Шизофрения. В большинстве работ по исследованию семьи указывается на характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с

 

В большинстве работ по исследованию семьи указывается на характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с родственниками здоровых лиц (1-16% против 0-2%) (см. табл. 10.2). По мнению многих авторов, некоторое накопление в семье шизофрении имеет место, правда, и в семьях пациентов с другими психотическими расстройствами, чего не наблюдается в семьях пациентов без психотических расстройств (Kendler & Diehl, 1993).

 

Таблица 10.2. Градуированный по возрасту риск повторения психических расстройств у родственников 1-й степени по сравнению с контрольными лицами из общего населения

Диагнозы	Болезненность в течение всей жизни у родственников идентифицированного пациента 1-й степени	Болезненность в течение всей жизни в общем населении
Шизофрения
Coryell & Zimmerman, 1988 (RDC/DSM-III)	1,4%	0,0%
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)	3,1%	0,6%
Kendler et al., 1993c (DSM-III-R)	8,0%	1,1%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)	5,2%	0,5%
Parnas et al., 1993 (DSM-III-R) [Проспективное обследование детей, матери которых больны шизофренией, и контрольных лиц (Копенгагенское High-Risk-исследование).]	16,2%	1,9%
Биполярное расстройство
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)	7,2%	6,7%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)	7,0%	1,8%
Униполярная депрессия
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)	16,7%	0,3%
Kendler et al., 1993d (DSM-III-R)	31,1%	22,8%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)	21,6%	10,6%
Алкогольная зависимость
Maier et al., 1993b (DSM-III-R)	17,3%	6,8%
Паническое расстройство / Агорафобия
Noyes et al., 1986 (DSM-III-R)	17,1%	1,8%
Weissman et al., 1993 (DSM-III-R)	18,7%	1,1%
Maier et al., 1993b (DSM-III-R)	7,9%	2,3%
Простые фобии
Fyer et al., 1990 (DSM-III)	31,0%	11,0%
Социофобии
Fyer et al., 1993 (DSM-III-R)	16,0%	5,0%
Генерализованное тревожное расстройство
Noyes et al., 1987	19,5%	3,5%

 

Во многих опубликованных работах по исследованию близнецов доказывается релевантность генетических факторов для возникновения шизофрении (табл. 10.3). Оценка той составляющей этиологической вариантности, которая объясняется генетическими факторами, была вычислена из соотношения показателей конкордантности и составляет примерно 50% (метаанализ всех опубликованных работ по McGue & Gottesman, 1991); факторы семейного окружения, по-видимому, не играют решающей роли.

 

Таблица 10.3. Результаты последних работ по изучению близнецов (MZ — монозиготные, DZ — дизиготные)

Диагноз идентифицированного пациента	Число обследованных пар	Показатели конкордантности у испытуемых
	MZ	DZ	MZ	DZ
Шизофрения
Kringlen, 1976 (ICD-7)			45%	15%
Farmer et al., 1987 (DSM-III-R)			48%	10%
Onstad et al., 1991 (DSM-III-R)			48%	4%
Биполярное расстройство
Bertelsen et al., 1977 (ICD-7)			79%	19%
Униполярная депрессия
Torgersen, 1986 (DSM-III)			25%	11%
McGuffin et al., 1991 (DSM-III)			53%	28%
Kendler et al., 1992d (DSM-III)	*	*	49%	42%
Kendler et al., 1993b (DSM-III-R)	*	*	48%	42%
Алкогольная зависимость
Мужские пары:
Pickens et al., 1991** (DSM-III)			59%	36%
Женские пары:
Pickens et al., 1991** (DSM-III)			25%	5%
Kendler et al., 1992a (DSM-III-R)	*	*	26%	12%
Паническое расстройство / Агорафобия
Torgersen, 1983 (DSM-III)			41%	4%
Kendler et al., 1993a (DSM-III-R)	*	*	24%	11%
Фобическое расстройство
Kendler et al., 1992b (DSM-III-R)	*	*	22-26%	11-24%
Генерализованное тревожное расстройство
Torgersen, 1983 (DSM-III)			0%	5%
Andrews et al., 1990 (DSM-III)			22%	14%
Kendler et al., 1992c (DSM-III)	*	*	28%	17%
Kendler et al., 1992c (DSM-III-R)	*	*	4%	10%

* Исследование близнецов женского пола в общем населении, диагностически не классифицированы (MZ 510, DZ 440).

** Альтернативная оценка этих выборок в: McGue et al., 1992.

Замечания. Вычисление показателей конкордантности. ZK — число идентифицированных конкордантных пар (при случаях, которые стали известны только через соответствующего сиблинга, учитывается только независимо идентифицированный случай); ZD — число идентифицированных дискордантных пар. Показатели конкордантности у испытуемых: ZK / (ZK + ZD). Пример: 12 независимо учтенных идентифицированных пациентов из 6 конкордантных пар (12 идентифицированных пациентов), 4 идентифицированных пациента из 4 конкордантных пар с учетом соответствующего второго идентифицированного пациента через сиблинга (4 зависимо идентифицированных случая не учитываются), 8 идентифицированных пациентов из 8 дискордантных пар: ZK = 12 + 4, ZD = 8. Показатель конкордантности = 16 / (16 + 8) = 67%.

 

В исследованиях близнецов соотношение между показателями конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов отчетливо варьирует в зависимости от того, как определяется диагноз «шизофрения». Генетическое влияние удалось доказать при идентификации случая по DSM-III,где, в частности, требуется полугодовая длительность эпизода, но это не имеет отношения к позитивной симптоматике (определенной по симптомам 1-го ранга по К. Шнейдеру) (McGuffin, Farmer, Gottesman, Murray & Reveley, 1984). В соответствии с этим особенно высокие показатели конкордантности наблюдались у тех однояйцевых близнецов, у которых идентифицированный пациент обнаруживал выраженную негативную симптоматику шизофрении с большой продолжительностью эпизодов (Kendler & Diehl, 1993).

В одном исследовании приемных детей, проведенном в Дании, в семьях пациентов с шизофренией наблюдалось накопление психопатологических отклонений поведения, которые хотя и родственны симптоматике шизофрении, но все-таки недостаточны для того, чтобы поставить этот диагноз. Многие из этих отклонений скорее можно было охарактеризовать как расстройства личности, которые в системах классификации DSM-IV /МКБ-10получили название «шизотипических». На этих данных базировалась концепция так называемого «шизофренического спектра», который помимо шизофрении охватывает все те психопатологические условия, накопление которых имеет место в семьях пациентов с шизофренией (Kendler & Diehl, 1993).

Уже почти 30 лет проводятся исследования генетического сцепления и ассоциаций, с целью обнаружить каузальные или способствующие шизофрении гены. За последнее время такие исследования были проведены очень многими рабочими группами и в огромном объеме, потому что благодаря бурному развитию молекулярно-генетических методов сегодня существует такое множество информативных маркеров ДНК, что ими можно покрыть весь геном человека. В результате реплицируемых исследований генетического сцепления удалось отграничить несколько регионов на геноме, в которых с высокой вероятностью лежат гены, способствующие возникновению шизофрении. Ни один из этих генов или генных продуктов до сих пор не идентифицирован. Но совершенно очевидно, что каждый из них может объяснить не более 10% этиологической вариантности. Из этих исследований можно также сделать вывод, что генетическую основу шизофрении образует не один каузальный ген, а несколько генов (каких именно — мы пока не знаем).

В прим. 10.1 генетика шизофрении более подробно поясняется на результатах одной обширной работы по исследованию семьи.

 

Примечание 10.1. Исследование семьи при шизофрении: нозологическая дифференциация и локализация генов сусцептибельности(см. Maier, Lichtermann et al., 1993; Schwab et al., 1995)

Постановка вопроса

(1) Существует ли накопление шизофрении в семье? (2) Можно ли с помощью изучения семьи дифференцировать шизофрению и аффективные расстройства? (3) Передаются ли наряду с диагностически идентифицируемыми психосиндромами какие-либо другие отклонения от нормы в семьях, где есть больные шизофренией? (4) Существуют ли гены, которые обусловливают или способствуют заболеванию шизофренией? Где расположены эти гены?

Методы

- Выборка. 146 пациентов с шизофренией или шизофреноподобным расстройством (DSM-III-R)и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 435); 109 индивидов из общего населения (уравнены с пациентами по всем показателям) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 320); 264 пациента с аффективным расстройством и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 795).

- Постановка диагноза. Диагностические интервью соответственно DSM-III-R -диагнозам (SADS-LA:Assessment of Affective Disorders and Schizophrenia, Lifetime Version); опрос обследованных родственников о психических расстройствах у других членов той же семьи с помощью полустандартизированных «Family History Interviews» (Диагностические критерии DSM-III-R или МКБ-10); диагностическая оценка больничных листов на основе критериев DSM-III-R.

- Нейропсихологические обследования. Wisconsin-Karten-Sortier-тест у подгруппы сиблингов, больных шизофренией, и контрольных лиц.

- Генетические маркеры. Пробы крови на получение ДНК (семьи с двумя парами сиблингов, заболевших шизофренией: 36 пар плюс 50 пар сиблингов из других клиник). Вариации на плотно размещенных, высокополиморфных маркерах на длинном плече хромосомы 6 исследуются на косегрегацию с вариацией фенотипа (заболевший шизофренией — не заболевший шизофренией).

Результаты

1. У всех подгрупп родственников 1-й степени шизофрения чаще возникает тогда, когда идентифицированный случай тоже страдает шизофренией: родители 1,1% (контроль К: 0,5%); братья-сестры 7,0% (К: 0,9%); дети 4,9% (К: 0,0%).

2. Согласно табл. 10.4, только у родственников больных шизофренией диагноз шизофрении ставится чаще, чем у родственников контрольных лиц. Следовательно, на базе исследования семьи шизофрению можно нозологически отличать от аффективных расстройств. Примерно такая же ситуация с биполярными расстройствами. Что касается униполярной депрессии, здесь мы не видим диагностической специфичности паттерна накопления в семье: у родственников всех трех групп пациентов униполярная депрессия случается примерно вдвое чаще, чем у родственников контрольных лиц.

 

Таблица 10.4. Кумулированный по возрасту риск психических расстройств в зависимости от статуса идентифицированного пациента

Диагноз у родственников 1-й степени	Статус идентифицированного пациента
шизофрения	биполярное расстройство	униполярный депрессивный эпизод	контроль
Шизофрения	3,9%	0,5%	0,4%	0,5%
Биполярное расстройство	1,1%	4,4%	1,1%	1,2%
Униполярный депрессивный эпизод	11,0%	11,1%	11,3%	6,9%

 

3. У большинства больных шизофренией проявляется снижение функций по всем критериям (ср. табл. 10.5). У их здоровых родственников (никогда не болевших психическим расстройством) по сравнению с контрольными лицами тоже имеют место ограничения функций, которые, однако, выражены меньше, чем у пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов). Таким образом, нейропсихологические дисфункции, очевидно, представляют собой индикаторы повышенного, передающегося в семье риска заболевания.

 

Таблица 10.5. Функции в Wisconsin-Karten-Sortier-Test (WCST) у больных шизофренией, их сиблингов и контрольных лиц (из: Franke et al., 1992)

Критерии функций в WCST	Пациенты с шизофренией	Сиблинги
пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов)	контрольных лиц
Правильные ответы	32,8%	39,3%	41,6%
Персеверативные ошибки	7,7%	4,1%	2,2%
Необычные ответы	1,9%	0,4%	0,1%
Неперсеверативные ошибки	5,6%	4,3%	3,6%

 

4. Анализ сцепления показывает, передается ли в семьях, в которых заболевание встречается многократно, вариация в одном или нескольких локусах, положение которых известно, а также вариация статуса заболевания вообще. Рис. 10.2 показывает зонды генетических полиморфизмов (на Х-оси), примененные на исследуемом регионе хромосомы 6 и расположенные очень плотно — на расстоянии максимум нескольких сантиморганов (сМ) друг от друга. Lod-Score (ось Y) показывает силу сцепления между изображенными маркерными локусами и шизофренией. Lod-Scores свыше 3,0 свидетельствуют о сцеплении, значения свыше 2,0 позволяют подозревать некоторое сцепление. Lod-Scores ниже -2,0 исключают сцепление. Значения, лежащие между 2,0 и -2,0 не позволяют сделать заключения о наличии или отсутствии сцепления.

 

Рис. 10.2. Сила сцепления между шизофренией и генетическими маркерами на хромосоме 6 (из: Schwab et al., 1995)

 

Подозрение о сцеплении между шизофренией и маркерными локусами есть в тех регионах хромосомы, где Lod-Scores выше 2,0. Поэтому в этом регионе, предположительно, и лежит некий ген, который влияет на риск возникновения шизофрении. Эти данные согласовываются с оригинальными данными (Straub et al., 1995). В высшей степени невероятно, чтобы два обширнейших исследования случайно пришли к одинаковому результату — подозрению о наличии сцепления. Таким образом, представляется логичным предположить в данном регионе наличие одного или нескольких сусцептибельных генов, чья точная локализация и идентификация — предмет будущих исследований.

---