Физико-химические механизмы нарушения функций биологических мембран

Повреждение компонентов биологических мембран при патологических процессах. Биологические мембраны наряду с элементами цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы. Кроме того, они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели. На рис. 4 дано схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов, повреждение которых может иметь место в патологии и лежать в основе развития различных заболеваний.

Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного слоя мембран, называемого часто липидным бислоем, так как он образован двумя слоями липидных молекул (рис. 4,1). Липидный бислой клеточной и внутриклеточных мембран выполняет две основные функции - барьерную и матричную (структурную). В нормально функционирующей клетке срединная часть липидного бислоя представляет собой сплошную пленку, образованную углеводородными "хвостами" фосфолипидных молекул. Эта пленка, по свойствам близкая к расплавленному парафину, практически непроницаема для ионов и молекул водорастворимых веществ, таких, как углеводы, аминокислоты, белки, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам обмена веществ в клетке. С другой стороны, липидный слой мембран формирует в клетке особую жидкую фазу, отделенную от водной фазы цитоплазмы поверхностями мембран. На этой поверхности раздела фаз и внутри липидной фазы "плавают" многочисленные ферменты, многие субстраты биохимических реакций, белковые клеточные рецепторы, гликолипиды (рис. 4,3) и гликолипопротеиды (рис. 4.4), образующие гликокаликс. Во многих клетках до 80 % белков связано с мембранами или входит в их состав.

Липидный бислой выполняет, таким образом, роль структурной основы или матрицы для всех этих белковых, липопротеидных, гликопротеидных и гликолипидных компонентов мембран. От свойств липидной фазы мембран, таких, как вязкость, поверхностный заряд, полярность, зависит работа мембранных ферментов и рецепторов. Изменение этих характеристик под действием неблагоприятных факторов приводит к дезорганизации согласованной работы элементов мембраны и нарушению ее функционирования.

Для наружных клеточных мембран характерно наличие гликокаликса, образованного гликолипидами и гликопротеидами (рис. 4.3 и 4.4). Гликокаликс выполняет ряд функций, в частности, от него зависят свойства клеточной поверхности, способность клеток к фагоцитозу и адгезия с другими клетками. Гликокаликс эритроцитов препятствует их агглютинации. К тяжелым последствиям приводят те нарушения в гликокаликсе, которые изменяют антигенные свойства поверхности клеток.

Действие многих токсических соединений направлено на белковые компоненты клеточной мембраны. Например, цианистый калий блокирует цитохромоксидазу - фермент, входящий в состав внутренних мембран митохондрии. Ионы тяжелых металлов (ртуть, серебро, свинец) связывают SH-группы белков, в том числе мембранных ферментов и ионных каналов (рис. 4.7 и 4.8), вызывая их инактивацию. На белки плазматических мембран или элементы цитоскелета (рис. 4.5 и 4.6) направлено действие большинства бактериальных токсинов. Изменения в активности мембранных ферментов, каналов и рецепторных белков, вызванные всеми этими и многими другими неблагоприятными факторами, приводят к нарушению функции клеток, органов и развитию болезней.

Причины повреждения мембран в патологии. Живая клетка, входящая в состав тканей организма, "узнает" о неблагополучной ситуации в организме человека на основании тех изменений, которые происходят в ее непосредственном окружении. Эти изменения могут привести к нарушению функционирования биологических мембран. Непосредственные факторы, вызывающие нарушение структуры и функции мембран в живом организме, можно назвать мембранотропными повреждающими агентами. По своему происхождению они бывают внеклеточными или внутриклеточными. По своей природе мембранотропные повреждающие агенты можно разделить на механические, электрические, радиационные и химические.

Механическое воздействие на ткань при травме может привести к разрыву клеток или к сильному растяжению мембран. И то и другое сопровождается потерей мембранами их барьерных свойств. Но это - ситуация относительно редкая. Значительные постоянные механические нагрузки выдерживают клетки опорно-двигательного аппарата, а также эпителия различных слизистых оболочек: кишечника, ротовой полости, почечных канальцев и т. д. Механические нагрузки приводят к отрыву отдельных клеток от эпителиального слоя. Нарушение баланса между скоростью эрозии эпителия и темпом его восстановления за счет деления эпителиальных клеток приводит к повреждению эпителиального слоя, нарушению его функционирования, развитию язв и другим осложнениям.

К механическим повреждениям можно по-видимому, причислить повреждение клеточных мембран под действием нарушения осмотического баланса между внутриклеточной и окружающей средой. Большинство клеток сравнительно легко переносит недолговременную гиперосмию - повышение осмотического давления окружающего раствора, отвечая на нее уменьшением внутриклеточного объема (вода выходит из клетки, клетка "сокращается"). Но в гипотоническом окружении, когда осмотическое давление молекул и ионов в окружающей клетку среде ниже, чем в клетке, происходит увеличение объема клетки ("набухание"), растяжение и, наконец, разрыв клеточных мембран. Сильное механическое растяжение мембраны, даже если оно не сопровождается видимым ее разрывом, приводит к потере липидным слоем его барьерных свойств. Из клетки выходят ионы К⁺ и различные метаболиты, в нее входят ионы Na⁺ и Ca²⁺, нарушается нормальное функционирование клетки. Осмотическое набухание клеток может быть также следствием нарушения работы мембранных ионных насосов, поддерживающих равенство осмотической концентрации ионов внутри и вне клетки.

Действие сильных электрических полей приводит к нарушению барьерных свойств клеточных мембран. Если, например, суспензию эритроцитов в физиологическом растворе поместить между двумя электродами и подать на электроды достаточно мощный импульс электрического напряжения (выше 1-2 кВ/см), то в мембранах эритроцитов появляются мелкие отверстия - поры, через которые из клеток выходят ионы калия, а в клетки входят ионы натрия. Осмотическая концентрация солей выравнивается внутри и вне клетки, но благодаря высокой концентрации белка (гемоглобина) в эритроцитах происходит их набухание из-за высокого онкотического давления в клетках. В конце концов наступает гемолиз - разрыв мембран эритроцитов. Появление пор в мембране под действием сильного электрического поля называют электрическим пробоем мембраны, а гемолиз, вызванный онкотическим давлением гемоглобина в условиях выравнивания осмотической концентрации ионов К⁺ и Na⁺ внутри и вне клетки, носит название коллоидно-осмотического.

Электрический пробой мембран внешним электрическим полем может иметь место при поражении электрическим током высокого напряжения, а в искусственных условиях используется для введения лекарственных препаратов в эритроциты. Лекарства входят в клетки из окружающего раствора, если подать на суспензию клеток импульс высокого напряжения; поры в мембранах через некоторое время самопроизвольно затягиваются, после чего эритроциты вводят в пидного слоя мембран и увеличением его текучести. При этом общего повышения температуры ткани не происходит. С другой стороны, СВЧ вызывают движение молекул в примембранных слоях воды, способствуют лучшему перемешиванию жидкости в этом малоподвижном слое и облегчают тем самым прохождение молекул, в частности кислорода, через барьеры, создаваемые системами: мембрана + примембранные слои воды. С этими двумя эффектами связано наблюдаемое иногда лечебное действие СВЧ.

В подавляющем большинстве случаев нарушение нормального функционирования мембран в клетке обусловлено воздействием различных химических соединений. Из внеклеточной среды на плазматические мембраны действуют антитела (если они появляются в организме), микробные токсины и токсические соединения другого происхождения (вещества, входящие в яд змеи, скорпиона, пчелы, осы, промышленные яды и т. д.). Изменение рН в окружающей среде, недостаток кислорода хотя и не приводят непосредственно к повреждению мембранных структур клеток, вызывают изменения в обмене веществ, которые могут затем послужить причиной повреждения биологических мембран.

К основным внутриклеточным химическим повреждающим агентам следует в первую очередь отнести свободные радикалы и избыток ионов кальция. Активация процессов, сопровождающихся образованием свободных радикалов, как правило, приводит к нарушению функционирования клеточных структур, включая биологические мембраны. Увеличение концентрации ионов кальция в клетке выше 10^-6-10^-5 моль/л вызывает активацию сократительных структур цитоплазмы и ряда ферментных систем, дезорганизацию внутриклеточных процессов. Наиболее тяжелые последствия действия избытка ионов кальция в клетке связаны с тем, что эти ионы активируют мембраносвязанные ферменты-фосфолипазы, которые гидролизуют фосфолипиды и разрушают таким образом липидный слой в мембранах.

АЛЛЕРГИЯ

Аллергия (от греч. allos - иной, ergon - действую) - иммунная реакция организма на какие-либо вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов.

Понятие “аллергия” было предложено в 1906 г. австрийским патологом и педиатром Клемансом Пирке для определения состояния измененной реактивности, которое он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. Говоря об аллергическом состоянии организма, часто употребляют термины гиперчувствительность, или повышенная чувствительность, подразумевая способность организма болезненно реагировать на безвредные для большинства индивидов вещества (пыльца трав и деревьев, цитрусовые и др.).

Общими особенностями, объединяющими все аллергические болезни, являются:

1) этиологическая роль различных аллергенов;

2) иммунологический механизм развития;

3) повреждающее действие комплекса АГАТ или АГ-сенсибилизированных лимфоцитов на клетки и ткани организма. Важно подчеркнуть, что сама сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает - лишь повторный контакт с тем же антигеном может привести к нежелательному эффекту. В конечном счете развивается не защита от антигена (долгое время иммунный ответ считали только защитным механизмом), а, напротив, повреждение; вместо защитной реакции возникает какая-то другая, извращенная реакция - аллергия.