Гетероциклические соединения 1 страница

К гетероциклическим относят органические соединения, циклы которых кроме атомов углерода включают другие элементы, чаще всего кислород, азот и серу. Эти соединения широко распространены в природе, многие из которых являются БАВ (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Источниками получения лекарственных веществ этой группы служат продукты растительного и животного происхождения. По химическому строению эти соединения весьма разнообразны, различаются числом атомов в цикле, природой гете-роатомов и их количеством в цикле. По размерам циклов их делят на трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленные, а по характеру гете-роатомов — на азот-, кислород- и серосодержащие. Наличие гетероа-томов в молекуле обеспечивает значительную их лабильность по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно проявляется у гетероциклов с несколькими гетероатомами и при наличии различных заместителей в молекуле. Такие соединения имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла и рециклизации, а также к различного рода таутомерным превращениям. Некоторые гетероциклические соединения характеризуются наличием двух видов таутометрии — кетоенольной и лактамлактимной (производные ура-цила, барбитуровой кислоты и др.). Это имеет важное значение для синтеза и анализа. Предполагают, что с этим связана и биологическая активность этих соединений (возможность в широких пределах перемещения электронов).

Большинство методов синтеза этих веществ основано на так называемой гетециклизации, т. е. на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух алифатических соедине- ний. Такие реакции основаны главным образом на конденсации дикар-бонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с аммиаком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Так получают различные азотсодержащие гетероциклы, являющиеся структурной основой многих синтетических и природных лекарственных веществ.

Производные этиленимина. Предпосылкой для использования этих препаратов в медицине является цитостатическое (угнетающее рост клеток) действие. Этот эффект объясняется алкилирую-щим действием этиленимина на клеточные элементы злокачественной ткани, вследствие чего приостанавливается ее развитие. Наибольшее число применяемых препаратов этой группы — производные фосфорной или тиофосфорной кислот. В практике используют тиофосфамид, бензотэф, имифос и др.

Это — белые кристаллические вещества. Бензотэф растворим, тиофосфамид легко растворим, а имифос очень легко растворим в воде, этаноле, хлороформе. Имифос умеренно растворим в эфире, а бензотэф — в ацетоне.

Для испытания подлинности используют реакции на имминную группировку, фосфор, серу и соответствующее ароматическое или гетероциклическое ядро. Общая реакция основана на окислении эти-лениминной группы дихроматом калия в присутствии серной кислоты до ацетальдегида. Последний возгоняется и взаимодействует с нитропруссидом натрия (в присутствии пиперидина), образуя окрашенное в синий цвет соединение. Этилениминную группу можно определить и по изменению окраски метилового оранжевого (из красной в желтую) после добавления йодита калия к водному раствору тиофосфамида, подкисленному серной кислотой. Подтверждение иминогруппы в имифосе основано на обнаружении аммиака (по запаху или посинению влажной лакмусовой бумаги) при нагревании смеси препарата с раствором гидроксида натрия. Бензотэф дает положительную реакцию с реактивом Драгендорфа (светло-коричневый осадок) за счет наличия в молекуле имидных групп.

Количественное определение проводят методом неводного титрования. В зависимости от химических свойств препарата его титруют либо хлорной кислотой, либо раствором гидроксида натрия (бензотэф). Применяют также косвенное кислотно-основное титрование, основанное на выделение гидроксида натрия при взаимодействии с тиосульфатом натрия или тиоцианатом калия.

Препараты хранят по списку А в сухом, защищенном от света месте; бензотэф и имифос при температуре не выше 5 °С, тиофосфамид 10 "С. Используют в качестве противоопухолевых средств.

Производные фурана. В лечебной практике применяют производные 5-нитрофурана: фурацилин фурадонин, фуразолидон. Исходный продукт синтеза — фурфурол (а-фурилальдегид), который получают из отходов деревообрабатывающей промышленности, а также смол, шелухи подсолнечника путем обработки разведенной серной кислотой и отгонки водяным паром. Из фурфурола получают 5-нитро-фурфурол.

Препараты представляют собой желтые кристаллические вещества, без запаха, мало растворимы или практически нерастворимы в воде и этаноле (фурацилин очень мало растворим), мало растворимы в диметилформамиде. Из-за наличия нитро- и амидной групп фурацилин проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других препаратов растворяется в щелочах.

Подлинность препаратов устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Фурацилин образует соль, окрашенную в оранжево-красный цвет, фурадонин — темно-красного, фуразолидон — красно-бурого цвета. Для отличия препаратов друг от друга используют спиртовой раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: фурацилин приобретает темно-красное окрашивание, фурадонин — зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением белого осадка, фуразолидон — постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое. При испытании на чистоту фурацилина ГФ рекомендует устанавливать отсутствие примеси семикарбазида с помощью реактива Фелинга.

Количественное определение фурацилина (по ГФ) выполняют йо-дометрическим методом, основанном на окислении препарата йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске добавляют хлорид натрия и смесь нагревают), после окончания процесса окисления раствор подкисляют и смесь титруют тиосульфатом натрия. Фурадонин количественно определяют методом неводного титрования, 0,1 М раствором метилата натрия в смеси диметилформамида и диок-сана (индикатор тимоловый синий). Количественное определение фу-разолидона, как и других нитрофуранов, можно проводить фотоколо-жметрическим методом, основанным на использовании цветных реши препаратов с едкой щелочью. Существуют и другие методы (ентификации и количественного определения нитрофуранов.

Кроме перечисленных препаратов в практике применяют фурагин и его растворимую калиевую соль, способы испытания которых аналогичны другим препаратом этой группы.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют при различных бактериальных инфекциях (фурацилин чаще используют как антисептик).

Производные пирролидина. Препарат пирацетам. В результате поиска структурных аналогов у~аминомасляной кислоты (ГАМК), обладающих психотропным действием, получен препарат пирацетам (ноотропил), являющийся циклическим аналогом ГАМК-2-оксо-1 -пирролидинилацетамида и родоначальником новой группы психотропных средств.

Подлинность препарата подтверждают по отсутствию выраженных максимумов поглощения в УФ-спектре 1%-ного водного раствора (легко растворим в воде) в интервале 230—350 нм. При нагревании препарата с раствором гидроксида натрия выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги. Эта же химическая реакция лежит в основе количественного определения пирацетама по методу Кьельдаля.

Применяют препарат при различных расстройствах нервной системы.

Лекарственные средства, содержащие поливинилпирролидон. Поли винилпирролидон (ПВП) — полимер N-винилпирролидона. Вначале получают изу-бутиролактона и аммиака пирролидон, который ви-нилируют ацетилином до ПВП. В практике используют ПВП (средне-молекулярный 35 000+5000), гемодез (6%-ный ПВП с натрия, калия, и кальция хлоридом) и энтеродез (для внутреннего применения), представляющие низкомолекулярные (12 600+2700) соединения ПВП.

Наличие ПВП устанавливают с помощью 0,1 М раствора йода, который с растворами этих трех препаратов образует осадки красно-коричневого цвета.

Количественное определение ПВП в препаратах можно установить рефрактометрическим или йодометрическим методами.

Хранят препараты в зависимости от форм выпуска. Лекарственную форму 15%-ного ПВП для инъекций выпускают в ампулах и хранят по списку Б, при температуре не выше 20 °С. В таких же условиях хранят гемодез, который выпускают в стеклянных флаконах. Энтеродез выпускают в полиэтиленовых пакетах.

Применяют препараты как кровезаменители и заменители синовиальной жидкости (ПВП), в качестве дезинтоксицирующих средств внутривенно (гемодез) и внутрь (энтеродез).

Производные пиразола. Применяют препараты антипирин, амидопирин и анальгин, структура которых содержит молекулу пиразо-лона-5, а также бутадион — производное пиразолидиндиола.

Антипирин синтезируют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500—600 °С над оксидом аммония). Ди-кетен конденсируют с фенилгидразином. Образовавшийся продукт метилируют метиловым эфиром бензолсульфокислоты, который увеличивает выход антипирина (до 90 %). Антипирин является исходным продуктом для получения амидопирина, который отличается наличием в молекуле диметиламиновой группировки. Синтез анальгина осуществляют из монометиламиноантипирина и формальдегид-гидросульфита натрия.

Это — белые или бесцветные кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок), без запаха, горького вкуса. Антипирин очень легко, анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (медленно), а бутадион не растворим в воде. В этаноле амидопирин и антипирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. Анальгин практически не растворим в эфире и хлороформе, остальные препараты растворимы в хлороформе (амидопирин — очень легко).

Подлинность амидопирина подтверждают реакцией образования окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррипирина. Анальгин дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые регистрируют по запаху. Бутадион можно идентифицировать реакциями осаждения солями меди (осадок бледно-голубого цвета), серебра (белого цвета) и др. Для выполнения реакций сначала получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором гидро-ксида натрия. Амидопирин и анальгин ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами на органические основания. При нагревании анальгина с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) возникает темно-синее окрашивание.

Количественное определение антипирина проводят йодометри-ческим методом, основанном на его способности вступать с йодом в реакцию замещения. Образующийся осадок 4-йодопирина может, адсорбировать некоторые количества йода, поэтому его растворяют в хлороформе. Образование 4-йодопирина лежит в основе йодхло-рометрического определения антипирина при титровании 0,1 М раствором йодмонохлорида (индикатор — крахмал). Выделившийся при этом йод титруют 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Эту же реакцию можно использовать для определения бутадиона.

Амидопирин определяют перманганатометрическим методом, а анальгин можно определить по сульфат-иону, который образуется в результате окисления препарата 3%-ным раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Имеются также методики косвенного комплексонометрического и ацидометрического определения анальгина. Существуют и другие реакции выявления этих препаратов (см. ГФ).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре по списку Б, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве болеутоляющих (ненаркотические анальгетики), жаропонижающих и противовоспалительных средств.

Производные имидазола. Производныеимидазолаиими-дазолина. К этой группе относят мерказолил, метронидазол, этимизол, клофелин. Мерказолил синтезируют из этанола, исходный продукт синтеза метронидазола — этилендиамин. Это — белые кристаллические вещества, которые могут иметь зеленовато-желтый оттенок, а мерказолил и метронидазол — желтоватую окраску.

Мерказолил легко растворим в воде, этаноле, хлороформе, мало ~ в эфире. Метронидазол мало растворим в воде, трудно — в этаноле, очень мало — в хлороформе. Этимизол мало растворим в воде, растворим в этаноле и ацетоне, легко растворим в хлороформе. Клофелин растворим в воде, этаноле, практически не растворим в хлороформе и эфире.

Для испытания подлинности используют УФ-спектрофотометрию, а также химические реакции на различные функциональные группы. Меркаптогруппу в молекуле мерказолила устанавливают по образованию меркагггидов с солями тяжелых металлов. Карбамидную группу в молекуле этимизола определяют путем образования комплексов с ионами тяжелых металлов (меди, кобальта, реактивом Несслера и др.)- Клофелин положительно реагирует на хлориды. Нитрогруппу в метронидазоле можно обнаружить (после восстановления до аминогруппы) с помощью реакции азосочетания.

Содержание метронидазола, этимизола и клофелина определяют методом неводного титрования (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый). Клофелин можно определить и меркуриметрическим методом.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте, мерказолил, этимизол по списку Б, клофелин по списку А

Мерказолил применяют как антитиреоидное средство; метронидазол — как противоалкогольное и трихомонацидное средство; этимизол — аналептик, а клофелин — гипотензивное средство.

Производное бензимидазола. Фармакопейным препаратом является дибазол. Получают из о-фенилендиамина, фенилуксусной кислоты и ее производных.

Препарат умеренно растворим в воде, легко — в этаноле, трудно и практически нерастворим в других растворителях.

Подлинность по ГФ устанавливают, действуя на слабокислый раствор препарата ОД М раствором йода; образуется красновато-сереб-шстый осадок.

Количественно по ГФ определяют методом неводного титрования. Метод аргентометрии позволяет определить препарат по хлорид-иону. Имеются и другие методы идентификации и определения.

Дибазол хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, учитывая его гигроскопичность. Используют в качестве спазмолитика (это — синтетический аналог папаверина) при спазмах кровеносных сосудов и гладких мышц. Кроме того, дибазол проявляет адаптогенные свойства.

Алкалоиды, производные имидазола. К этой группе относится алкалоид пилокарпин, содержащийся в листьях африканского растения. Содержит в молекуле имидазольный и фурановый циклы. Фармакопейный препарат — пилокарпина гидрохлорид.

Схему синтеза пилокарпина можно условно разделить на три стадии. В первой стадии получают пилоповую кислоту, во вторую стадию — гомопилоповую кислоту и в третью — пилокарпин.

Препарат легко растворим в воде, этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе.

Подлинность по ГФ устанавливают по хлорид-иону. Более специфична цветная реакция с нитропруссидом натрия. Количественно определяют методом титрования в неводных растворителях или методом УФ-спектрометрии.

Хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. Применяют в качестве холиномиметического средства.

Производные пиридина. В лечебной практике применяют;интетические препараты ~ производные никотиновой (р-пиридин-1рбоновой) и изоникотиновой (у-пиридинкарбоновой) кислот, 2-6-щметилпиридина (2,6-лутидина). Основу их химической структуры составляет пиридин. Исходные продукты синтеза пиридинкарбоно-вых кислот — содержащиеся в каменноугольной смоле жидкие вещества — пиколины. Окислением р-пиколина получают никотиновую, а у-пиколина — изоникотиновую кислоты.

Препараты, производные никотиновой кислоты. В эту группу входят кислота никотиновая, никотинамид, никодин, диэтиламид никотиновой кислоты.

Экономичный способ синтеза никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180—185 "С. Из этой же смеси можно получить никодин, действуя на никотинамид параформом. Диэтиламид никотиновой кислоты получают, действуя на никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии трихлороксида фосфора (V).

Кислота никотиновая, ее амид и никодин — белые кристаллические вещества, а диэтиламид никотиновой кислоты — жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом. Никотинамид легко растворим в воде и умеренно — в этаноле. Кислота никотиновая трудно растворима в воде, мало — в этаноле. В эфире и хлороформе эти препараты практически не растворимы или очень мало растворимы.

Для испытания подлинности препаратов НТД рекомендуются реакции разложения и цветные реакции. Реакция разложения кислоты никотиновой и никотинамида происходит при нагревании с кристаллическим карбонатом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху. К этой же группе относятся реакции разложения препаратов при нагревании в растворах гидро-ксидов щелочных металлов. Никотинамид и никодин разлагаются с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или посинению влажной лакмусовой бумаги. Диэтиламид никотиновой кислоты в этих условиях разлагается с образованием диэтиламина, который имеет характерный запах. По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно отличить кислоту никотиновую от ее производных. Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов образует окрашенные нерастворимые соли. Например, с ионами меди (II) — осадок синего цвета (никотинат меди).

Соли пиридиновых оснований образуются при использовании таких реагентов, как тиоцианат брома (бромродан), тиоцианат хлора (хлорродан), цианид брома, хлороформ, хлоралгидрат. Тиоцианат брома получают при добавлении к бромной воде тиоцианата аммония до обесцвечивания. В присутствии указанных реагентов при нагревании в щелочной среде происходит размыкание пиридиниево-го цикла. При последующем добавлении первичных ароматических аминов (анилин, новокаин, сульфацил-натрий) происходит их конденсация с образовавшимся глутаконовым альдегидом и получаются шиффовы основания, окрашенные в желтый, оранжевый или красный цвет. Эта цветная реакция может быть использована для идентификации кислоты никотиновой, никотинамида, никодина и других производных пиридина. Общей на производные пиридина (и другие третичные амины) является реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидридом — при нагревании появляется красное или фиолетовое окрашивание. Для отличия препаратов друг от друга рекомендуют специальные цветные реакции.

При испытании на чистоту устанавливают допустимое содержание примесей исходных продуктов синтеза или разложения препаратов: гидразина (не более 0,02 %) — в изониазиде, гидразида изоникотиновой кислоты и ванилина —в фгивазиде, формальдегида — в метазиде.

Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов. После растворения в горячей воде титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор — фенолфталеин). Ее можно определить и иодометрическим методом после осаждения никотината меди. Количественную оценку никотинамида и диэтиламида никотиновой кислоты проводят определением азота в органических соединениях двумя методами:

реакцией разложения (как и при испытании подлинности препаратов) с отгонкой аммиака в приемник с борной кислотой. Образуется смесь метабората и тетрабората аммония, которую титруют 0,1 М раствором соляной кислоты;

после разложения препаратов кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют образовавшийся аммиак в приемник с борной кислотой и т. д.

Существуют методы неводного титрования с использованием безводной уксусной кислоты, 0,1 М раствора хлорной кислоты (тит-рант) и индикатора кристаллического фиолетового (никотинамид и никодин). Никодин можно определять и иодометрическим методом. Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, предохраняя от света. Используют как витаминные препараты (кислоту никотиновую и никотинамид); как желчегонные и антисептические (никодин), в качестве стимулятора ЦНС (диэтиламид никотиновой кислоты в форме 25%-ного водного раствора — кордиамин).

На основе никотинамида получены внутрикомплексные соединения и антианимические средства — коамид, ферамид, препарат пика-милон (комплекс из ГАМК и кислоты никотиновой) — вазоактивное и ноотропное средство.

Производные изоникотиновой кислоты, У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных была обнаружена высокая противотуберкулезная активность. Из многих синтезированных веществ [взаимодействие гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами)] используют изониазид, фтивазид, метазид и др.

Это — кристаллические порошки белого цвета или с желтоватым кремовым оттенком. Фтивазид отличается выраженной желтой окраской и запахом ванилина. Изониазид легко растворим в воде, умеренно в этаноле. Метазид, фтивазид мало растворимы или практически не растворимы в воде и этаноле. В эфире и хлороформе все препараты практически не растворимы или очень мало растворимы. Метазид и фтивазид обладают основными свойствами, поэтому растворимы в минеральных кислотах. Производные изоникотиновой кислоты обладают способностью к таутомерным превращениям, при этом могут проявлять в растворах как кислотные, так и основные свойства, которые характеризуются константами ионизации.

НТД рекомендует способы идентификации по УФ-спектрам поглощения. Раствор изониазида в 0,01 М соляной кислоте имеет максимум поглощения при 266 нм и минимум поглощения — при 234 нм, раствор метазида в 1 М соляной кислоте — один максимум поглощения при 267 нм. Кроме того, подлинность препаратов устанавливают с помощью цветных реакций.

Применяемые методы количественного определения препаратов основаны на окислении продуктов гидролиза, для чего используют различные окислительно-восстановительные методы, например йодометрию. Окисление йодом проводят в слабощелочной среде. Изо-ниазид определяют также броматометрическим методом в солянокислой среде. Избыток брома устанавливают йодометрией. Определение метазида основано на окислении йодом гидразида изоникотиновой кислоты и формальдегида, выделяющихся при гидролизе препарата в щелочной среде. Фтивазид находят йодометрическим методом после предварительного гидролиза в солянокислой среде. Из других химических методов для количественного определения изониазида используют нитритометрию. Фотометрические методы установления препаратов основаны на образовании окрашенных продуктов с ванадатом аммония, 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном, 1,2-нафто-хинон-4-сульфонатом натрия.

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Применяют в качестве противотуберкулезных средств.

Карбамоилпроизводные гидразцда изоникотиновой кислоты. Карба-моилпроизводное гидразида — ниаламид — не обладает противотуберкулезным действием, а является ингибитором моноаминооксидазы. Препарат мало и медленно растворим в воде, трудно — в этаноле, очень мало — в хлороформе, легко растворим в разведенной соляной кислоте.

Подлинность устанавливают по УФ-спектру 0,002%-ного раствора в 0,01 М растворе соляной кислоты, который должен иметь максимум светопоглощения в области 267 нм. Наличие гидразиновой группировки подтверждают реактивом Фелинга.

Количественно препарат определяют нитритометрическим методом, используя внутренний индикатор — смесь тропеолина ОО и метилового синего.

Хранят по списку Б в защищенном от света месте. Используют в психиатрической практике при депрессиях.

Производные 2,6-диметилпиридина. К этой группе относится парми-дин со структурной основой 2,6-бисоксиметилпиридина. Антиатероск-леротическое средство. По химическому строению — двойной эфир метилкарбами новой кислоты. Препарат мало растворим в воде, растворим в метиловом спирте и хлороформе. Трудно растворим в этаноле.

Наиболее объективно его подлинность подтверждают методами ИК- и УФ-спектрометрии, хотя существуют и цветные реакции.

Количественно определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с использованием в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят в защищенном от света месте. Применяют для лечения атеросклероза.

Производное дигидропиридина — фенигид или коринфар. Применяют как антиангинальное, гипотензивное средство и антагонист ионов кальция.

К этой же группе по химическому строению может быть отнесен эмоксипин, являющийся антиоксидантом. Его используют в основном в глазной практике, а также при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией.

Оксиметилпиридиновые витамины и их производные. К производным пиридина относится группа витаминов В₆, основной из которых — пиридоксина гидрохлорид, синтезируемый из алифатических соединений. Из пиридоксина гидрохлорида синтезированы пириди-тол и пиридоксальфосфат.

Пиридоксина гидрохлорид и пиридитол легко растворимы в воде, шридоксальфосфат — мало растворим. В органических растворите-шх препараты не растворимы или трудно растворимы. Пиридитол мало растворим в этаноле.

Подлинность пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата подтверждают по УФ-спектрам. Растворы препаратов в фосфатном буферном растворе (рН 7,0) имеют максимум поглощения у первого — при 254 и 324 нм, у второго — при 330 и 388 нм.

Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют двумя способами, один из которых основан на использовании неводного титрования, а второй заключается в нейтрализации связанной соляной кислоты в препарате 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — бромтимоловый синий). Содержание пиридоксальфосфата и пириди-тола определяют также методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути. При определении первого используют растворитель — смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты (индикатор

—раствор Судана III), для второго растворителем служит смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1:30). Перед титрованием смесь нагревают до кипения, охлаждают и титруют (индикатор - кристаллический фиолетовый). Для пиридитола НТД рекомендует меркуриметрический метод, позволяющий установить количество хлора, которого в препарате должно быть 15,75—16,2 % (титрант — 0,1 М раствор нитрата ртути (II), индикатор — дифенилкарбазон).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Назначают при недостатке витаминов В₆ (токсикоз у беременных, хорея, пелагра, острые и хронические гепатиты и т. д.).

Производные пиперидина и пиперазина. Производные пиперидина. Пиперидин (гидрированный пиридин) — структурная основа многих лекарственных веществ, отличающихся по фармакологическому действию. Наиболее широко применяют промедол и циклодол. Это — белые кристаллические вещества. Промедол легко растворим в воде, растворим в этаноле. Циклодол мало растворим в воде и медленно — в этаноле.

Подлинность препаратов подтверждают путем осаждения в виде пикратов (желтый осадок). Циклодол из водного раствора можно осадить хлорной кислотой. Температура плавления перекристаллизованного осадка 173—176 °С. Препараты могут быть идентифицированы и другими осадительными (общеалкалоидными) реактивами. Для идентификации могут быть применены цветные реакции.

Количественное определение препаратов выполняют методом неводного титрования, используя общий принцип определения гидрохлоридов органических оснований. Для определения препаратов в лекарственных формах рекомендована унифицированная экстракци-онно-фотометрическая методика (реактив — метиловый оранжевый).

Промедол и циклодол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. Промедол используют как заменитель морфина, циклодол применяют для лечения паркинсонизма.

Производное пиперазина. Пиперазин в виде гексагидрата используют для получения уродана, а пиперазина адипинат и дитразина цитрат — в качестве антигельминтиков.

Это — белые кристаллические вещества без запаха. Пиперазина адипинат растворим в воде, практически не растворим в этаноле, дитразина цитрат — очень легко растворим в воде и трудно — в этаноле. В других органических растворителях препараты практически не растворимы.

Подлинность пиперазина адипината устанавливают, идентифицируя наличие адипиновой кислоты и пиперазина. Адипиновая кислота выпадает в осадок после действия на 5%-ный раствор препарата концентрированной соляной кислотой. Температура плавления осадка 151—154 "С. Пиперазин обнаруживают, действуя на аналогичный раствор разведенной соляной кислоты и 30%-ным раствором нитрита натрия. При нагревании до удаления оксидов азота образовавшийся осадок (после промывания и высушивания) должен иметь температуру плавления 157—159°С. Подлинность дитразина цитрата устанавливают по ИК-спектру предварительно выделенного основания, а также по температуре плавления полученного из основания дитразина (около 152 °С).

Количественное определение пиперазина адипината выполняют гравиметрическим методом. Оно основано на осаждении его хромовой кислотой при охлаждении льдом. Дитразина цитрат определяют методом неводного титрования, растворяя ледяной уксусной кислотой (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, дитразина цитрат — по списку Б. Применяют в качестве антигельминтиков.

Производные пиримидина. Производные барбитуровой кислоты. Пиримидин (шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота) составная часть структуры молекул синтетических и биологически активных природных веществ (алкалоидов, витаминов). Из его синтетических соединений широко применяют производные барбитуровой кислоты или циклические уреиды. В отличие от ациклических уреи-юв они представляют собой продукты конденсации полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты. Применяемые в лечебной практике производные барбитуровой кисло-гы можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма).