Характеристика мазей как лекарственной формы

Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для на­несения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из осно­вы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В зависимости от консистентных и реологических свойств различают собственно мази, пасты, кремы, гели и лини­менты.

Основа мази является активным носителем ЛВ, влияющим на биодоступность ЛВ (полноту и ско­рость резорбции), концентрацию и конси­стентные свойства мази.

Классификация мазевых основ

 

Гидрофобные	Гидрофильные	Дифильные
Липофильные: - жиры: свиной, масла растительные, гидрированные масла и жиры и др.; - воски: ланолин, спермацет, пчелиный, карнаубский и др.	Полиэтиленоксидные (смеси ПЭО 400, 1500). Безводные, гигроскопичные, обладают осмотической и антимикробной активностью.	Эмульсии1-го рода (типа м/в); Содержание масляной фазы обычно ~ 10-30%, перевес эмульгаторов 1-го рода (твин 80, ОС-20, натрия-лаурилсульфат, Nа-лауретсульфат (сульфоэтоксилат), К-мыла и др.)
Углеводородные: - вазелин, вазелиновое масло; - парафин твердый, церезин и др.	Водные гели полимеров: - природных: желатин, коллаген (способствует заживлению ран), агар-агар, альгинат Nа; - микробного происхождения: микробные полисахариды пуллулан, аубазидан и др.; - искусственных и синтетических: эфиры целлюлозы: метил-, кар- боксиметил-, гидроксиэтил-, оксипропилметил-целлюлозы; полиакрилаты, сшитые полиэтиленоксиды, КАРБОПОЛ и др.	Эмульсии 2-го рода (типа в/м); содержание водной фазы обычно~10-50%; перевес эмульгаторов 2-го рода (Т1, Т2, моностеарат глицерина, спены, ланолин, спирты высшие и др.)
Силиконовые: эсилоны, диметикон, алкилметиконы, циклометикон и др., обычно загущенные	С неорганическими структурообразователями: - гели аэросила с ДМСО водные; - гели глинистых минералов(бентонит)	Эмульсии смешанные на основе сложных комбинаций эмульгаторов 1-го и 2-го рода; наиболее стабильные
Полиэтиленовые и полипропиленовые гели, загущенные полиэтиленом высокого давления		Абсорбционные. Не содержат воды, но способны поглощать влагу. Содержат гидрофобную основу, ланолин или другие эмульгаторы 2-го рода.

 

Как дисперсные системы мази классифицируют следу­ющим образом:

- мази-растворы, когда ЛВ растворимы в основе;

- суспензионные мази, представляющие собой гетеро­генную систему, в которой твердое ЛВ (дисперсная фаза) распределено в основе (дисперсионной среде);

- пасты — суспензионные мази, содержащие более 25% твердых веществ;

- эмульсионные мази (м/в или в/м) — гетерогенные системы с жидкими ДФ и ДС, в которых растворены или распределены лекар­ственные вещества.

Тип мази определяется растворимостью ЛВ в мазевой основе и ее компонентах.

Растворимость некоторых ЛВ, используемых в технологии мягких ЛС

 

Лекарственное вещество	Растворимость, %
в воде	в вазелине
Анестезин	0,03	трудно
Камфора	0,12	14-15
Ментол	очень мало	18-20
Кислота салициловая	0,2	0,03-0,06
Стрептоцид	0,15	не раств.
Оксид цинка	не раств.	не раств.

Лекарственное вещество	Растворимость, %
в воде	в вазелине
Ксероформ	не раств.	не раств.
Фурацилин	очень мало	не раств.
Кислота борная	4,9	не раств.
Гидрокортизона ацетат	не раств.	не раств.
Эритромицин	раств.	не раств.
Нистатин	не раств.	не раств.

 

Фармацевтические предприятия изготавливают мази глав­ным образом суспензионного и эмульсионного типа, требующие больших энергетических затрат на измельчение лекарственных веществ, смешива­ние их с основой и гомогенизацию. Производство мазей на эмульсион­ной основе требует использования специальной аппаратуры для сплав­ления всех компонентов основы, эмульгирования, гомогенизации. Трудоемкий процесс диспергирования и гомогенизации интенси­фицирован за счет использования роторно-пульсационных аппаратов, в работе которых сочетаются процессы измельчения, перемешивания и гомогенизации, что приводит к значительной эконо­мии времени, энергии и снижению материальных потерь (см. лекции).

 

1.3. Технология суспензионных мазей в лабораторных условиях:

Подготовка основы

Приготовление основы проводят сплавлением безводных компонентов основы — вазелина, ланолина, парафина, твина 80, эмульгатора №1 и др. в выпарительной чашке на водяной бане при температуре 60-80°С. Плавление начинают с тугоплавких компонентов, добавляя низкоплавкие. Горячий сплав переносят в ступку, добавляют рассчитанное количество воды (если необходимо по прописи) и гомогенизируют, интенсивно работая пестиком, до полного охлаждения мазевой основы.

В заводских условиях сплавление осуществляют в реакторе с мешалкой и паровой рубашкой.

Подготовка лекарственных веществ(ЛВ)

Приготовленную основу из ступки извлекают на капсулаторку. В освободившейся ступке проводят измельчение ЛВ (не менее 5 минут) чаще всего со смачивающей ЛВ жидкостью, которую берут в количестве ≈ 1/2 от массы измельчаемого вещества. Использование вспомогательной жидкости позволяет интенсифицировать диспергирование за счет расклинивающего эффекта, а также предотвратить распыление ЛВ. Размер частиц после измельчения контролируют под микро­скопом.

В заводских условиях ЛВ измельчают в мельницах различного типа.

Приготовление концентрата

Стадия обязательная при изготовлении гетерогенных мазей (мазей суспензий и мазей-эмульсий).

Приготовление концентрата суспензионной мази — это смешивание и растирание измельченных ЛВ с частью (≈10-30%) расплавленной и еще горячей основы — проводят в ступке при температуре 50-60°С. Измельчение продолжают до достижения однородности смеси и требуемой сте­пени дисперсности ЛВ.

Смешивание концентрата с остатком основы и гомогенизация

Полученный концентрат смешивают с оставшейся частью основы (≈70-90%). Смешивание и гомогенизацию осуществляют при температуре 50-60°С в ступке, до полного охлаждения мази.

В заводских условиях приготовление концентрата и гомогенизацию выполняют с применением РПА, вальцовых мазетерок, коллоидных мельниц и др.;

Контроль качества конечного продукта.

Готовую мазь анализируют на соответствие требованиям ФС и направляют на фасовку. Контролируют внешнй вид, рН водного извлечения, размер частиц (для суспензионных), одно­родность (для эмульсионных) мазей и т.д.

ГФ РБ не предусматривает требо­ваний по высвобождению ЛВ из мазей, но на этапах разработки для оцен­ки влияния фармацевтических факторов (вспомогательных ве­ществ, основы и др.) проводят сравнительное изучение профи­лей высвобождения.

1.4. Высвобождение лекарственных веществ из суспензион­ных мазей.

Оценку высвобождения ЛВ из мазей проводят с помощью различных методов.

1.4.1. Прямая диффузия (количественный метод). Исследуемая мазь непосредственно контактирует с диффузионной средой. Количество продиффундировавшего в среду ЛВ определяют инструментальными ме­тодами анализа (спектрофотометрически, колориметрически, хроматография и т.д.).

1.4.2. Диффузия через полупроницаемую мембрану (количественный метод). Для этого часто применяют прибор Л. Крувчинского, который состоит из сосуда для диализа (химический стакан емкостью 100-500 мл) и помещенной в со­суд открытой с обеих сторон диализной трубки, длиной 15 см с площа­дью сечения 10 см². С одного конца трубка закрыта диализной мембра­ной. В качестве диализной мембраны (полупроницаемой перегородки) чаще всего используют нелакированную целлофановую пленку, подскорлуповую оболочку куриного яйца, кожу животных и другие мембраны природного происхождения. Наружная поверхность мембраны контактирует с жидкой средой, а на внутреннюю поверхность наносится навеска исследуемой мази. Диффузия лекарственных веществ через мембрану происходит при температуре 32±0,5°С в термостате в течение 5-6 ч. Пробы диализата берут через 30; 60; 90; 120; 180 мин по 5 мл пипеткой с обязательным воспол­нением диализной среды. В отобранных пробах определяют количес­тво перешедшего в раствор ЛВ. Количество продиффундировавшего в среду лекарственного вещества определяют инструментальными ме­тодами анализа. После соответ­ствующих расчетов строят графическую зависимость количества ЛВ, перешедшего в раствор (% от дозы в пробе), от времени.

Фармакопея США рекоменду­ет использовать для этой цели прибор, который называется «мешалка над диском», или «экс­тракционная ячейка».

1.4.3. Метод диффузии в агаровый гель (полуколичественный метод). На поверхность агарового геля наносят исследуемую мазь и наблюдают за скоростью и полнотой диффузии ЛВ в гель. Скорость и полноту высвобождения определяют по изменению величины зоны диффузии (в миллиметрах). При этом идентификацию зоны диффузии осуществляют различными методами:

- по изменению окраски геля при введении в него реактивов, изменяющих окраску под действием ЛВ;

- по отсутствию роста микроорганизмов в зоне диффузии, если ЛВ является антибиотиком и т.д.

Существенное влияние на скорость и полноту высвобождения ЛВ из суспензионных мазей оказывают следую­щие факторы:

- физико-химические свойства ЛВ и их концентра­ция;

- природа мазевой основы;

- степень дисперсности ЛВ;

- добавки поверхностно-активных веществ.

2. Методические указания к Самостоятельной работе

 

2.1. Приго­товьте мазь салициловую 5% на различных мазевых основах в количестве 20 г.

2.1.1. Предварительно приготовьте основу по одной из нижеперечисленных прописей, пересчитав количество компонентов основы на 20,0 г готовой мази (подсказка: всего основы 19,0 г).

Ва- риант	Состав основы (%)	Технология изготовления основы
Наименование компонента основы	Коли-чество на 100 г
	Вазелин Масло вазелиновое Парафин твердый		Компоненты основы сплавляют в плавильной чашке на воодяной бане. Горячий сплав переносят в ступку и гомогенизируют до полного охлаждения
	Ланолин безводный Парафин твердый Вазелин		Компоненты основы сплавляют в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав переносят в ступку и гомогенизируют до полного охлаждения
	Аэросил Эсилон		Сплавление не требуется, основу готовят непосредственно в ступке. К навеске аэросила добавляют частями эсилон и тщательно перемешивают
	Вазелин Эмульгатор №1 Вода очищенная		Вазелин и эмульгатор сплавляют в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав переносят в ступку, частями добавляют рассчитанное количество горячей воды и гомогенизируют до полного охлаждения
	Вазелин Ланолин безводный Вода очищенная		Вазелин и ланолин сплавляют в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав переносят в ступку, по частям добавляют рассчитанное количество горячей воды и гомогенизируют до полного охлаждения основы
	Ланолин безводный Вазелин Твин-80 Вода очищенная		На водяной бане в плавильной чашке сплавляют вазелин с ланолином, затем добавляют твин-80, воду и продолжают нагревание при помешивании. Переносят в ступку и гомогенизируют до полного охлаждения основы.
	Метилцеллюлоза (или натрий-карбоксиметилцеллюлоза) Глицерин Вода очищенная	3,5 76,5	Производное целлюлозы поместить в фарфоровую (плавильную) чашку, залить водой комнатной температуры. Перемешать до полного растворения. При необходимости нагреть на водяной бане.
	Поливиниловый спирт (ПВС) Вода		ПВС поместить в фарфоровую (плавильную) чашку и залить водой комнатной температуры. Оставить для набухания на 10-15 мин. Нагревать на водяной бане при постоянном перемешивании до растворения ПВС.
	Полиэтиленгликоль-4000 или 1500 (ПЭГ-4000 или 1500) Глицерин Вода		Все компоненты сплавить в плавильной чашке на водяной бане. Горячий сплав перенести в ступку и гомогенизировать до полного охлаждения смеси
	Вазелин Масло подсолнечное Натрия лаурилсульфат Вода		В ступку помещают натрия лаурилсульфат, добавляют частями воду и перемешивают пестиком до образования однородной массы. В плавильной чашке на водяной бане сплавляют вазелин и масло подсолнечное. Сплав в горячем виде частями добавляют к раствору ПАВ и эмульгируют смесь, энергично перемешивая смесь пестиком круговыми движениями по часовой стрелке.
	Аэросил Глицерин Вода		В ступку поместить аэросил, добавить глицерин, тщательно перемешать. Добавить по частям воду и продолжать гомогенизацию.

2.1.2. Измельчите навеску салициловой кислоты. Операция выполняется в ступке. Во избежание распыления салициловой кислоты и для обеспечения расклинивающего эффекта используйте в качестве вспомогательной жидкости спирт этиловый в количестве ≈ ½ от массы измельчаемого вещества. В процессе измельчения пользуйтесь капсулаторкой для снятия измельчаемого вещества со стенок ступки и пестика.

2.1.3. К измельченной салициловой кислоте добавляйте по частям заранее приготовленную мазевую основу и перемешивайте до образования однородной мази. Пользуйтесь капсулаторкой для снятия мази со стенок ступки и пестика.

2.1.4. Взвесьте пустую отпускную банку для мази, массу запишите в протокол. Приготовленную мазь аккуратно с помощью капсулаторки поместите в банку. Взвесьте наполненную банку. Определите массу мази путем вычитания массы пустой банки из массы наполненной банки.

Банку с мазью укупорьте и промаркируйте этикеткой. На этикетке укажите дату изготовления, полный состав мази, номер группы и фамилии изготовителей.