Заболевания почек

У больных ХБП – с диабетом или без него – есть две цели лечения: (i) профилактика сердечно-сосудистых событий (это самое частое осложнение ХБП) и (ii) профилактика или замедление дальнейшего ухудшения функции почек. К сожалению, доказательных данных для выбора целевых значений АД у этих пациентов крайне мало. Ситуация усложняется отсутствием четкого понимания, какова роль снижения АД как такового, а каковы специфические эффекты ингибиторов РАС [303]. В трех исследованиях у больных ХБП, причем почти все они были без диабета [304–306], пациенты, рандомизированные в группу более низкого целевого АД (125–130 мм рт.ст.), значимо не отличались по частоте ТСБП и смертности от пациентов, рандомизированных в группу более высокого целевого АД (<140 мм рт.ст.). Только при более длительном динамическом наблюдении в двух работах отмечалась тенденция к уменьшению частоты клинических событий, более заметная у больных с протеинурией [307,308]. Два больших исследования у больных диабетической нефропатией оказались неинформативными в отношении предполагаемых преимуществ целевого САД ниже 130 мм рт. ст. [309,310], так как в группах более интенсивной терапии удалось достичь средних показателей лишь 140 и 143 мм рт.ст. Лишь в недавно проведенном кооперативном исследовании было отмечено снижение частоты почечных событий (снижение СКФ и ТСБП) у детей, рандомизированных в группу с целевым значением АД ниже 50-го перцентиля, по сравнению с группой, где АД было выше [311], однако эти значения АД у детей вряд ли можно сравнивать с показателями у взрослых. Кроме того, следует учесть, что в исследовании ACCORD, хотя рСКФ исходно была нормальной, более интенсивное снижение АД (119/67 против 134/73 мм рт.ст.) сопровождалось почти удвоением числа случаев с падением рСКФ до <30 мл/мин/1.73 м² [295]. Наконец, в последнем мета-анализе исследований, изучавших разные целевые значения АД у больных ХБП, не удалось продемонстрировать четких преимуществ более низких целевых показателей ни по сердечно-сосудистым, ни по почечным клиническим конечным точкам [312,313].

4.3.5 Сравнение концепции «чем ниже, тем лучше» и J-образной кривой

Концепция «чем ниже достигнутые уровни САД и ДАД, тем лучше исход» основана на прямой связи между АД и частотой конечных точек, вплоть до значений САД 115 мм рт.ст. и ДАД 75 мм рт. ст.. Эта связь была описана в крупном мета-анализе данных по 1 миллиону человек, исходно не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями и находившихся под наблюдением около 14 лет [3], - ситуация, не совсем обычная для исследований по АГ. Данная концепция основана на предположении, что связь исходов с АД, включая его наименьшие значения, наблюдается и в том случае, если снижение АД вызвано медикаментозной терапией, а также из предположения, что эта связь у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями совпадает с описанной закономерностью у людей без сердечно-сосудистой патологии. В отсутствие исследований, которые специально изучали бы низкие диапазоны САД (см. выше), единственные данные в пользу концепции «чем ниже, тем лучше» взяты из мета-анализа рандомизированных исследований. Этот анализ показал, снижение САД до среднего уровня 126 мм рт.ст., по сравнению с 131 мм рт.ст., сопровождается таким же процентным улучшением, как снижение САД до 140 мм рт.ст., по сравнению с 145 мм рт.ст. [281]. Конечно, это был не запланированный протоколом анализ, в котором эффект рандомизации был утерян из-за разбивки больных на такие категории АД, которые на этапе рандомизации не рассматривались. Доказать концепцию «чем ниже, тем лучше» трудно еще и в связи с тем, что кривая зависимости неблагоприятных сердечно-сосудистых событий от уровня АД может становиться более плоской в диапазоне низких значений АД, поэтому для демонстрации преимуществ требуются намного более крупные и продолжительные исследования, чем проведенные до сих пор. Это соответствует полулогарифмическому характеру указанной связи, установленному в обсервационных исследованиях [3], а также ставит вопрос о том, стоит ли маленькое преимущество больших усилий.

Альтернативой концепции «чем ниже, тем лучше» является гипотеза J-образной связи, согласно которой преимущества от снижения САД или ДАД до явно низких значений будут меньше, чем от их снижения до средних значений. Эта гипотеза остается очень популярной по ряду причин: (i) здравый смысл подсказывает, что должно существовать некое пороговое значение АД, ниже которого выживаемость ухудшается (ii) физиология говорит, что существует порог низкого (как и высокого) АД для ауторегуляции органного кровотока, причем при заболеваниях сосудов этот порог может повышаться (iii) все еще сохраняется старая точка зрения, что высокое АД – это компенсаторный механизм сохранения органных функций («эссенциальная» природа гипертонии) [314]. Для адекватного изучения J-образной кривой необходимо сравнение трех целевых значений АД. Подобная попытка предпринималась только в исследовании оптимальной терапии гипертонии (HOT) у больных АГ низкого риска и с использованием целевых значений по ДАД [290]. Из-за отсутствия прямых доказательств пришлось обращаться к косвенным наблюдениям по связи исходов с достигнутым АД; с этой точки зрения был проанализирован ряд исследований, обзор результатов которых был недавно опубликован [314]. В результате анализа некоторых исследований был сделан вывод, что J-образная кривая не существует [280,290,315], в то время как другие авторы приходили к заключению о том, что она все же есть [316–319], хотя в некоторых работах она обнаруживалась и у пациентов из групп плацебо [320,321]. Кроме того, в двух недавних исследованиях более интенсивного и менее интенсивного снижения холестерина липопротеинов низкой плотности с помощью статинов также была обнаружена J-образная зависимость между АД и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, хотя протоколы этих исследований не предусматривали вмешательств, направленных на снижение АД [322,323]. Подход, который использовался для изучения J-кривой, рождает интересные гипотезы, но имеет и явные ограничения: (i) он превращает рандомизированное исследование в обсервационное (ii) число больных и клинических событий в группах с наименьшим АД обычно очень маленькое (iii) у пациентов в группах с наименьшим АД часто имеется повышенный исходный риск и, несмотря на статистические поправки, нельзя исключить обратное направление причинно-следственной связи (iv) «надир» САД и ДАД (те их значения, с которых начинается повышение риска) в разных исследованиях очень разнятся, даже в тех случаях, когда исходный сердечно-сосудистый риск одинаков [314]. Анализ некоторых исследований даже позволил предположить возможное существование J-образной кривой для коронарных событий, но не для инсультов, однако к такому предположению позволяют прийти не все работы [317,318,324– 326]. Следует рассмотреть вопрос о том, является ли высокий риск для пациентов более опасным, чем избыточное снижение АД. Ограничения современного подхода к изучению концепции J-образной кривой, очевидно, относятся и к мета-анализам этих данных [327]. Однако гипотеза J-кривой очень важна: она патофизиологически обоснована, и ее следует изучить в исследовании с адекватным дизайном.