Калликреин-кининовая система. Природа и роль киллидина и брадикинина.

Раздел 3. Тема 2.

Биосинтез, секреция и транспорт гормонов щитовидной железы

Основные гормоны щитовидной железы – тироксин (тетрайодтиронин, Т₄) и трийодтиронин (Т₃). Для синтеза этих гормонов необходим иод, который активно захватывается из крови клетками фолликулов щитовидной железы. Тироксин и трииодтиронин являются производными аминокислоты тирозина. Тироксин содержит в своей молекуле 4 атома иода, в состав трииодтиронина входит 3 атома иода.

В клетках эпителия фолликулов щитовидной железы находится гликопротеин тиреоглобулин, содержащий много тирозина (около 3 % от массы белка). Синтез тиреоидных гормонов идет из тирозина и атомов иода в составе молекулы тиреоглобулина и включает 2 стадии:

1. На апикальных мембранах клеток фолликулов сначала происходит иодирование тирозина с образованием моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ).

2. Конденсация МИТ и ДИТ с образованием Т3 или конденсация двух молекул ДИТ с образованием Т4 (см. схему ниже).

Такая иодированная молекула тиреоглобулина секретируется в просвет фолликула, в коллоид. Когда в щитовидную железу приходит сигнал в виде ТТГ (тиреотропного гормона, это гормон гипофиза), клетки фолликула захватывают коллоид вместе с тиреоглобулином, протеазы лизосом гидролизуют белок до аминокислот, и готовые Т3 и Т4 поступают в кровь. Там тиреоидные гормоны связываются с белком-переносчиком и транспортируются в ткани-мишени. Концентрация Т4 в крови в 10 раз больше, чем Т3, поэтому Т4 называют главной формой тиреоидных гормонов в крови.

Ткани-мишени для тиреоидных гормонов – это все ткани, кроме селезёнки и семенников. Там тиреоидные гормоны освобождаются от белка и поступают в клетку. В клетках 90 % Т4 теряет 1 атом иода и превращается в Т3. Таким образом, главной внутриклеточной формой гормона является Т3.

 

Механизм действия и биохимические эффекты гормонов щитовидной железы. Гипо- и гиперфункция.

Действие тиреоидных гормонов на организм зависит от концентрации этих гормонов в крови: в физиологических дозах они оказывают анаболическое действие, в больших дозах – катаболическое.

Действие на синтез белка. Через рецепторы цитоплазмы гормон действует на хроматин ядра (тироксин работает как стероидные гормоны, проникая внутрь клетки), в результате чего увеличивается синтез нуклеиновых кислот (ДНК, мРНК) и белка. Наработка новых молекул белка ускоряет рост, деление и дифференцировку клеток, что особенно важно для растущего организма. Тиреоидные гормоны необходимы для структурного, биохимического и функционального созревания мозга. Поэтому если в этот период или еще до рождения возникает дефицит тиреоидных гормонов (гипотиреоз), это приводит к снижению синтеза белка во всем организме и, в частности, в мозговой ткани, нарушается процесс дифференцировки коры больших полушарий и мозжечка, и развивается умственная и физическая отсталость. Гипотиреоз у детей называется кретинизм. Чем раньше возникает дефицит тиреоидных гормонов, тем сильнее это сказывается на задержке развития ЦНС.

Действие на энергетический обмен. Тиреоидные гормоны поддерживают энергетическое равновесие. Тиреоидные гормоны увеличивают расходование АТФ на энергозависимые процессы, в результате чего образуется АДФ, который является активатором цепи тканевого дыхания, где из него вновь образуется АТФ. АТФ снова расходуется на энергозависимые процессы и т.д.

Из всех энергозависимых процессов наиболее энергоёмким процессом является работа по поддержанию электрохимического градиента концентрации ионов Na⁺ и K⁺ по обеим сторонам клеточной мембраны. На работу Na⁺,K⁺-АТФазы расходуется бóльшая часть энергии клетки (в среднем 50 % клеточных запасов АТФ). Тиреоидные гормоны стимулируют Na⁺,K⁺-АТФазу, тем самым увеличивая расщепление АТФ и образование АДФ и Ф в цитоплазме. АДФ затем переносится из цитоплазмы в митохондрию, где АДФ активирует ЦТД (цепь тканевого дыхания = цепь переноса электронов) и, таким образом, повышает синтез АТФ, который используется при функционировании Na⁺,K⁺-АТФазы.

Сохранение энергетического равновесия очень важно для поддержания электрохимического градиента Na⁺ и K⁺ по обеим сторонам клеточной мембраны. Это является основой для нормального функционирования нервной ткани, т.е. для координации процессов возбуждения и торможения в мозге. При избытке или дефиците тиреоидных гормонов нарушается энергетическое равновесие и электрохимические процессы в ЦНС, что сопровождается определёнными мозговыми симптомами.

Гиперфункция щитовидной железы

Диффузный токсический зоб (Базедова болезнь, болезнь Грейвса) – наиболее распространенное заболевание щитовидной железы. Концентрация йодтиронинов увеличивается в 2-5 раз, развивается тиреотоксикоз.

Характерные признаки заболевания:

- увеличение размеров щитовидной железы (зоб);

- пучеглазие (экзофтальм);

- увеличение числа сердечных сокращений (тахикардия);

- увеличение основного обмена, усиленный распад тканевых белков, снижение массы тела (при повышенном аппетите);

- повышение температуры тела, потливость;

- повышенная возбудимость, тремор, высокая утомляемость;

- мышечная слабость.

Эти симптомы отражают стимуляцию высокими дозами йодтиронинов основного обмена, разобщения тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, катаболизма углеводов, липидов и белков[1].

Гипофункция щитовидной железы

Гипотиреоз у новорожденных приводит к развитию кретинизма:

- необратимая задержка умственного развития;

- остановка роста;

- резкое снижение скорости обменных процессов.

Гипотиреоз у взрослых сопровождается развитием микседемы:

- слизистый отек кожи и подкожной клетчатки;

- снижение частоты сердечных сокращений (брадикардия);

- снижение основного обмена и как следствие – патологическое ожирение;

- снижение теплопродукции (t° тела ниже 36°), холодная и сухая кожа; непереносимость холода;

- мозговые нарушения и психические расстройства - апатия, сонливость, психическая инертность, снижение интереса и инициативы, речь становится медленной и невнятной, мимика невыразительной.

При недостаточном поступлении йода в организм возникает эндемический зоб (нетоксический зоб). Происходит компенсаторное увеличение размеров щитовидной железы (гиперплазия), но продукция йодтиронинов при этом не увеличивается.

 

Общая характеристика, синтез и регуляция синтеза гормонов местного действия (эйкозаноидов)

Эйкозаноиды – биологически активные вещества, синтезируемые большинством клеток из полиеновых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов.

Эйкозаноиды – гормоны местного действия по ряду признаков:

- образуются во всех клетках и тканях человека за исключением эритроцитов;

- оказывают биологический эффект по месту своего образования;

- концентрация в крови меньше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в других (удаленных) клетках-мишенях.

Эйкозаноиды образуются из арахидоновой кислоты, которая отщепляется от фосфолипидов мембран под действием фосфолипазы А₂. Арахидоновая кислота может превращаться по 2 путям (рисунок):

1) циклооксигеназному, главным ферментом которого является циклооксигеназа (простагландинсинтетаза), образуются простагландины, простациклины и тромбоксаны.

2) липоксигеназному, с участием липоксигеназы синтезируются лейкотриены

Ингибиторы указанных ферментов применяются для уменьшения синтеза эйкозаноидов в тканях.

Ингибиторы: 1 – глюкокортикоиды;

2 – ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства

3 – пиразолон, витамин Е, витамин Р (рутин).

Эйкозаноиды включают в себя:

1. Простагландины – PGE, PGD, PGF; делятся на подклассы (PGE, PGE₂, PGF_1, PGF₂ и т.д.). Синтезируются во всех клетках, кроме эритроцитов. Разрушаются простагландины в организме очень быстро (через 20 мин), и продукты их распада выводятся с мочой. Общим для действия простагландинов является то, что они, в основном, усиливают действие других гормонов через стимуляцию деятельности эндокринных желёз (гипофиз, щитовидная железа, поджелудочная железа, надпочечники).

Биологические эффекты простагландинов Е:

- расширяют сосуды, снижают артериальное давление;

- расширяют бронхи;

- тормозят секрецию желудочного сока и НCl (препятствуют развитию язв в слизистой желудка и кишечника);

- медиаторы воспаления: расширяют капилляры и увеличивают их проницаемость, в результате развивается покраснение и отечность воспалительного очага; вызывают повышение температуры тела, действуя на терморегулирующие центры гипоталамуса. Противовоспалительное действие оказывают: глюкокортикоиды (ингибируют фосфолипазу А₂ и снижают образование простагландинов) и аспирин (ингибирует циклооксигеназу);

- увеличивают выделение мочи и Na⁺ в почках, препятствуя развитию гипертонии.

Биологические эффекты простагландинов F:

- стимулируют сокращение матки и маточных труб, применяются для стимуляции родов или прерывания беременности;

- усиливают секрецию желудочного сока и HCl;

- сужают кровеносные сосуды, повышают артериальное давление;

- сужают бронхи;

- усиливают перистальтику кишечника.

Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется
PGН₂-синтазой и имеет 2 каталитических центра: циклооксигеназа и пероксидаза. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PGН₂ синтаз): циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью, синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G₂. Оно быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н₂. До образования PG Н₂ путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н₂ специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG Н₂ в клетках ГМК может быть восстановлен под действием
PG E- синтазы с образованием PG Е₂ или под действием PG D-синтазы с образованием PG D₂. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н₂ в ТХ А₂ обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н₂ синтезируется PG I₂ (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.

2. Тромбоксаны (ТХ) - синтезируются в тромбоцитах, ткани мозга, легких, почек. Вызывают агрегацию тромбоцитов (способствуют образованию тромбов), оказывают мощное сосудосуживающее действие.

3. Простациклины (простагландины PGI) - синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой желудка. Он расширяет сосуды, снижая артериальное давление, вызывает дезагрегацию тромбоцитов (препятствует образованию тромбов).

4. Лейкотриены (LT) - участвуют в воспалительных процессах, аллергических и иммунных реакциях, способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, оказывают сосудосуживающее действие.

Регуляция: 1) высокие концентрации глюкокортикоидов индуцируют синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А₂, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов;

2) инсулин усиливает способность фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста эпидермиса, простагландина (PGF₂α), вазопрессина и аналогов цАМФ активировать размножение клеток.

Калликреин-кининовая система. Природа и роль киллидина и брадикинина.

Одной из важнейших физиологических систем организма является калликреин-кининовая система (ККС), играющая центральную роль в регуляции активности каскадных протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза, комплемента[2], ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – и обеспечивающая процессы адаптации и защиты организма. Благодаря деятельности ККС осуществляется контроль над различными стадиями морфогенеза клеток отдельных тканей, иммунитетом, развитием воспаления, возникновением злокачественных новообразований и другими патологическими процессами.

В норме ККС совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) регулирует локальную микроциркуляцию. При этом если преобладает активность РААС, то наступает сокращение артериол и повышение кровяного давления. Усиление же активности калликреин-кининовой системы ведёт к местному расширению сосудов и покраснению кожи, что, в частности, наблюдается при воспалении (эритема).

Белки кининовой системы – кинины, биологически активные пептиды, сходные по происхождению, строению и биологическим свойствам. К ним относятся брадикинин и каллидин. Кинины образуются в тканях и в крови из неактивных белков-предшественников кининогенов, которые синтезируются в печени. Кининогены подвергаются ферментативному расщеплению под действием калликреинов, которые имеются в плазме, клетках крови и во многих органах. Тканевые калликреины освобождают из кининогенов каллидин (10 аминокислотных остатков), а плазменные калликреины – брадикинин (9 аминокислотных остатков).

Биороль белков кининовой системы:

- расслабляют гладкие мышцы кровеносных сосудов (сосудорасширяющее действие);

- снижают артериальное давление;

- повышают проницаемость капилляров;

- стимулируют сокращения сердца;

- вызывают сокращение гладких мышц бронхов, матки, кишечника, раздражают болевые рецепторы - наблюдается болевой эффект;

- участвуют в развитии воспалительных реакций.

- брадикинин обладает инсулиноподобным действием, способствует усвоению глюкозы периферическими органами, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС.