Гормоны тимуса. Химическая природа. Биологическая роль и клиническое применение

 

 

Выполнил

студент группы Л-220

Степанцов Артём Валерьевич

Проверил

Корольков В. А.

Гомель 2013
Пептиды, вырабатываемые вилочковой железой (тимусом) и стимулирующие созревание тимусозависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов). Последние осуществляют главные функции иммунной системы по противовирусной и противораковой защите организма, а также участвуют в отторжении чужеродных тканей при пересадке органов.

Из гормонов тимуса наиболее изучены тимозины и тимопоэтины. К первым относятся ок. 20 пептидов с мол. м. от 1 тыс. до 14 тыс., которые в зависимости от их изоэлектрических точек делят на, и тимозины. Шесть из них- -проявляют наиб. активность. Почти для всех тимозинов, кроме (мол. м. ок. 2200) и (мол. м. ок. 5500), известна первичная структура. Так, (мол. м. 3108) у теленка состоит из 28 аминокислотных остатков:

Активность (он получен также синтетич. путем) при дез-ацетилировании не снижается. Фрагменты 14-28 и 19-28 соотв. на 1 и 2 порядка менее активны исходного соединения, и -Тимозины содержат 43, 39 и 41 аминокислотных остатков соотв., у всех у них концевая группа NH₂ ацетилирована.

Гормон тимозин представляет собой совокупность гормонов из группы термостабильных кислых полипептидов со средней мол.м. 4 кДа. Гормоны группы тимозина могут быть неспецифичными и специфичными для тимуса, хотя все они регулируют иммунные функции организма (размножение, дифференцировку подклассов Т-лимфоцитов, рост лимфоидных органов и др.). Так, альфа-1-тимозин, синтезируемый эпителиальными клетками телец Гассаля, параллельно обнаруживается во многих эпителиальных тканях, что указывает на его неспецифичность для тимуса. Этот гормон обеспечивает, по-видимому, дифференцировку Т-лимфоцитов на хелперные, киллерные и супрессорные клетки. Избыток альфа-1 -тимозина в организме характерен для некоторых аутоиммунных заболеваний (тяжелая миастения).

Другие тимусные гормоны -- тимопоэтин и тимулин специфичны для тимуса. Оба гормона регулируют дифференцировку протимоцитов в тимоциты и созревание Т-лимфоцитов. При недоразвитии тимуса возникает дефицит тимических гормонов, что ведет к угнетению процесса созревания Т-лимфоцитов, дефектности систем специфического гуморального и клеточного иммунитета.

В группу тимопоэтина входят два гормона. Их мол. м. около 5550. Первичная структура типопоэтина I у теленка:

Тимопоэтин II содержит в положении 1 серии, в положении 43-треонин.

Известен также сывороточный тимич. фактор (СТФ), концентрация которого в крови больше, чем других тимусных гормонов. Помимо влияния на созревание Т-лимфоцитов он обеспечивает нормальную возбудимость нервно-мышечных окончаний. Его мол. м. 857, первичная структура у теленка:

гормон тимус тимозин иммунитет

Фрагменты 2-9, 3-9 и 4-9 сохраняют активность гормона, а 1-8 и 1-7 неактивны. Г. т. выделяют гл. обр. из вилочковой железы телят и крови крупного рогатого скота. Применяют для лечения онкологич. заболеваний, при разл. нарушениях иммунитета, а также для научных исследований.

К настоящему времени описана биологическая активность нескольких гормонов тимуса, так называемых тимических факторов. Следует подчеркнуть, что в связи с использованием отдельными исследователями неодинаковых источников и способов выделения, получаемые субстраты различаются по биохимическим характеристикам и имеют разные названия - тимизин, тимопоэтин, умбиквитин, тимарин, Т-активин, тимусный гуморальный фактор и т. д.

Наиболее исследованным гормоном вилочковой железы является тимозин, который представляет собой комплекс термостабильных полипептидов с довольно хорошо изученными физико-химическими свойствами. Тимозин получают из вилочковой железы разных животных, чаще из железы телят.

Основной эффект введения тимозина состоит в индукции созревания Т-лимфоцитов и наиболее демонстративно проявляется у молодых тимэктомированных животных, у которых он в значительной мере восстанавливает иммунный гомеостаз: увеличивается число Т-лимфоцитов, восстанавливается их функция, ослабляется тяжесть вастинг-синдрома, организм приобретает способность к отторжению кожного аллотрансплантата, активируется участие спленоцитов в РТПХ.

Сходным образом, хотя и менее ярко, влияет тимозин и на взрослых интактных и тимэктомированных животных, усиливая у них реакции клеточного иммунитета.

На лимфоцитах человека in vitro установлено, что наиболее отчетливая их стимуляция тимозином проявляется при заболеваниях, когда снижена исходная способность лимфоцитов к спонтанному розеткообразованию и реакции бласттрансформации. Однако в зависимости от концентрации и времени обработки тимозин способен подавлять пролиферацию лимфоцитов, индуцированную ФГА, КонА и митогеном лаконокса, и индукцию цитотоксических лимфоцитов, что интерпретируется как следствия созревания клеток-супрессоров под влиянием тимозина, так как ингибиция пролиферативного ответа не связана с задержкой стимуляции или токсичностью препарата. С активацией Т-супрессоров тимозином связывают и угнетение развития экспериментального аллергического энцефаломиелита и аутоиммунной гемоцитопении.

Влияние тимозина на клеточные реакции иммунитета определило сферу его клинического применения: первичные иммунодефицита, опухоли, аутоиммунные нарушения, вирусные инфекции. Критериями для лечения тимозином являются уменьшение числа и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов в периферической крови, а также повышение способности лимфоцитов к Е-розеткообразованию при их инкубации с этим гормоном.

Нормализующее влияние тимозина на Т-систему должно снижать высокую предрасположенность больных с иммунодефицитом к инфекциям, особенно к таким, механизм резистентности к которым определяется преимущественно клеточно-опосредованными реакциями.

Важно, что способность стимулировать Т-систему сохраняется у тимозина и в условиях ее ингибиции комбинацией глюкокортикоидов и антиметаболитов у больных с аутоиммунной гемоцитоненией. При этом по силе стимулирующего эффекта тимозин превосходит левамизол.

Все же складывается впечатление, что иммунотропная активность тимозина у взрослого организма в количественном отношении не всегда достаточно выражена. Поэтому предпринимаются попытки повышения чувствительности стволовых и лимфоидных клеток к действию гормона, в частности, путем снижения в организме уровня эндогенных глюкокортикоидов введением хлодитана.

Предполагается наличие двойного механизма в действии тимусных гормонов на созревание Т-клеток и функцию клеток-эффекторов: увеличение уровня цАМФ в лимфоцитах-предшественниках и повышение уровня цГМФ в эффекторных клетках. Что касается конкретно тимозина, то показано повышение под его влиянием внутриклеточного уровня цГМФ в лимфоцитах вилочковой железы и селезенки и отсутствие влияния на уровень цАМФ. Установлено, что указанный процесс накопления цГМФ зависит от наличия кальция.

Последние работы содержат обстоятельное описание способов получения и физико-химических характеристик всех основных тимусных факторов (особенно Т-активина), способов иммунологического тестирования их активности и результатов клинического применения.

Большие возможности открывает перспектива использования других иммуномедиаторов, т. е. регуляторов иммунитета, вырабатываемых клетками самой иммунной системы. Трансферфактор (фактор переноса) уже применяется при различных видах иммунодефицита и при опухолевых заболеваниях (в том числе при раке груди). Интенсивно изучается гуморальный фактор костного мозга, стимулирующий антителообразование - САП и другие факторы.

Тимозин - Индуцирует экспрессию маркеров Т-клеток

Тимопоэтин I и II - Индуцирует экспрессию Т-клеточных маркеров, увеличивает цАМФ в лимфоцитах

Тимусный гуморальный фактор - Ускоряет размножение специфически стимулированных лимфоцитов, индуцирует появление Т-маркеров

Активный фактор вилочковой железы АФТ-6 - Ускоряет экспрессию Т-маркеров, стимулирует синтез ДНК, оказывает противоопухолевый эффект САП - стимулятор антитело продуцентов - Обеспечивает нормальное созревание В-лимфоцитов.

 

 

Список литературы

1. Билич, Г.Л. Биология. Цитология, гистология, анатомия человека: учеб. пособие/ Г.Л. Билич. - СПб.: Союз, 2001. - 445с.

2. Буданова, О.А. Анатомия человека: конспект лекций / О.А. Буданова. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. - 284с.

3. Корнев, М.А. Анатомия человека от эмбриогенеза до зрелости: Учеб. пособие по анатомии человека / М.А. Корнев, Т.Н. Надъярная. - СПб.: Фолиант, 2002. – 228с.

4. Курепина, М.М. Анатомия человека: Учеб. для вузов / М.М. Курепина, А.П. Ожигова, А.А. Никитина. - М.: ВЛАДОС, 2003. - 383с.

5. Сапин, М.Р. Анатомия человека: учебное пособие для студентов / М.Р. Сапин, З.Г. Брыксина. – М.: Academia, 2006.-365с.

6. Швырев, А.А. Анатомия человека: для студентов вузов и среднего профессионального образования / А.А. Швырев. – Р/Д: Феникс, 2007. - 188с.

7. Этинген, Л.Е. Лекции по анатомии человека: учебное пособие для студентов медицинских вузов / Л.Е. Этинген. – М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 303с.