Цикл работы peцenтopHO - сигнальной системы.

          СМ - сигнальные молекулы             Фер. - фермент

          Рец. - peцerттop                                    са и cj}y - Субъединицы ГСБ

ГСБ - ry~НКЛl!lТС8язывающий белок ВП - вторичный пере носчик

          Пер. - переносчик                                   * - активированная форма молекул

Диссоциировавшие субъединицы ГСБ принимают участие в новых типах взаимодействий. Са* (в комплексе с ГТФ), как правило, ассоциирует с конкретным фермен­том (Фер), изменяя его конформацию (Са* + Фер -1- Са*·Фер*). Изменение конформации фермента активиру­ет его каталитическую функцию, вследствие чего проис­ходит образование большого числа молекул ВП из моле­кул-предшественников (МП +Со-Фер" -эСо-Фер" + ВП).

Синтез ВП идет до тех пор, пока сохраняется комплекс Са*·Фер*. Через некоторое время Са*, связанная с фермен­том, взаимодействует с Г АБ (белком, активирующим ПФазную активность), в результате чего происходит гид­ролиз ПФ и диссоциация образовавшегося комплекса с по­терей активности всех трех элементов (Г АБ + Са* -Фер" ~ ГАБ*·Са*·Фер* ~ ГАБ + Са +Фер + Фн). Таким образом, продолжительность синтеза ВП определяется временем существования комплекса Са*·Фер*, которое заканчивается при контакте его с Г АБ.

Освободившаяся Са (уже в комплексе с ГДФ) взаи­модействует с СРу, восстанавливая исходную структуру ГСБ (Са + Сру -1- ГСБ). Этим завершается цикл активно­сти ГСБ, который вновь приобретает способность связы­ваться с трансдукторным доменом рецептора, т.е. всту-

пать в новый цикл своей активности.

CI\т некоторых ГСБ в диссоциированном состоянии могут взаимо­действовать с определенными мембранными переносчиками ионов (Пер), изменяя их конформацию (С_ру + Пер ~ ср,.Пер*). Следствием ЭТОГО является изменение (усиление или ослабление) функциональной активности переносчика. Комплекс Ср,Пер* существует до тех пор, по­ка не появятся свободные Са, выполнившие свою А ТФазную функцию. Очевидно, CI\т обладают большим сродством к Са, чем к переносчикам, что при водит к диссоциации одного комплекса и образованию другого (Ср,Пер* + Са ~ ГСБ + Пер) с восстановлением исходной функцио­нальной активности переносчика.

Таким образом, в основе клеточного ответа на сигнал в данных РСС могут лежать 2 процесса: синтез ВП (действие Са *) И изменение концен­трации ионов в гналоплазме (действие CI\т). Оба этих процесса, в свою оче­редь, вызывают каскады определенных внутриклеточных реакций, форми­рующих конечный клеточный ответ на соответствующий стимул.

В настоящее время известно несколько РСС с ГСБ. Они формируют в клетке тонко сбалансированную суперсисте-

41

МУ, В которой активность одной РСС влияет на активность других рсс. По функции ферментов, активируемых ГСБ, можно выделить 3 категории РСС: нуклеотидциклазные, фосфодиэстеразные и фосфолипазные.

Нукяеогидциклазные рее представлены двумя кон­кретными системами: аденилатциклазной рее и гуанилат­циклазной рес. в обеих системах функционируют фермен­ты, катализирующие реакцию превращения нуклеозидтри­фосфата в циклическую форму соответствующего нуклео­ зидмонофосфата (НТФ ~ цНМФ + 2Фн).

Ключевым мембранным ферментом аденипатциклаз­ной рее является аденилатциклаза (АЦ), с помощью кото­рой молекула АТФ превращается в циклическую форму АМФ - цАМФ. Таким образом, ВП аденилатциклазной РСС представляет собой цАМФ. Активность этой РСС может индуцироваться рецепторами с разными рецеп­торными доменами, передающими сигнал на определен­ный сся, (ГСБ, стимулирующий АЦ). ГСБс активирует АЦ, в результате чего резко повышается внутриклеточная концентрация цАМФ.

Главной мишенью цАМФ являются ферменты nро­теинкиназы А (ПКА), которые активируются при взаимо­действии молекул цАМФ с соответствующими центрами связывания в регуляторных субъединицах ПКА. Активи­рованные ПКА обеспечивают фосфорилирование опреде­ленного спектра белков по остаткам серина и треонина, изменяя конформацию и функции этих белков - форми­руя адекватный сигналу клеточный ответ.

В частности, ПКА способны фосфорилировать пассивные перенос­чию! ионов Са2+ в клеточных мембранных, Т.е. участвовать в регуляции концентрации этого важного для клетки катиона. Некоторые виды акти­вированных ПКА способны транспортироваться в ядро, где они фосфо­рилируют определенные транскрипционные факторы, участвующие в регуляции работы генов. Транскрипционные факторы могут активиро­ваться не только путем фосфорилирования ПКА, но и прямым взаимо­действием с молекулами цАМФ.

С помощью аденилатциклазной РСС не только изме­няется активность уже существующих белков, но может усиливаться их синтез и даже про исходить синтез новых белков. В последнем случае аденилатциклазная РСС сходна по своим конечным результатам с действием ци­топлазматических рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. Примером такого функционирования адени­латциклазной РСС является усиление синтеза молекул пассивных переносчиков ионов Са²+ в мембране эндо­плазматической сети.

В аденилатциклазной РСС функционируют ГСБн> ин­гибирующие действие АЦ. ОНИ активируются собствен­ными рецепторами и вызывают прекращение синтеза цАМФ, индуцированного ГСБ_с. Таким образом, ГСБ_и яв­ляются антагонистами ГСБ_с и создают один из элемен­тов регуляции клеточных реакций, опосредованных цАМФиПКА.

Работа аденияатциклазной РСС регулируется на этапе взаимодейст­вия рецепторов с ГСБ. эту функцию выполняет белок арестин (фосдуцин), который способен связываться с транслукторным доменом рецепторов и блокировать его ассоциацию с ГСБс, но не ГСБи. Фосдуцин может фосфо­рилироваться с помощью ПКА и терять свою функцию арестина, создавая петлю усиления аденилатциклазной рсе.

Еще одним элементом регуляции действия аденилатцикпазной РСС является фермент фосфодиэстераза (ФДЭ). С помощью этого фермента осуществляется реакция, в результате которой цАМФ превращается в нецикпическую форму АМФ. Изменяя активность ФДЭ, клетка может регулировать концентрацию цАМФ в гиалоплазме и усиливать (подав­ление ФДЭ) или ослаблять (активация ФДЭ) клеточные ответы, обу­словленные активностью АЦ.

Ключевым ферментом гуанилатциклазной рее явля­ется мембранная гуанилатциклаза (ГЦ), которая катали­зирует превращение ГТФ в циклический ГМФ (цГМФ). Соответственно, ВП данной РСС - цГМФ.

Как и в аденилатциклазной РСС, активация рецепто­ров гуанилатциклазной РСС приводит к индукции актив­ности определенных ГСБ (замену ГДФ на ГТФ). Соответ­ствующие ГСБ стимулируют функционирование мем­бранной формы ГЦ, в результате чего в клетке начинает синтезироваться цГМФ. Основная мишень данного ВП -

цитоплазматический фермент протеинкиназа G (ПКG). ПКG обеспечивает фосфорилирование определенных клеточных белков, которое изменяет их конформацию и активность. Следствием этого является адекватный сти­мулу ответ клетки.

В частности, с помощью ПКG подавляется работа пассивных пере­носчиков Na+ и Са²+, но стимулируется А Т ионов к+ В клетку. Одним из фосфорилируемых ПКG белком является мембранная АЦ, которая теря­ет свою активность после фосфорилирования.

Таким образом, гуанилагциклазная РСС, кроме прочего, представляет собой антагониста аденилагциклазной рее, поскольку активация гуани­латциклазной рее подавляет аденилатциклазную рее на этапе синтеза ее ВП, цАМФ. С другой стороны, работа гуанилатциклазной рее, как и аде­нилатuиклазной, может регулироваться с помощью ФДЭ, обеспечивающей снижение концентрации циклических иуклеозицмонофосфагов.

Фосфодиэстеразные рее содержат в качестве ключе­вого фермента мембранные фосфодиэстеразы (ФДЭ), ко­торые катализируют реакции превращения цАМФ и цГМФ в их нециклические формы (АМФ и ГМФ) путем гидролиза циклической фосфодиэфирной связи. Фосфодиэстеразные РСС активируются определенными рецепторами, взаимо­действующими с соответствующими ГСБ, которые стиму­лируют функцию ФДЭ.

в результате активации ФДЭ падает концентрация цАМФ и/или цГМФ в гиалоплазме. С этой точки зрения, фосфодиэстеразные РСС являются антагонистами нук­леотидциклазных РСС, снижающими концентрацию их ВП. Благодаря этому, с помощью фосфодиэстеразных РСС клетка может регулировать работу нуклеотидцик­лазных РСС.

Активность ФДЭ подавляется кофеином, что про­является повышением концентрации цАМФ в опре­деленных нейронах, вызывающей известные возбуж­дающие эффекты кофеина.

В специализированных клетках фосфолиэстеразные РСС могут иг­рать самостоятельную роль. В светочувствительных клетках сетчатки глаза (палочках) молекулы цГМФ постоянно стимулируют работу пас­сивных переносчиков Na+ в плазмалемме, в результате чего она слабо поляризована.

Под действием квантов света специфический рецептор РОДОПСИН активирует ГСБ трансдуцин, который стимулирует действие мембран­ной ФДЭ. Активация ФДЭ приводит к резкому снижению концентрации цГМФ, превращающегося в физиологически неактивный ГМФ, и закры­ванию каналов для Na+. В результате этого формируется мощный гради­ент ионов Na+, мембрана гиперполяризуется и возникает потенциал дей­ствия в фотореuепторной клетке (орган зрения реагирует на световой стимул).

Фосфолипазные рсе имеют в своем составе ключе­вые ферменты фосфолипазы, катализирующие реакции гидролиза мембранных фосфолипидов. Известны 3 вида фосфолипазных РСС: фосфатидилинозитоловая, фос­фатидилхолиновая и сфингомиелиновая.

В фосфатидилинозитоловой рее функционирует мембранная форма фосфолипазы е (ФЛС), ФЛСу, суб­стратом которой является мембранный липид фосфати­дилинозитолдифосфат (ФИФ2)' ФЛС обеспечивает гид­ролиз ФИФ2 С образованием инозитолтрифосфата (ИФ_З) и диацилглицерола (ДАГ), которые оба являются ВП дан­ной РСС.

Фосфатидилинозитоловая РСС активируется соответ­ствующими рецепторами, трансдукторные домены кото­рых взаимодействуют с определенным ГСБ. Активиро­ванный ГСБ стимулирует работу мембранной ФЛС, в ре­зультате чего из ФИФ2 образуются ДАГ, остающийся Е БЛС, и ИФ_З, мигрирующий в гиалоплазму.

В гиалоплазме ИФ3 взаимодействует с пассивными пе­реносчиками Са²+ в мембране эндоплазматической сети. Оь активирует их (открывает), в результате чего повышаетсз концентрация этого иона в гиалоплазме. Таким образом, ио ны Са2+ являются третичным посредником данной РСС

?+ участвующим в активации специальных белков. Са- в гиа

лоплазме взаимодействует с кальмодулином (КМ), изменя: его конформацию. Комплекс Са²+.км, в свою очередь, кон тактирует с другими белками, влияя на их конформацию I функциональную активность.

42

   Одним     из таких     белков     является сь".

кальмодулинзависимая протеинкиназа (КМЗПК), которая

1+

в комплексе с Са- ·КМ приобретает способность катали-

зировать фосфорилирование определенных клеточных белков, изменяя их функции.

Так, данная протеинкииаза путем фосфорилирования инактивирует Са²+-каналы эндоплазматической сети. В результате этого активирован­ные с помощью ИФЗ переносчики Са2+ через некоторое время обяза­тельно ИН~КТИВI1РУЮТСЯ, предотвращая создание избыточной концен­трации Са- в гиалоплазме. Таким образом, в данной ситуации сформи­рована система регуляции по принцилу отрицательной обратной связи.

Кроме Са² -каналов КМЗПК фосфорилирует (активирует) антипор­тер, ионообменник Na+/H+, локализованный в плазмалемме, и целый ряд цитоплазматических белков, например, некоторые транслокаторы ТТС. Фосфорилирование с помощью данной протеинкиназы может вызывать и подавление функций некоторых белков. Это касается одного из фак­торов трансляции (ЭФ-2), фосфорилирование которого приводит к при­остановке rlpouer~a синтеза полипептидов.

Ионы Са в гиалоплазме связываются цитоплазмати­ческой формой фермента протеинкиназы С (ПКС), кото­рая после этого встраивается в плазмалемму, образуя в ней комплекс с фосфатидилсерином, т.е. превращаясь в липопротеид. Неактивная мембранная ПКС взаимодейст­вует с другим ВП фосфатидилинозитоловой РСС - ДАГ, который находится в БЛС плазмалеммы. Результат этого взаимодействия - активация ПКС, с помощью которой фосфорилируются определенные белки плазмалеммы.

В частности, активация ПКС приводит к подавлению функций СаН-каналов в плазмалемме, цитоплазматических доменов ряда рецеп­торов, некоторых ГСБ. С другой стороны, ПКС, как и КМЗПК, стиму­лирует ионообменник Na+/H плазмалеммы. ПКС способна фосфорили­ровать определенные белки СФ, способствуя перестройке цитоскелета. Это необходимо при активном движении клеток, например, макрофагов.

В фосфатидилинозигоповой РСС, как и аденипатциклазной, обна­ружены не только ГСБс (стимулирующие ФЛС), но и ГСБи (ингиби­руюшие активность ФЛС), Т.е. эта система включает антагонистический механизм регуляции. Фосфатидилинозитоловая РСС имеет петлю уси­ления своей функции. Она обеспечивается ферментом диацилглицерол­липазой, которая катализирует гидролиз ДАГ с образованием жирных кислот, в том числе - арахилоновой кислоты. В данной ситуации арахи­доновая кислота функционирует как активатор ПКС, Т.е. третичный по­средник, усиливающий действие вторичного (ДАГ), из которого он и образуется.

Аналогами ДАГ являются форболовые эфиры, ко­торые не могут расщепляться в организме. Если они попадают в организм, то становятся долгодействую­щим активатором ПКС, которая стимулирует раз­множение клеток и, как следствие, возникновение опухолей.

По отношению к другим РСС, фосфатидилинозитоло­вая РСС является антагонистом. Это определяется тем, что активация ПКС приводит к фосфорилированию и по­давлению функций рецепторов и ГСБ иных рсс.

Второй вариант фосфолипазных РСС - фосфатидил­холиновая, или арахидонатная рес. Ключевой фермент этой системы представляет собой мембранную фосфоли­пазу А₂ (ФЛАJJ, специфичную к фосфатидилхолину. Она катализирует его гидролиз с образованием лизофосфати­дилхолина и жирной кислоты, которой часто оказывается арахидоновая кислота (АК, арахидонат). Таким образом, ВП этой РСС является арахидонат, находящийся в соста­ве фосфатидилхолина и «отщепляемый» с помощью ФЛА₂.

Арахидонатная рее активируется определенными рецепторами и соответствующими им ГСБ, которые сти­мулируют активность ФЛА₂ и образование АК с лизо­фосфатидилхолином. АК, в свою очередь, способна взаи­модействовать с целым рядом белков, изменяя их кон­формацию и функции."

В частности, зарегистрировано ингиби~ующее действие АК в от­ношении пассивных переносчиков Na+, Са + и С!', локализованных в плазмалемме. С другой стороны, АК активирует определенные к+­каналы плазмалеммы.

В нервных и мышечных клетках это приводит к гиперполяризации мембраны, вызывающей торможение возникновения потенциала дейст­вия и других клеточных процессов. В секреторных клетках АК подавля­ет индуцируемый ионами Са²+ экзоцитоз.

Роль АК заключается и в том, что она способна подвергаться внут­риклеточному метаболизму с помощью ферментов циклоксигеназы и липоксигеназы. В результате метаболизма АК образуются биологически

активные молекулы (простагландины, громбоксаны и лейкотриены), ре­гулирующие важные для клеток процессы. К таким процессам относятся полимеризация актина, дезинтеграция стресс-фибрилл (пучков МФ), ак­тивация некоторых генов и деление клеток.

Арахидонатная РСС выступает в качестве антагониста аденилатциклазной РСС, так как АК способна подавлять функции ключевого фермента этой системы, АЦ. АК может активировать ПКС и, с этой точки зрения, частично дубли­ровать эффекты фосфатидилинозитоловой рес.

С другой стороны, Фf;НКЦИИ ФЛА₂ могут индуцироваться повы­шенной концентрацией Са + - третичного посредника фосфатидилино­зитоловой РСС, которая в данной ситуации дублирует эффекты арахи­донатной РСС. Наконец, АК способна взаимодействовать с Г АБ, стиму­лирующими гидролиз ГТФ в ГСБ, и подавлять их функцию. В этом слу­чае арахидонатная РСС служит усилителем функций других РСС, так как АК увеличивает время работы соответствующих ключевых фермен­тов гсс.

Третьим вариантом фосфолипазных рее является сфингомиелиновая, или церамидная рее Ключевой фер­мент этой системы - одна из форм фосфолипазы С, ней­тральная мg²+-зависимая сфингомиелиназа (СМ). СМ специфична к сфингомиелину и катализирует его расщеп­ление на фосфохолин и церамид, который и представляет собой ВП данной РСС.

Церамидная рее активируется специальными рецеп­торами, что, вероятнее всего, через особый ГСБ, при водит к индукции активности СМ и образованию церамида. Этот ВП, в свою очередь, стимулирует активность целого ряда белков, среди которых есть специфические проте-

инкиназы.

Одной из таких протеинкиназ является протеинкиназа митоз­активирующих белков, индуцирующих деление клеток. Среди протеин­киназ, активируемых церамидом, обнаружена ПКС, не стимулируемая ДАГ, но сходная по функциям с ПКС фосфатидилинозитоловой РСС. С этой точки зрения, церамидная РСС может частично дублировать эф­фекты данной фосфолипазной рсс.

Кроме того, церамид способен взаимодействовать с одной ИЗ цито­плазматических протеинфосфатаз, после чего она встраивается в плаз­малемму и дефосфорилирует определенные белки, являясь в данном случае антагонистом протеинкиназ других РСС, фосфорилирующих эти белки.

Таким образом, рецептор но-сигнальная функция ПА клетки осуществляется сложнейшей суперсистемой свя­занных между собой РСС. Характер этих связей усложня­ется и тем, что протеинкиназные домены рецепторов мо­гут иметь одинаковые субстраты фосфорилирования с протеинкиназами, функционирующими в системах ВП. Взаимодействие рецепторов с сигнальными молекулами вызывает сложный каскад внутриклеточных реакций, приводящих к определенному клеточному ответу.

Существенно, что в клетке имеются механизмы регуляции силы и длительности реакции клетки на сигнал. Так, снижение чувствительно­сти рецепторов к сигналу, или десентизация рецепторов, может реализо­ваться, по крайней мере, двумя путями. Первый из них - фосфорилиро­вание трансдукторных доменов рецепторов, которое препятствует пере­даче трансформированного сигнала на соответствующий ГСБ. Напри­мер, ПКА и ПКС способны действовать на гетерологичные рецепторы, Т.е. рецепторы, входящие в другие рсс.

Кроме того обнаружены особые протеинкиназы - киназы рецепто­ров, которые активируются диссоциированными C~y, т.е. передача сиг­нала в данной РСС подавляется через определенное время одним из соб­ственных элементов этой рсс. в этом случае десентизация рецепторов осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. Вторым путем десентизации рецепторов может быть их эндоцитоз после взаи­модействия с сигналом и внутриклеточное расщепление в лизосомах.

В некоторых РСС рецепторы оказываются чувствительными к ре­гуляторным белкам арестинам, которые присоединяются к трансдуктор­ному домену рецептора и препятствуют передаче сигнала на ГСБ. ВП и гетерологичные протеинкиназы могут изменять конформацию и актив­ность ГСБ, ГОБ, ГАБ и ключевых ферментов, что также является эле­ментом регуляции действия рсс.

Сложность работы РСС всей клетки определяется еще двумя обстоятельствами. Во-первых, одну и ту же кон­кретную РСС можно активировать разными сигналами. Это определяется существованием рецепторов, специ­фичных к разным сигналам, но имеющих трансдукторные домены, взаимодействующие с одинаковыми ГСБ. Благо­даря этому в разных по функциям клетках такие рецепто­ры активируют функции одинаковых ключевых фермен­тов. Более того, если подобные рецепторы имеются в со-

43

ставе ПА одной клетки, создается возможность дублиро­вания определенного ответа с помощью разных сигналов.

В частности, аденилатциклазная РСС может активироваться адре­налИНОМ,адренокортикотропином,ЛИПОТРОПИНОМ, кальцитонином, глю­кагоном. Фосфатидилинозитоловая РСС аналогично реагирует на адре­налин, ацетилхолин, гастрин, вазопрессин (АДГ).

Во-вторых, известны рецепторы, имеющие одинако­вую специфичность, но разные трансдукторные домены, т.е. взаимодействующие с различными ГСБ. Вследствие этого, один и тот же сигнал может активировать разные тсс.

Так, адреналин через один тип рецепторов (аl-рецепторы) активи­рует фосфатидилинозитоловую РСС, а через другой (~-рецепторы) - аденилатциклазную. Существует и третий тип адренэргических рецеп­торов (а2-рецепторы), посредством которых адреналин подавляет ак­тивность аденилатциклазной рсс.

Таким образом, разнообразие рецепторов позволяет клетке тонко регулировать свои ответы на внеклеточные стимулы, что необходимо для сохранения гомеостаза в из­менчивых условиях существования. При этом важно и то, что одинаковый сигнал, запускающий активность опреде­ленной РСС, может реализоваться по-разному в клетках, выполняющих специализированные функции. Такие клетки различаются по набору внутриклеточных белков, поэтому изменение их функций (например, фосфорилирование с помощью протеинкиназы) вызывает и специфичный для данной клетки ответ на стимул.

Знание механизмов осуществления рецепторно­сигнальной функции имеет принципиальное значение для медицины. Известно огромное количество болез­ней, включая наследственные, причиной которых яв­ляются дефекты конкретных рсс. При этом различ­ные аномалии одной и той же РСС, как правило, про­являются одинаково, но требуют различных методов лечения.

У человека причиной нанизма (карликовости, при которой рост мужчин не превышает 130 см, а женщин - 120 см) могут быть различные наследственные де­фекты: дефицит гормона роста, дефицит или анома­лии структуры рецепторов гормона роста, дефицит или аномалии соответствующего ГСБ, функциони­рующего в данной рсс. Наконец, у представителей африканского племени пигмеев нанизм обусловлен на­следственным дефицитом соматомедина С, медиатора действия гормона роста. Уровень гормона роста у пигмеев находится в пределах нормы, структура и ко­личество рецепторов этого гормона и соответствую­щего ГСБ также являются нормальными.

Дефекты РСС могут при водить к возникновению опухолей. В этом случае изменяется структура и функции белков РСС, контролирующих процесс деле­ния клетки. Такие наследственно измененные белки объединяют в группу онкобелков. Доказано, что при­чиной опухолеобразования могут быть дефекты опре­деленных гормонов (факторов роста), их рецепторов с протеинкиназными доменами, рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов, определенных ГСБ, мем­бранных и цитоплазмагических протеинкиназ и транскрипционных факторов, фосфорилируемых про­теинкииазами. Как правило, онкобелки характеризу­ются повышенной активностью и нечувствительно­стью к регуляции в собственной рсс. Именно это при водит к интенсивному и неконтролируемому деле­нию клеток - условию возникновения опухоли.

Большое количество патологических состояний организма можно корригировать с помощью фармакологических препаратов, ВЛИЯЮЩИХ иа определенные элементы рес. Практически для каж­дого рецептора удается обиаружить вещества, которые ие сиитези­руются в организме, ио способиы активировать рецептор (препара­ты-агоиисты) или блокировать его фуикции (препараты­аитагонисты).

При введении агонистов можно добиться усиления активности рее и соответствующих функций организма, а при введении анта­гонистов - ослабления. Естественно, агонистами формально явля­ются вводимые в организм гормоны или медиаторы прн их дефици­те.

В определенных нейронах высших животных и че­ловека имеются рецепторы к пептидным гормонам ги­пофиза эндорфинам. Эти рецепторы являются компо­нентами рее, подавляющей функции АЦ и, соответст­венно, снижающей внутринейронный уровень цАМФ. При действии эндорфинов уменьшается болевая чувст­вительность (эффект анальгезии), повышается социаль­ная общительность, создается чувство благополучия (эйфория), подавляются элементы полового поведения. Все эти эффекты вызываются торможением определен­ных нервных процессов, что проявляется в условиях стресса, при которых уровень эндорфинов в организме повышается.

Агонистами 'эндорфинов являются некоторые наркотические вещества, содержащиеся в опие, на­пример, морфин (морфий), поэтому рецепторы эндор­финов получили название опиатных рецепторов. Та­ким образом, прием морфина вызывает снижение концентрации цАМФ в определенных нейронах, соз­давая эйфорическое состояние со снижением болевой чувствительности, которое не является нормой для организма.

Однократное сильное или регулярное снижение уровня цАМФ в нейронах вызывает клеточную реак­цию, направленную на нормализацию, - увеличение концентрации ВП. Это выражается в интенсификации синтеза АЦ, количество которой в плазмалемме суще­ственно увеличивается. В результате после прекраше­ния действия наркотика уровень цАМФ надолго выхо­дит за пределы естественной нормы (повышается) из-за устранения ингибирующего действия РСС на АЦ.

Следствием этого является возникновение функ­циональных расстройств организма, проявляющихся в виде депрессии и сильных болевых ощущений. Уровень эндорфинов в организме недостаточен для преодоления этого состояния, поэтому возникает потребность его устранения с помощью очередной дозы морфина. Так возникает зависимость организма от наркотика, нарко­ тическая зависимость, которая может сформироваться уже после первого приема морфина и ему подобных препаратов.

В такой ситуации (повышенный уровень АМФ) дЛЯ достижения эйфорического состояния очередной прием наркотика в исходной дозе оказывается неэф­фективным, так как количество АЦ превышает ее нормальный уровень. Следствием этого является раз­витие толерантности (нечувствительности, устойчи­вости) к данной дозе морфина. На фоне развития то­лерантности наркоман (зависимый от наркотика че­ловек) вынужден принимать более высокую дозу нар­котика, приводящую к дальнейшему увеличению ко­личества АЦ в нейронах. В итоге формируется пороч­ ный круг JlаркомаJlии: доза - толерантность IC ней - увеличение дозы - толерантность IC ней - дальнейшее увеличение дозы и т.д., - при котором зависимость от наркотика становится все сильнее и сильнее.

При наркотической зависимости попытка наркома­на прекратить прием морфина (опиатных наркотиков) вызывает ломку - тяжелые расстройства многих функ­ций организма с сильнейшими болевыми ощущениями. Аналогичный синдром отмены наркотика наблюдается у новорожденных детей матерей-наркоманок. Наркоти­ческая зависимость может возникать и у людей, регу­лярно принимающих лекарственные наркотические препараты в качестве анальгетиков (болеутоляющих средств) для снятия сильных болевых ощущений, воз­никающих, например, при многих онкологических за-

болеваниях.        •

Антагонистом эндорфинов является ирепарат налоксои, кото­рый, связываясь с опиатныии рецепторами, не вызывает их акти­вации, но препятствует взаимодействию с энлорфинами или их аго­нистами, в частности, морфином. Введение наноксоня вызывает усиление болевых ощущений. Тем не менее, использование этого

44

препарата оправлаио в случаях передозировки наркотика IIЛII для предупреждения (профилактики) везникновения наркотической за­висимости при назначении больному наркотических анальгетнков опиатного ряда. Естсственно, введение наркоманам больших доз налсксона (перепозировка налоксоив) вызывает острую форму син­дрома отмены наркотика - ломку..

Наследственные дефекты (дефициты) эндорфинов или их рецепторов создают наследственную предраспо­ ложенность к наркомании. В таких случаях наркотиче­ская зависимость развивается после первого приема наркотика. У некоторых больных хроническим алкого­лизмом обнаруживается пониженное количество опиат­ных рецепторов. Вероятно, дефицит этих рецепторов вызывает частые симптомы депрессии и болевые ощу­щения, которые такие больные «снимают» приемом ал­коголя. Алкоголь - тоже наркотик, вызывающий эйфо­рическое состояние и анальгезию, но действующий по­средством другого механизма, не затрагивающего опи­атную (эндорфинную) рес.

В клетках мозга, селезенки и семенников обнаруже­ны 3 вида рецепторов, которые взаимодействуют с анандамидом (этаноламидом арахидоновой кислоты). Данное соединение синтезируется самим организмом и активирует аденилатциклазную систему, регулирую­щую работу канала для ионов калия.

Оказалось, что эти рецепторы активируются и марихуа1l0Й (тетрагидроканнабинолом) - наркотиче­ским веществом, содержащимся в цветках и побегах конопли, из которых путем экстракции получают бо­лее сильный наркотик гашиш. Курение марихуаны (гашиша) вызывает эйфорию, бесконтрольный смех, изменение восприятия времени, расстройство само­сознания с чувством отчуждения собственной психи­ки, повышение остроты зрения.

Эти эффекты позднее сменяются расслаблением организма, дремотным состоянием или сном. Высокие дозы наркотика приводят к повышению частоты сер­дечных сокращений и покраснению конъюнктивы. Наследственные дефекты синтеза анандамида создают предрасположенность к курению марихуаны. Пре­крашение употребления данного наркотика, по сло­вам самих больных, при водит к повышению ясности собственного мышления.

Атропин, вещество, содержащееся в некоторых растениях (красавка, белена, дурман и др.), является антагонистом нейромедиатора ацетилхолина. Он блокирует работу рецепторов фосфатидилинозитоло­вой рес. Попадание атропина в кровь вызывает очень серьезные последствия для организма. Тем не менее, этот препарат используют. в составе глазных капель для расслабления мышц зрачка глаза (расши­рения зрачка).

Внутривенно или внутримышечно атропин можно вводить при отравлении химическими препаратами, инактивируюшимв фер­мент ацетилхолииэсгеразу, Такие препараты вызывают резкое по­вышевне уровня ацетилхолина 11 гиперфункциенвльное состояние нервно-мышечной системы - спазм гладкой мускулатуры, в резуль­тате которого может наступитъ смерть от дыхагельной недостаточ­ногти.

В этих случаях подавление атропином функций рецепторов ацетилхолина снижает эффекты данного нейромедиатора. К подобным антиацетилхолинэсте­разным ирепарагам относятся определенные инсек­тициды (препараты для борьбы с насекомыми) и бое­вые отравляющие вещества нервно-паралитического действия.

При дефиците или аномалиях структуры рецепто­ров ацетилхолина развивается миастения (мышечная слабость). Это заболевание характеризуется необычно сильной утомляемостью мускулатуры из-за наруше­ния передачи нервного импульса с нейронов на мы­шечные волокна. В наибольшей степени миастения затрагивает наружные глазные мышцы, мышцы шеи и пояса верхних конечностей.

Нарушение работы рес может быть также обу­словлено действием ряда возбудителей инфекционных заболеваний. Например, в составе токсинов возбуди­телей холеры и коклюша имеется фермент АДФ­ рибозилтрансфераза, с помощью которой происходит ковалентная модификация ГСБ, функционирующих в аденилатииклазной рее В результате этого целый ряд симптомов, наблюдаемых у больных холерой или коклюшем, являются следствием необратимой акти­вации этой рсе в клетках, пораженных соответст­вующими бактериальными токсинами.

Контактная функция ПА обеспечивает взаимодей­ствие клеток друг с ДРУГОМ или неклеточными структура­МИ. Связи, в которые вступают клетки, МОЖНО рассматри­вать с различных точек зрения. Так, различают дистант­ные и контактные взаимодействия.

Дистантные взаимодействия подразумевают влияние одной клетки на другую с помощью гуморальных факторов - молекул, секретируемых клетками во внутреннюю среду организма (кровь, лимфу, тканевую жидкость, спинномоз­говую жидкость, жидкость желудочков головного мозга). В основе такого типа взаимодействий лежит секреторная функция одних клеток (экзоцитоз) и рецепторно-сигнальная функция других клеток.

Контактные взаимодействия, или контакты, озна­чают непосредственную физико-химическую связь ком­понентов ПА клетки с определенными структурами орга­низма. С этой точки зрения, с уществуют 2 ви да контак­тов: клеточно-субстратные и межклеточные. В случае клеточно-су6стратных контактов ПА клетки взаимо­ ' действует с компонентами организ ма, не имеющими кле-

точного строения, например, матриксом соединительных тканей или базальными мембранами (пластинками) эпи­телиальных тканей. При межклетQЧНЫХ контактах про­исходит прямое взаимодействие ПА одной клетки с ПА другой.

Оба вида контактов могут быть как временными, так и постоянными, хотя четкую границу между этими вари­антами иногда трудно определить. Тем не менее, главной характеристикой временных контактов является не столько их кратковременность, сколько изменения функ­циональной активности контактирующих клеток. Для по­ стоянных контактов, напротив, характерна стабильность положения и функциональной активности клеток, нахо­дящихся в контакте значительное время, часто - весь свой жизненный цикл.

Временные контакты присущи активно передвигающимся клеткам.

На основе таких контактов, например, происходит миграция (перемеще­ние) клеток в ходе индивидуального развития многоклеточного орга­низма. В частности, подобным способом первичные половые клетки по­падают из желточного мешка эмбриона в еще недифференцированные зачатки гонад (половых желез).

у сформировавшегося организма временные контакты характерны для многих клеток иммунной системы. Например, на основе таких кон­тактов нейгрофилы (вид лейкоцитов) взаимодействуют с эпителиаль­ными клетками капилляров и мигрируют из кровяного русла в тканевой очаг поражения.

При определенного типа иммунном ответе лимфоциты вступают во временной контакт с макрофагами, что является условием запуска реакций приобретенного иммунитета. Цитотоксические клетки иммунной системы формируют временные контакты с клетками-мишенями, индуцируя тем самым процессы, при водящие к гибели кпеток-мишений.

Постоянные контакты являются более универсаль­ными для многоклеточных организмов. Этот тип контак­тов лежит в основе формирования, сохранения и функ­ционирования многоклеточных структур (тканей, орга­нов, систем органов). Именно поэтому постоянные кон­такты рассматриваются в качестве универсальной функ­цИИ ПА клеток многоклеточного организма.

Вне зависимости от вида и продолжительности контак­тов, их образование обеспечивается молекулами, входящи­ми в состав ПА клеток. Эти молекулы объединяют терми­ном «клеточные адгезивные молекулы» (КАМ), хотя они представлены разнообразными по структуре белками, гли­копротеинами и, возможно, гликолипидами. Во внеклеточ-

45