Ингибиторы циклооксигеназы

Содержание

§1. Введение………………………………………………………………….3

§2.Антиагреганты……………………………………………………………4

2.1 Классификация…………………………………………………………4

2.2Ингибиторы циклооксигеназы…………………………………………5

2.2.1.Ацетилсалициловая кислота…………………………………………5

2.3. Блокаторы АДФ……………………………………………………….8

2.3.1.Тиклопидин…………………………………………………………...9

2.3.2. Клопидогрел………………………………………………………….11

2.4.Агонисты рецепторов IIв/IIIа тромбоцитов…………………………..13

2.4.1. Абциксимаб…………………………………………………………..13

2.4.2.Эптифибатид………………………………………………………….15

2.4.3. Тирофибан……………………………………………………………16

2.5. Препараты других групп………………………………………………16

2.5.1. Дазоксибен……………………………………………………………16

2.5.2. Простациклин………………………………………………………...16

2.5.3. Дипиридамол…………………………………………………………17

2.5.4. Антуран……………………………………………………………….17

§3.Антикоагулянты…………………………………………………………..18

3.1Классификация…………………………………………………………..18

3.2.Антикоагулянты прямого действия……………………………………19

3.2.1.Непрямые антагонисты тромбина……………………………………19

3.2.1.1. Гепарин……………………………………………………………...19

3.2.1.2. Низкомолекулярный гепарин (эноклапарин,дальтепарин,надропарин)……………………………………22

3.2.2. Прямые антагонисты тромбина……………………………………..23

3.2.2.1. Гирудин……………………………………………………………24

3.2.2.2. Арготробан………………………………………………………...24

3.3.Антикоагулянты непрямого действия………………………………...25

3.3.1. Монокумарины (варфарин)………………………………………...26

3.3.2. Дикумарины (синкумар)……………………………………………27

3.3.3. Индандиолы (фенемин)……………………………………………..28

§4. Тромболитики……………………………………………………………28

4.1.Классификация………………………………………………………...29

4.2.Стрептокиназа………………………………………………………….31

4.3. Урокиназа……………………………………………………………...32

4.4. Тканевой активатор плазминогена…………………………………..33

4.5. Анизоилированный активаторный комплекс стрепткиназы с плазминогеном ………………………………………………………………34

Приложения………………………………………………………………….35

Список литературы………………………………………………………….37

 

 

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) во многих экономически развитых странах, несмотря на достаточно высокий уровень развития медицины, является главной причиной смертности населения. Ежегодно в России от сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) умирает более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения [1]. Кроме того, ИБС является частой причиной инвалидизации трудоспособного населения, что усугубляет социально–эко­но­ми­ческие проблемы в обществе.
В основе различных клинических проявлений ИБС лежит общий анатомический субстрат в виде дисфунк­ции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба (атеротромбоза).
Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердеч­но–сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений, в частности, ин­фаркта миокарда (ИМ), невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования и основных этапах клеточной коагуляции, которые схематично представлены в таблице 1(Приложения).
Снижение абсолютного риска развития сосудистых осложнений на фоне лечения антитромбоцитарными препаратами на протяжении 2 лет среди лиц, перенесших инфаркт миокарда, составило 36 на 1000 пациентов; у больных острым инфарктом миокарда, получавших лечение в течение 1 мес. – 38 на 1000; у па­ци­ентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся в течение 2 лет – 36 на 1000. При­ме­нение непрямых антикоагулянтов (варфарин, аценокумарол) оправдано у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым инфарктом миокарда передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней), а также в других клинических ситуациях.

 

 

Антиагреганты

Роль тромбоцитов в патогенезе ИБС не ограничивается формированием внутрикоронарного тромба. Кровяные пластинки участвуют в развитии самой атеросклеротической бляшки путем стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток (тромбоцитарный фактор роста), а также возникновения интрамуральных тромбов. Поэтому антитромбоцитарные средства необходимы не только для профилактики внутрисосудистого тромбоза, но и для замедления прогрессирования атеросклероза. Эти лекарства доказали свою эффективность при поражении как венечных, так и церебральных и периферических артерий. Данные средства уменьшают функциональную активность тромбоцитов, в первую очередь - их способность к агрегации.

Классификация

Классификация антиагрегантов в соответствии с механизмом действия:

1) Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-1):

Аспирин (кардиомагнил, тромбоас), другие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и др.)

2) Блокаторы аденозиндифосфата (АДФ)-рецепторов тромбоцитов

Тиенопиридины: тиклопидин (тиклид), клопидогрель (плавикс).

3) Антагонисты рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов

Антительные: абциксимаб (Reo Pro).

Пептидные: интегрилин и др.

Непептидные: тирофибан, ламофибан.

Оральные антагонисты рецепторов: имлофибан, фрадафибан.

4) Другие группы антиагрегантны препаратов

А) Ингибиторы тромбоксансинтетазы и тромбоксановых рецепторов

Сулотробан, пикотамид, ридогрель и др.

Б) Блокаторы тромбиновых рецепторов тромбоцитов

Ванипрост, дальтробан.

В) Стабильные производные простациклина

Инъекционные формы: илопрост, вазопростан.

Оральные формы: берапрост.

Г) Препараты комплексного действия и вазопротекторы

Пентоксифиллин (трентал), сульфин-пиразоны, дипиридамол (курантил), эндотелон, миртравен.

В комплексном лечении ИБС активно используют лишь ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: это неселективный ингибитор циклоокигеназы (ЦОГ) – ацетилсалициловая кислота (АСК), блокаторы АДФ–рецепторов (тиенопиридины) – клопидогрел и тиклопидин, а также антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов – абциксимаб, эптифибатид и тирофибан для внутривенного введения.
Ряд антитромбоцитарных лекарственных средств из–за отсутствия достоверных доказательств их преимущества перед АСК, недостаточной эффективности или потенциальной опасности не рекомендуются для широкого применения в клинической практике. К ним относятся дипиридамол, сульфинпиразон, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А₂, антагонисты рецепторов тромбоксана А₂ и ингибиторы рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь.

 

Ингибиторы циклооксигеназы

Ацетилсалициловая кислота

АСК выпускается в различных формах: обычная АСК и так называемые «улучшенные» формы – прежде всего кишечно-растворимые, а также с контролируемым высвобождением, локальными (накожными), буферные с антацидами и др. Преимущество таких «улучшенных» форм как минимум заключается в их лучшей переносимости, что в свою очередь ведет к уменьшению случаев отказа от приема препарата и повышению приверженности к лечению.
Механизм действия АСК обусловлен ингибированием ЦОГ в тканях и в тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада ЦОГ тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни тромбоцитов – на протяжении 7–10 дней, что обусловливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения лекарства из организма. Существуют и другие механизмы действия АСК: она оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена FI, активирует фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [4]. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X).

Показания к применению: лечение ОКС (острого ИМ, нестабильной стенокардии); вторичная профилактика ИМ при стабильной стенокардии, безболевой форме ИБС, при ИМ в анамнезе; профилактика тромбоза и реокклюзии после АКШ, ЧКВ; профилактика тромбоэмболий, сердечно–сосудистой смертности при хронической форме мерцательной аритмии; ИБС с высоким риском (ИМ и/или инсульт в анамнезе, атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет); повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин.

Противопоказания: непереносимость АСК, тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма («аспириновая астма»); гемофилия и тромбоцитопении; активное кровотечение; эрозив­но–яз­венные процессы в ЖКТ; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; расслаивающая аневризма аорты; дефицит витамина K; беременность (I и III триместры), период лактации; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, детский возраст (до 15 лет - риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний).

Побочные эффекты: Тошнота, снижение аппетита, гастралгия, диарея; аллергические реакции; нарушение функции печени и/или почек; тромбоцитопения, анемия, лейкопения, синдром Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), формирование "аспириновой" астмы и "аспириновой триады". При длительном применении - головокружение, головная боль, рвота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, гипокоагуляция, кровотечения (в т.ч. в ЖКТ); нарушения зрения, снижение остроты слуха, шум в ушах, преренальная азотемия с повышением содержания креатинина в крови и гиперкальциемией, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, асептический менингит, усиление симптомов ХСН, отеки, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Необходимо учитывать возможность резистентности больных к АСК. Впервые она была описана в конце ХХ века. Под этим термином понимают неспособность АСК угнетать синтез тромбоксана А2 и подавлять функ­ции тромбоцитов, зависимые от его продукции (в частности, агрегацию тромбоцитов). Основные причины развития клинической и лабораторной резистентности к АСК [8]:
• Снижение биодоступности АСК (неадекватная доза препарата: снижение абсорбции или повышенный метаболизм АСК; низкая комплаентность).
• Нарушение связывания с ЦОГ–1 (одновременный прием с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, которые затрудняют доступ АСК к рецепторам ЦОГ–1).
• Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тром­боксана А2 (эндотелий сосудов, моноци­тар­ная/ма­к­ро­фагальная ЦОГ–2).
• Альтернативные пути активации тромбоцитов (индуцированная эритроцитами, стимуляцией коллагена, АДФ, адреналина, тромбиновых рецепторов на тромбоцитах).
• Повышенный «кругооборот» тромбоцитов (повышенная продукция и выброс тромбоцитов костным мозгом в ответ на стресс, например, после АКШ, не подвергшихся воздействию АСК в течение 24–часового интервала между его очередным введением).
• Генетический полиморфизм (ЦОГ–1, ЦОГ–2, синтетазы тромбоксана А2 и других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и факторов гемостаза).
• Потеря антитромбоцитарного эффекта АСК при длительном применении.
• Гиперлипидемия.
• Табакокурение.
Надежных тестов для подтверждения аспиринорезистентности нет. У пациентов с высоким риском тромботических осложнений необходимо дополнять АСК другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрел, антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов).

 

Способ применения и дозы:
В дозах свыше 325 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит дополнительным основанием к использованию более низких доз лекарства (75–150 мг/сут.) в качестве антитромбоцитарного средства при длительном применении. Дозы АСК ниже 75 мг менее эффективны, а дозы, превышающие 160 мг/сут., повышают угрозу кровотечений [5].
Для улучшения реологических свойств крови - 0.15-0.25 г/сут в течение нескольких месяцев. При инфаркте миокарда, а также для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, - 40-325 мг 1 раз в сутки (чаще 160 мг). В качестве ингибитора агрегации тромбоцитов - 300-325 мг/сут длительно. При динамических нарушениях мозгового кровообращения у мужчин, церебральных тромбоэмболиях - 325 мг/сут с постепенным увеличением максимально до 1 г/сут, для профилактики рецидивов - 125-300 мг/сут. Для профилактики тромбоза или окклюзии аортального шунта - 325 мг каждые 7 ч через интраназально установленный желудочный зонд, затем перорально - 325 мг 3 раза в сутки (обычно в сочетании с дипиридамолом, который отменяют через неделю, продолжая длительное лечение АСК).

Действие АСК начинается через 5 мин. после приема внутрь, достигает максимума через 30–60 мин. (4–6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением), остается стабильным на протяжении следующих 24 ч.

Особенности приема при хирургических вмешательствах: при стабильном состоянии больного применение АСК следует прекратить за 7–10 дней до операции АКШ. В то же время показана целесообразность раннего (через 24–48 ч после операции) возобновления приема АСК в дозах 100–325 мг/сут. Препарат при назначении в раннем периоде после АКШ снижает частоту тромбоза шунтов в среднем на 50%.Для вторичной профилактики ИБС препарат после АКШ назначается в малых дозах (75–150 мг/сут), при повышенном риске тромбоза его доза увеличивается до 325 мг/сут [1].

АСК должна быть назначена всем пациентам и после коронарного стентирования в дозе 325 мг ежедневно на срок не менее 1 мес для стандартного непокрытого металлического стента (НМС); на 3 мес для стента с антипролиферативным покрытием (выделяющего сиролимус); на 6 мес – для стента, выделяющего паклитаксел. После этого срока ежедневно и постоянно пациенты должны принимать АСК в дозе 75–162 мг (при отсутствии противопоказаний) [6].

 

Лекарственные взаимодействия: АСК ослабляет действие гипотензивных и мочегонных средств, повышает риск кровотечений при назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими НПВП, потенцирует действие гипогликемических средств.

 

Блокаторы аденозиндифосфата (АДФ)

Наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группойантиагрегантов, применяемых при ИБС являются антагонисты рецепторов АДФ. Известно, что все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитарными препаратами из данной группы являются тиенопиридины: тиклопидин, клопидогел (лопи­рел, эгитромб).

Тиклопидин

 

Механизм действия. Тиклопидин является производным тиенопиридина, блокирует АДФ–рецепторы тромбоцитов, подавляет адгезию кровяных пластинок, уменьшает связывание фибриногена с IIb/IIIа рецепторами тромбоцитов на заключительном этапе агрегации, увеличивает образование оксида азота клетками эндотелия, снижает вязкость крови. Увеличивает способность эритроцитов к проникновению через базальную мембрану эндотелия за счет изменения их формы.

Показания:

Облитерирующие заболевания артерий, инфаркт миокарда (подострая фаза), нестабильная стенокардия, серповидно-клеточная анемия, хронический гломерулонефрит, микроангиопатия при сахарном диабете, состояние после гемотрансфузии, протезирования клапанов сердца, ангиопластики (баллонной дилатации). Вторичная профилактика мозговых и сердечно-сосудистых ишемических повреждений у пациентов с риском развития тромбоза. Профилактика реокклюзии аортокоронарных шунтов, при использовании АИК, гемодиализа и при тромбозе центральной вены сетчатки.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, кровотечение, гемофилия или др. нарушения коагуляции или системы гемостаза, геморрагический диатез (в т.ч. в анамнезе), удлинение времени кровотечения; лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз (в т.ч. в анамнезе); язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, варикозное расширение вен пищевода; геморрагический инсульт в острой и подострой фазе, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. в анамнезе); печеночная недостаточность; беременность, период лактации, сопутствующая гепаринотерапия.

Побочные действия:

Со стороны органов кроветворения: нейтропения (в первые 3 мес) вплоть до агранулоцитоза, тромбоцитопения, панцитопения, аплазия костного мозга (особенно выражена у пациентов пожилого возраста), геморрагический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, кровотечения, гематурия. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, гастралгия, диарея, боль в животе, метеоризм, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ (в первые 1-4 мес), холестатическая желтуха, гипербилирубинемия. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, шум в ушах, астения. Аллергические и иммунопатологические реакции; гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Передозировка. Симптомы: геморрагический синдром, судороги, гипотермия, одышка, вестибулярные нарушения; при проведении постмаркетинговых испытаний описан 1 случай передозировки (38-летний мужчина принял единовременно 6 г без каких-либо серьезных осложнений - отмечалось увеличение времени кровотечения и активности "печеночных" трансаминаз).

 

Способ применения и дозы:

Внутрь, по 250 мг 2 раза в день, во время или после еды. Максимальная суточная доза - 1 г (может назначаться только в течение короткого периода времени). При ХПН необходимо снижение дозы. При гемодиализе - по 250-500 мг, в течение длительного периода.

Особые указания:

Перед началом лечения и в процессе терапии необходим контроль периферической крови каждые 15 дней в течение первых 3 мес. Препарат отменяют за 1 нед до проведения плановых операций (за исключением случаев, когда тромбоцитарная дезагрегация является желательной). Перед экстракцией зубов следует проинформировать врача о проводимом лечении. Пациентам, имеющим в анамнезе инфаркт миокарда и транзиторные ишемические приступы, следует назначать тиклопидин только в случае непереносимости АСК или неэффективности ее применения. Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлена.

 

Взаимодействие:

На 15% снижает концентрацию дигоксина в плазме, а также концентрацию циклоспорина и клиренс теофиллина. Увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Непрямые антикоагулянты, гепарин и НПВП повышают риск развития кровотечения. Антациды, уменьшая всасывание, снижают концентрацию в плазме на 18%. Циметидин, блокируя микросомальное окисление, снижает клиренс на 50%. Миелотоксические ЛС повышают риск угнетения костномозгового кроветворения.

 

Эффективность у больных ИБС. Несмотря на то, что антиагрегантный эффект тиклопидина сопоставим с эффектом АСК, а по некоторым данным (исследования CATS и TASS) превышает его [8], тиклопидин редко применяется для длительного лечения больных ИБС в связи с возможными побочными явлениями в виде нейтропении, панцитопении и повышения содержания ЛПНП и ЛПОНП.

Клопидогрел

Клопидогрел (лопирел) – наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12–рецепторов к аденозиндифосфату, расположенных на мембране тромбоцитов. Лопирел, как и другие представители данной группы, относится к пролекарствам. Обра­зование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. Клопидогрел в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300–600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрел выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [9]. При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса.

Показания:

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с АСК для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.

 

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние), беременность и период лактации, детский возраст до 18 лет. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

 

Побочные действия:

Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения. Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, сывороточная болезнь. Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом. Со стороны ССС: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД. Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ. Местные реакции: часто - кровотечения в месте инъекции. Лабораторные показатели: нечасто - удлинение времени кровотечения.

 

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи. Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий - по 75 мг 1 раз в сутки. У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта. Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения до 1 года. Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) - по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 нед. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

 

Особые указания:

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

 

Взаимодействие:

Одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, АСК, гепарина совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ–индуцированную агрегацию тромбоцитов, однако клопидогрел потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. При одновременном применении с НПВП может повышаться риск кровотечений. Одновременный прием с ингибиторами CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.