канцерогенез. Еще Г.А. Захарьин писал, что рак на почве горя встречается так же часто, как и сухотка спинного мозга на почве сифилиса. В лаборатории И.П. Павлова были получены данные, свидетельствующие о резком увеличении встречаемости опухолей (рак, саркома) у собак с экспериментальными неврозами. У людей длительная невротизация, депрессия, сильные стрессы являются предрасполагающими факторами риска заболеть раком. Это свидетельствует о важнейшей роли коры больших полушарий в канцерогенезе. Не менее важная роль принадлежит и гипоталямусу. Реализация стрессорных воздействий осуществляется через АКТГ и далее через вегетативную нервную систему. Денервация или деафферентация определенного органа ускоряет канцерогенез в этом органе.

Эндокринная система и канцерогенез. Как известно, гормоны регулируют рост клеток, развитие и дифференцировку тканей, как раз именно те процессы, которые лежат в основе малигнизации опухоли. Отсюда следует, что в канцерогенезе эндокринной системе принадлежит ведущая роль. Так, экспериментально Leak уже в 1919 установил, что удаление яичников у мышей предотвращает развитие рака молочной железы у мышей-самок. В 1990 году около трети впервые диагностируемых опухолей человека обусловлены гормонами.

Возникновение и развитие целого ряда опухолей связаны с нарушением гормональной функции (так называемые гормонозависимые опухоли). К ним относят опухоли половых желез, надпочечников, гипофиза, а также опухоли, которые возникают в органах, клетках-мишенях или тканях, чувствительных к гормонам (рак молочной железы, эндометрия, яичника и простаты). Возникновение гормональных опухолей связывают с дисбалансом отдельных гормонов, то есть на фоне дефицита одних гормонов может имеет место избыток других. Следует иметь в виду, что гормоны могут не только способствовать развитию опухоли, но и тормозить канцерогенез.

Например, адреналин, инсулин, тироксин и кортикостероиды в малых дозах тормозят образование опухолей. Кроме того, адреналин стимулирует эффекты таких биологически активных веществ, как кейлоны. Кейлоны через циклический аденозинмонофосфат ингибируют деление клеток и тормозят канцерогенез. Аналогичную роль в канцерогенезе выполняют простагландины.

Оральные контрацептивы. По последним данным, оральные контрацептивы могут рассматриваться одним из главных факторов риска рака молочной железы у некоторых групп женщин. К ним отнесены следующие: (1) женщины, длительное время применявшие противозачаточные средства до 25-летнего возраста или до первой беременности, закончившейся родами; (2) женщины, пользовавшиеся оральными контрацептивами в возрасте 45 лет и старше; (3) женщины, в анамнезе которых есть морфологически подтвержденный рак молочной железы в начальной стадии; (4) не рожавшие женщины в предклимактерическом периоде, первые менструации у которых появились очень рано; (5) женщины, имеющие одного ребенка; (6) женщины с семейным анамнезом рака молочной железы.

Рак яичника развивается из эпителиальных клеток на поверхности этой железы. Главным стимулом для деления таких клеток является овуляция После каждой овуляции поверхностные клетки яичника готовы к следующему циклу созревания. Факторы, которые предотвращают овуляцию, обеспечивают защиту органа от возможного развития рака яичника. Завершенная или незавершенная беременность как и использование оральных контрацептивов снижают риск заболевания раком яичника. У женщин, которые пользовались оральными противозачаточными средствами в течение 5 лет, в сравнении с остальными не пользовавшимися оральными контрацептивами, риск заболевания раком эндометрия снижался почти в два раза.

Мужские половые гормоны (тестостерон, 5-дигидротесторенон и другие) стимулируют рост клеток-мишеней, например, простаты. Однако, пациенты, лечившиеся экзогенными андрогенами, как будто не повышенного риска заболеть раком простаты, в то время как женщины, получавшие эстрогены без прогестерона после менопаузы приобретают повышенный риск заболеть раком эндометрия.

Эстрогены. Заместительная терапия эстрогенами предназначена женщинам, у которых имеются выраженные климактерические симптомы (приливы жара и т.п.) и остеопороз. Длительный прием эстрогенов связывают с развитие рака эндометрия и, меньшей степени, карциномы молочной железы. Применение синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола также сопряжено с риском развития рака, в частности, опухоли молочной железы. Описаны случаи возникновения светлоклеточного рака влагалища у девочек и девушек, чьи матери во время беременности принимали этот гормональный препарат. Диэтилстильбэстрол длительное время может находиться в плазме крови, легко преодолевать плацентарный барьер и поступать в организм плода.

Прогестерон и андрогены. Деление клеток эндометрия стимулируется эстрогенами, а в присутствии прогестерона может резко тормозиться и даже прекращаться полностью. Поэтому действие эстрогена, не корригируемое прогестероном, повышает риск развития рака эндометрия. В то же время повышенные концентрации эстрогена и прогестерона повышают риск развития рака молочной железы у женщин с рано наступившей первой менструацией и более поздней менопаузой.

Иммунная система и канцерогенез. Хорошо известно, что состояние иммунологической реактивности, с одной стороны, определяет противоопухолевую устойчивость и антиканцерогенез, а с другой, формирование опухолевого процесса. Опухолевая ткань являются для организма чужеродной, и организм пытается избавиться от этого чужеродного начала с помощью иммунокомпетентной системы. Для полноценного иммунного ответа необходимы хорошие антигенные свойства опухолевых клеток и высокая активность иммунной системы. К сожалению, антигенные свойства опухоли слабые, а иммунная активность снижена. К тому же опухолевые клетки хорошо маскируются фибриновыми нитями (образование кокона), легко расстаются с опухолевыми антигенами, где они нейтрализуются антителами, а сама опухолевая клетка остается жизнеспособной. Кроме того, клетки ИКС чрезвычайно чувствительны к глюкокортикоидам, концентрация которых значительно повышается у больных с опухолью, ибо сама по себе опухоль индуцирует стресс, который сопровождается активацией функции передней доли гипофиза и выбросом АКТГ.

Клинически показано, что у больных с наследственными расстройствами иммунитета злокачественные опухоли возникают в 10000 раз чаще, чем у остальных людей. В сотни раз увеличивается частота опухолей при иммунодепрессивной терапии, а ослабление иммунологической реактивности с возрастом является одной из главных причин роста опухолевых заболеваний в старости.

Кроме подавления активности иммунной системы, возможны качественные перестройки в иммунном ответе. Так, вместо Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-киллеров) вырабатываются Т-лимфоциты супрессоры (они подавляют иммунный ответ). Возможны нарушения обмена веществ, в частности, холестерина в Т-лимфоцитах, вследствие чего снижается их количество и митотическая активность. Наконец, вместо цитотоксических антител иммунная система вырабатывает блокирующие иммуноглобулины, которые маскируют и предохраняют опухолевую клетку от воздействия иммунных лимфоцитов и макрофагов.