Гипоталамо-гипофизарная система

Прекрасным примером связи между нервной и эндокринной видами регуляций может служить гипоталамо-гипофизарная система. Гипофиз, или нижний мозговой придаток, расположен у основания мозга в особой выемке костей черепа, называемой турецким седлом, и соединяется с ним через специальную ножку. Масса гипофиза у человека не более 500 мг, размер его не превышает размера средней вишни, однако состоит он из трех различных долей (рис. 5.7). В задней доле гипофиза оканчиваются аксоны, отходящие от нейросекреторных нейронов двух ядер гипоталамуса: супраоптического и паравентрикулярного. По этим аксонам в заднюю долю приходят упакованные в гранулы гормоны, здесь они поступают в кровь и с ней достигают тканей-мишеней. Таким образом, в задней доле гипофиза синтеза гормонов не происходит. Еще одно название задней доли гипофиза — нейрогипофиз, так как через него в кровь попадают вещества, выделяемые нервными клетками гипоталамуса.

Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, представляет собой скопление мелких клеток, секретирующих целый набор пептидных гормонов. Аденогипофиз находится под контролем особых химических факторов, которые секретируются нейронами гипоталамуса и выделяются из окончаний аксонов этих клеток в срединном возвышении в основании ножки гипофиза, откуда током крови достигают клеток аденогипофиза (рис. 5.7). Четыре из этих факторов называют либеринами, и они стимулируют секрецию соответствующих гормонов клетками аденогипофиза. Еще три фактора называются статинами. Они тормозят секрецию соответствующих гормонов. В настоящее время ведутся интенсивные поиски новых либеринов и статинов.

 

Рис. 5.7. Схема головного мозга (а), гипоталамуса и гипофиза (б): 1 — гипоталамус; 2 — гипофиз; 3 — продолговатый мозг; 4 и 5 — супраоптическое и пара-вентрикулярное ядра; 6 — ножка гипофиза; 7 — гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный тракт; 8 — задняя доля (нейрогипофиз); 9 — промежуточная доля; 10 — передняя доля (аденогипофиз); 11 — срединное возвышение; 12 — нейросекреторные клетки

 

Гормоны, выделяемые гипофизом, а также либерины и статины гипоталамуса являются короткими пептидами и состоят из небольшого числа аминокислотных остатков. Для них характерен мембранный тип рецепции.

Между передней и задней долями гипофиза находится тонкий слой клеток, образующий промежуточную долю, к которой подходят аксоны от нейронов гипоталамуса. В клетках этой доли вырабатывается меланоцитстимулирующий гормон.

Из нервных окончаний клеток гипоталамуса в сосуды задней доли гипофиза поступают два пептидных гормона, каждый из которых состоит из девяти аминокислотных остатков: антидиуретический гормон (АДГ, или вазопрессин) и окситоцин.

Основным органом-мишенью для АДГ выступают почки (рис. 5.8). Вырабатывается он преимущественно в нейронах супраотического ядра гипоталамуса, по аксонам поступает в заднюю долю гипофиза, а оттуда с током крови достигает собирательных трубочек и выводных протоков почек. Под действием АДГ повышается обратное всасывание воды из мочи, что препятствует большим потерям жидкости. Кроме того, в повышенных концентрациях АДГ действует на мышцы стенок артерий: происходит их сокращение, сосуды сужаются, и давление крови повышается (отсюда название — вазопрессин, т. е. «сужающий сосуды»). Особенно усиливается поступление этого гормона в кровь при больших потерях крови, когда давление падает до угрожающих пределов и его необходимо поднять (рис. 5.8). АДГ обладает также выраженным воздействием на функции мозга, являясь природным стимулятором обучения и памяти. В очень малых дозах этот гормон и даже некоторые продукты его распада, не обладающие гормональным эффектом, способны ускорять обучение, замедлять забывание, восстанавливать память после тяжелых травм.

При уменьшении секреции АДГ, возникающем после черепно-мозговых травм, опухолях мозга, менингитах, развивается заболевание, называемое несахарным диабетом: у больного наблюдается резкое увеличение объема мочи, достигающее 20 л/сут, однако избытка сахара в моче, как при сахарном диабете, нет. Это происходит из-за того, что без АДГ невозможно обеспечить обратное поглощение воды из мочи в кровь. В настоящее время АДГ получают синтетически и им можно лечить несахарный диабет. Гораздо сложнее ситуация, возникающая в том случае, когда рецепторы АДГ, расположенные в собирательных трубочках и выводных протоках, теряют чувствительность к гормону, орган-мишень перестает реагировать даже на большие концентрации АДГ.

Окситоцин (ОТ) образуется преимущественно в нейронах паравентикулярного ядра гипоталамуса, транспортируется по аксонам в нейрогипофиз и оттуда поступает в кровь. Основными тканями-мишенями окситоцина являются гладкие мышцы матки и мышечные клетки, окружающие протоки молочных желез и семенников (см. рис. 5.8). К концу беременности (после 280-го дня) секреция окситоцина повышается, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры матки, плод продвигается к шейке матки и влагалищу. В итоге этот процесс превращается в роды. После родов секреция окситоцина тормозится. При недостаточной секреции окситоцина роды невозможны: приходится прибегать к искусственной стимуляции, вводя роженице синтетический окситоцин.

 

Рис. 5.8. Точки приложения гормонов нейрогипофиза

 

При кормлении грудью сосательные движения младенца раздражают рецепторы соска, и импульсы через спинной мозг поступают в гипоталамус, усиливая выброс окситоцина. С током крови окситоцин поступает в молочную железу, вызывая сокращение гладкомышечных клеток, окружающих протоки, в результате чего молоко выдавливается из железы. Этот рефлекс продолжается до тех пор, пока молоко не иссякнет или пока не прекратится сосание.

У мужчин окситоцин, по-видимому, стимулирует гладкую мускулатуру семенных протоков при движении по ним семенной жидкости (рис. 5.8).

И последнее. Окситоцин — антагонист АДГ, он ухудшает обучение и память.

Гормоны аденогипофиза по своей химической природе являются пептидами. Их выброс находится под контролем либеринов и статинов гипоталамуса. Большая часть гормонов аденогипофиза регулирует деятельность периферических эндокринных желез (надпочечников, щитовидной, половых). Их принято называть тропными гормонами.

Обычно гормоны аденогипофиза синтезируются в неактивной форме, в виде предшественника, и по мере надобности от них отщепляются защитные группировки. Они превращаются в физиологически активные вещества, оказывающие гормональный эффект. Схема регуляции аденогипофиза приведена на рис. 5.9.

Аденокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин) представляет собой цепочку из 39 аминокислотных остатков. Его образование и выброс в кровь стимулирует кортиколиберин, вырабатываемый в гипоталамусе. Актоном АКТГ является фрагмент с 4-го по 10-й аминокислотный остаток (АКТГ_4—10), гаптоном — фрагмент АКТГ_11—14, фрагменты АКТГ_1—3, АКТГ_15—21 и АКТГ_22—24 выполняют защитную и стабилизирующую роль, предохраняя актон и гаптон от действия разрушающих ферментов. Остальная часть молекулы (АКТГ_25—39), по-видимому, не имеет биологической активности. Таким образом, для обеспечения полного гормонального эффекта АКТГ необходим фрагмент AKT_1—24.

 

Рис. 5.9. Структурная схема эффектов гормонов аденогипофиза

 

АКТГ относится к тропным гормонам, и основным органом-мишенью для него служит кора надпочечников, где под его воздействием синтезируется и выбрасывается в кровь целая группа стероидных гормонов: глюкокортикоиды и в некоторой степени минералокортикоиды (см. раздел, посвященный надпочечникам). Через несколько секунд после выброса АКТГ в кровь наблюдается ответ коры надпочечников, усиленно секретирующей гидрокортизон (кортизол) и кортикостерон. Все эти гормоны необходимы для того, чтобы приспособить обмен веществ к неблагоприятным воздействиям, приводящим к стрессу. АКТГ выбрасывается в кровь постоянно, хотя уровень секреции меняется в течение суток, реагируя на уровень кортиколиберина гипоталамуса, определяемый внутренними биологическими часами. У человека наибольший выброс АКТГ в кровь наблюдается в утренние часы перед и во время пробуждения. Это очень важно, так как кора надпочечников при этом выделяет свои гормоны, стимулирующие энергетический обмен, и организм, таким образом, подготавливается к активной деятельности. Выброс АКТГ усиливается также при любых неблагоприятных воздействиях: голоде, повышенной тревожности, болевых раздражителях. В последние годы показано, что АКТГ и далее один его актон, т. е. фрагмент АКТГ_4—10, способен проникать в мозг и действовать на целый ряд функций ЦНС. В частности, он усиливает селективное внимание, позволяющее человеку выбирать из многих одномоментно действующих на него факторов наиболее биологически значимый. Кроме того, АКТГ стимулирует запоминание, а значит, и обучение. Есть данные о том, что АКТГ может улучшать настроение и обладает некоторым антидепрессивным эффектом. Воздействие на мозг внешне не связано с гормональным эффектом АКТГ на основной орган-мишень — кору надпочечников. Однако очевидно, что при активной деятельности или реакции на стресс оба эффекта АКТГ: воздействие на мозг и стимуляция коры надпочечников — очень удачно дополняют друг друга, позволяя организму мобилизовать свои резервы.

Особо следует отметить, что либерин АКТГ — кортиколиберин гипоталамуса — также обладает прямым выраженным воздействием на деятельность мозга. Он стимулирует эмоциональность и двигательную активность, усиливает тревожность, одновременно подавляя пищедобывательское и половое поведение. Кортиколиберин положительно влияет на когнитивные функции мозга, стимулируя процессы обучения. Таким образом, прямое воздействие кортиколиберина на поведение дополняет те поведенческие эффекты, к которым приводит индуцированный им выброс в кровь АКТГ.

При возрастании секреции АКТГ возникает гипофизарный синдром Кушинга. Нерегулируемый избыток АКТГ приводит к резкому возрастанию секреции гормонов коры надпочечников. Чаще всего причина болезни — доброкачественные микроопухоли гипофиза или увеличение выброса кортиколиберина. Главные симптомы синдрома Кушинга — ожирение туловища, повышение артериального давления (артериальная гипертензия), лунообразное лицо с багровым румянцем, кровоподтеки. У многих больных наблюдаются нарушения психики: расстройства сна, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, депрессии, сопровождающиеся суицидальными попытками. Это заболевание довольно редкое — не более 1 случая на миллион человек. У женщин синдром Кушинга встречается в 4—8 раз чаще, чем у мужчин.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) является гликопротеином — белком, связанным с полисахаридом. Тиреотропин — также тропный гормон. Основным его органом-мишенью выступает щитовидная железа, где этот гормон приводит к возрастанию числа и увеличению размеров фолликулярных клеток, вырабатывающих гормоны щитовидной железы, а также стимулирует выброс этих гормонов в кровь. Синтез и выброс ТТГ регулируется тиреолиберином гипоталамуса, коротким пептидом, состоящим всего из трех аминокислотных остатков. Помимо своего гормонального эффекта, тиреолиберин способен непосредственно влиять на клетки мозга, активируя эмоциональное поведение и поддерживая бодрствование, учащая дыхание, подавляя аппетит, смягчая течение депрессий. Иными словами, тиреолиберин — мощный внутренний нейро- и психорегулятор, и его эффекты дополняют эффекты регулируемого им тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы. О возможных патологиях, связанных с избытком или недостатком ТТГ, будет сказано при описании эффектов гормонов щитовидной железы.

Гонадотропные гормоны гипофиза, или гонадотропины, к которым относят два гормона передней доли гипофиза: фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ), являются гликопротеидами и отчасти сходны по химическому составу. Органами-мишенями для гонадотропинов выступают мужские и женские половые железы: семенники и яичники. У женщин ФСГ стимулирует рост фолликулов в яичниках, а у мужчин он необходим для роста семенных пузырьков и активирует образование сперматозоидов. Особенно важна роль ФСГ в период полового созревания мальчиков, когда этот гормон «запускает» сперматогенез, который потом поддерживается на требуемом уровне и с помощью ФСГ, и с помощью гормона семенников — тестостерона.

У женщин лютеинизирующий гормон необходим для синтеза эстрогенов в фолликулах, чтобы разрывать стенку фолликула, т. е. для овуляции. Под действием ЛГ образуется желтое тело, и происходит синтез и секреция прогестерона (см. разд. 5.7). У мужчин ЛГ стимулирует развитие в семенниках тех клеток, которые секретируют тестостерон, причем в этом процессе ФСГ играет пермиссивную роль, усиливая эффект ЛГ.

Регуляция гонадотропинов осуществляется гипоталамическим либерином, называемым люлиберином. Люлиберин, состоящий из 10 аминокислотных остатков, не только усиливает секрецию гонадотропинов аденогипофизом, но и способен действовать на клетки мозга, активируя половое поведение, повышая эмоциональность человека и улучшая обучение и память. Обнаружен целый ряд патологий, вызываемых нехваткой люлиберина или гонадотропинов передней доли гипофиза. Например, снижение этих гормонов наблюдается при нервной анорексии, наблюдаемой преимущественно у девочек-подростков. При нервной анорексии человек добровольно отказывается от пищи, желая похудеть. Одновременно больные подвергают себя повышенным физическим нагрузкам, после приема пищи принимают слабительное или искусственно вызывают рвоту. При этом заболевании наблюдаются глубокие нарушения психики, и многие ученые относят нервную анорексию к определенной стадии шизофрении. При нервной анорексии потеря массы тела сопровождается нарушением секреции целого ряда гормонов, и прежде всего ФСГ и ЛГ. Как следствие, развивается серьезная патология половых желез, хотя эти патологические изменения обратимы при ликвидации основного заболевания. Снижение секреции гонадотропинов наблюдается у девушек, подвергающих свой организм значительным физическим нагрузкам в подростковом и пубертатном возрасте. Чаще всего это спортсменки или начинающие балерины.

Снижение секреции люлиберина и гонадотропинов вызывает и употребление марихуаны. У женщин нарушается менструальный цикл, а у мужчин снижается уровень тестостерона и образуется меньше спермы. Причем патологические изменения исчезают только через 4—6 месяцев после прекращения употребления марихуаны. Секреция гонадотропинов снижается также под действием длительного стресса.

Иногда, при возникновении опухолей аденогипофиза, секреция гонадотропинов резко возрастает до нормальных сроков полового созревания, и тогда у мальчиков и девочек в возрасте 8—9 лет начинают развиваться вторичные половые признаки. У девочек увеличиваются молочные железы, наблюдается оволосение лобка, появляются менструации, которые приобретают циклический характер. У мальчиков увеличивается мышечная масса, ломается голос, происходит оволосение тела. И у мальчиков, и у девочек преждевременная повышенная секреция гонадотропинов сопровождается ускоренным ростом, но зоны роста в костях быстро закрываются, и лица с преждевременным половым созреванием отличаются малым ростом.

Соматотропный гормон передней доли гипофиза, или гормон роста (соматотропин, СТГ), представляет собой пептидную цепочку из 191 аминокислотного остатка. Органами-мишенями для него являются кости, мышцы, сухожилия, внутренние органы. Образование и выброс соматотропина контролируют два гипоталамических фактора: соматолиберин, стимулирующий эти процессы, и соматостатин, тормозящий их. Высвобождение соматолиберина и соматостатина также регулируется многими факторами: и нервными, и химическими. Соматотропин стимулирует рост различных тканей организма, ускоряя синтез и замедляя распад белков. Однако ускорение роста происходит не столько под действием этого гормона, сколько опосредуется через выброс из клеток печени особых белковых факторов — иммуноподобных факторов роста (ИФР).

К настоящему времени определена структура двух ИФР: ИФРI и ИФРII, которые мобилизуют энергетические запасы организма и ускоряют синтез белка, в результате чего и происходит усиленный рост организма. При этом через ИФРП опосредуется действие СТГ в эмбриональном периоде развития, а ИФРI — посредник СТГ в постэмбриональном периоде.

Очень часто СТГ действует на рост вместе с другими гормонами, оказывая пермиссивный эффект. Гормон роста секретируется пульсирующим способом, а именно выбрасывается в кровь каждые 3—5 ч. Значительное количество СТГ поступает в кровь в тот период, когда человек засыпает: через 60— 90 мин после начала сна. А всего за ночь выбрасывается около 70% суточной «дозы» этого гормона. Секреция СТГ также зависит от возраста человека (максимум достигается в 14— 15 лет, когда организм интенсивно растет).

При нехватке гормона роста наблюдается задержка роста при нормальном телосложении. Карликовым ростом условно принято считать рост ниже 130 см у мужчин и ниже 120 см — у женщин. Задержка роста, вызванная снижением секреции СТГ, встречается с частотой 1:10 000. Причины всех задержек роста можно разделить на три группы: 1) нехватка СТГ; 2) снижение числа рецепторов к СТГ или снижение их чувствительности к гормону; 3) нехватка ИФР.

Например, у африканских пигмеев выработка самого гормона находится в рамках физиологической нормы, но в результате наследственной мутации у них не вырабатывается один из важнейших ИФР. Как правило, первые признаки заболевания проявляются у детей в 2—3 года, когда они начинают отставать в росте. Наблюдается задержка полового развития, и, как правило, больные остаются бесплодными. Умственное развитие при недостаточности СТГ обычно нормальное, память — в норме, но наблюдается эмоциональный инфантилизм (недоразвитие), незрелость суждений. Иногда клетки аденогипофиза, вырабатывающие СТГ, перерождаются и секретируют повышение количества гормона. Если это перерождение происходит в детском возрасте, то ребенок ускоренно растет вплоть до полового созревания, когда повышение секреции половых гормонов приводит к окостенению хрящевых зон роста на концах длинных костей, и рост прекращается. Этот вид патологии получил название гипофизарного гигантизма.

Усиленная секреция СТГ у взрослого человека, рост которого уже прекратился, вызывает заболевание, называемое акромегалия. Чаще всего акромегалия возникает из-за выделения гормона роста доброкачественной опухолью — аденомой гипофиза. Заболеваемость акромегалией составляет приблизительно 3 человека на 1 млн. При акромегалии наблюдается усиленный рост ушей, носа, подбородка, пальцев, зубов. Внутренние органы (печень, почки, желудок) по размерам в 2—4 раза больше, чем в норме. Масса сердца может достигать 1,3 кг (в норме — 300 г)! Наблюдается нарушение функций половой системы. Для лечения акромегалии применяют облучение гипофиза, хирургическое удаление опухоли или препараты, угнетающие секрецию СТГ.

Пролактин — также один из тропных гормонов гипофиза. Он представляет собой пептид из 199 аминокислотных остатков, частично совпадающих с последовательностью гормона роста. Основным органом-мишенью пролактина являются молочные железы, но, кроме того, пролактин связывается с рецепторами, расположенными в яичниках, плаценте, матке, семенниках, семенных пузырьках, простате, иммунных клетках, мозге, печени.

До последнего времени считалось, что для пролактина нет собственного гипоталамического либерина и что роль такого высвобождающего фактора могут выполнять тиреотропин-рилизинг-гормон, а также другой регуляторный пептид, вырабатываемый в гипоталамусе, сокращенно называемый ВИП. Но в 1999 г. появились сведения о том, что обнаружен и выделен собственный либерин пролактина, названный пролактолиберином. Кроме того, выяснено, что роль пролактостатина выполняет один из медиаторов центральной нервной системы — дофамин. Дофамин — это исключение, поскольку относится к классу катехоламинов, а все другие гипоталамические либерины и статины являются пептидами. В основании гипоталамуса имеются нейроны, синтезирующие дофамин. По аксонам этих нейронов дофамин транспортируется в срединное возвышение и там попадает в кровеносные сосуды гипофиза, достигая по ним лактотрофных клеток гипофиза, в которых синтезируется пролактин.

Пролактин выполняет несколько физиологических функций: стимулирует образование молока в молочных железах, усиливая синтез белков молока; поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона (поэтому пролактин также называется лютеотропным гормоном); усиливает чувствительность фолликулов и клеток семенных канальцев к ФСГ. В физиологических условиях усиленная секреция пролактина регистрируется при стрессе, физической нагрузке, акте сосания, у женщин — во время полового акта и в период беременности.

При некоторых заболеваниях гипоталамуса и гипофиза (менингит, опухоли, травмы) может наблюдаться усиленное выделение молока и нарушения менструального цикла, а у мужчин — снижение либидо и потенции. Для лечения этой патологии используют вещества, сходные по эффектам с дофамином и способные достигать клеток опухоли, выделяющих пролактин. Секреция пролактина при этом тормозится, и выделение молока прекращается.

Меланоцитстимулирующий гормон (МСГ) вырабатывается в средней доле гипофиза, которая образована из той же ткани, что и передняя доля. МСГ также является небольшим пептидом. Последовательность аминокислот в МСГ идентична участку молекулы АКТГ, и, по-видимому, МСГ может образовываться при распаде АКТГ, тем более что средняя доля гипофиза у человека развита очень слабо. Выделение МСГ стимулируется тем же либерином гипоталамуса, что и АКТГ, т. е. кортиколиберином, а тормозится его образование специальным гипоталамическим фактором — меланостатином. Помимо своего воздействия на гипофиз, меланостатин обладает прямым влиянием на функции мозга. Этот маленький пептид, состоящий всего из трех аминокислотных остатков, — мощный активатор эмоциональности и двигательной активности. Кроме того, меланостатин обладает антидепрессивными эффектами и применяется при лечении нейродегенеративного заболевания — болезни Паркинсона, при которой разрушаются нейроны, содержащие дофамин.

Одна из основных функций МСГ — стимуляция синтеза темного пигмента меланина в клетках кожи и некоторых других тканей, в результате чего кожа темнеет. Меланин выполняет функции экрана, защищающего организм от вредного воздействия ультрафиолета. Кроме того, меланин связывает в коже опасные вещества, образующиеся под воздействием солнечной радиации. Он играет значительную роль в общей системе гормональной регуляции, стимулируя секрецию АДГ и окситоцина. Как и подавляющее большинство других гормонов, МСГ способен регулировать работу мозга. Так, сам гормон и даже его фрагменты, общие с АКТГ, способны стимулировать внимание, кратковременную память, усиливать положительные эмоции. Прямых патологий в организме человека, вызываемых именно нехваткой или избытком МСГ, не выявлено.

Щитовидная железа

Щитовидная железа расположена на передней поверхности трахеи. Она состоит из двух долей, соединенных перешейком. Масса щитовидной железы может значительно колебаться и у различных людей, и у одного человека в зависимости от его физиологического состояния и возраста. Средняя масса железы — приблизительно 25 г. Щитовидная железа, как и другие эндокринные железы, очень хорошо снабжается кровью, поступающей из крупных артерий. Под микроскопом видно, что щитовидная железа построена из тысяч фолликулов (рис. 5.10). Каждый пузырек состоит из эпителиальных клеток, вырабатывающих белок — тиреоглобулин, который поступает внутрь фолликулов и накапливается там в особой коллоидной массе. Именно из аминокислотных остатков тирозина, входящих в состав тиреоглобулина, синтезируются гормоны щитовидной железы. Фолликулы щитовидной железы уникальны — это единственные образования в организме, способные активно поглощать иод и включать его в биологически активные молекулы. Иод поступает в наш организм с пищей и питьевой водой, всасывается в кишечнике в кровь в виде ионов, причем в сутки желательно получать около 0,1 — 0,5 г иода. С током крови иодиды достигают щитовидной железы и активно, с затратой энергии транспортируются через мембраны внутрь клеток, образующих фолликулы. В результате в этой ткани содержание иода может быть в 100 раз выше, чем в крови.

 

Рис. 5.10. Поперечный разрез фолликулов щитовидной железы: 1 — секреторный эпителий; 2 — коллоид; 3 — жировые клетки; 4 — межфолликулярная соединительная ткань; 5 — кровеносный сосуд

 

Главный гормон щитовидной железы — тироксин содержит четыре атома иода, и поэтому его принято обозначать как Т₄. Его химическая структура:

Тироксин 3, 5, 3, 5' — тетраиодтиронин (Т4)

Через несколько лет после открытия тироксина был обнаружен второй гормон щитовидной железы — трииодтиронин, или Т₃, который активнее Т₄ приблизительно в 5 раз. Химическая структура Т₃:

3, 5, 3' — трииодтиронин (Т3)

Иод присоединяется к аминокислотным остаткам тирозина еще тогда, когда они входят в состав тиреоглобулина, затем иодированные остатки тирозина, соединяясь между собой, образуют Т₄ или Т₃, которые после этого могут или долго храниться, оставаясь в составе тиреоглобулина, или отщепляться от «материнского» белка, превращаясь в молекулы активных гормонов.

При недостаточном содержании Т₄ и Т₃ в крови усиливается секреция в кровь тиреотропного гормона аденогипофиза (ТТГ). ТТГ действует на мембраны фолликулов щитовидной железы, что приводит к активации клеток фолликулов, тогда распад тиреоглобулина и выброс в кровь Т₄ и Т₃ усиливаются. В крови эти гормоны связываются со специальными транспортными белками плазмы, в результате чего получается депо гормонов в крови. На органы-мишени могут действовать только те молекулы Т₄ и Т₃, которые отщепляются от транспортных белков.

Как уже говорилось, гормоны щитовидной железы обладают внутриклеточной рецепцией, воздействуя на генетический аппарат клетки. Для этих гормонов также справедлив принцип разделения их молекул на участки с различными функциями. Показано, что у Т₃ кольцо А, к которому присоединены два атома иода, является гаптоном, т. е. отвечает за прикрепление всей молекулы гормона к рецептору, а кольцо В, с одной молекулой иода, — актон, ответственный за генерацию биологического эффекта.

Практически все клетки организма чувствительны к воздействию тиреоидных гормонов, эффекты которых можно подразделить на две группы: регуляция обмена веществ и регуляция процессов роста и развития.

Итак, Т₄ и Т₃ воздействуют на клетки мышц, печени, сердца, почек, нейроны, усиливая в них интенсивность обмена, повышая потребление кислорода, увеличивая чувствительность клеток к медиатору норадреналину. Под воздействием этих гормонов усиливается выработка АТФ в митохондриях; Т₄ и Т₃ повышают уровень обмена углеводов, жиров, белков, вызывают усиление высвобождения энергии в виде тепла. Эти эффекты гормонов развиваются медленно, и от момента повышения их концентрации в крови до возникновения обменных эффектов может проходить до 48 ч. Это связано с механизмом действия тиреоидов, связанным с таким сложным многофазным процессом, как синтез белка.

Еще медленнее развиваются эффекты тиреоидов, которые относятся к гормонам регуляции роста и развития, причем эти эффекты развиваются чаще при совместном действии тиреоидов и гормона роста. Гормоны щитовидной железы стимулируют рост тела и развитие всех систем организма, и особенно нервной системы.

При нарушениях в системе: мозг — тиреолиберин — тиреотропный гормон аденогипофиза — Т₄/Т₃-рецепторы, возникают многочисленные патологии.

При недостаточности развития щитовидной железы и снижении уровня ее функционирования возникает гипотиреоз. У взрослых людей снижается уровень обмена, а также нарушаются функции ЦНС: замедлена реакция на раздражители, появляется сонливость, повышена утомляемость, ухудшена память, теряется интерес к окружающему, развиваются отеки, падает температура тела, сердечный ритм замедлен, артериальное давление обычно снижено, нарушается функция почек, страдает желудочно-кишечный тракт, наблюдаются расстройства половой сферы. У взрослых людей гипотиреоз получил название микседемы. Симптомы этого заболевания быстро ликвидируются при приеме тиреоидных гормонов.

Сниженный уровень тиреоидов у новорожденных детей приводит к более тяжелым последствиям. Это заболевание называется кретинизмом. У кретинов из-за ослабления действия тиреоидных гормонов — эффекта гормона роста, наблюдается сильная задержка умственного развития, вплоть до полной идиотии. В этом случае необходимо постоянное введение гормонов, и запаздывание с лечением приводит к необратимым последствиям. Раньше микседема и кретинизм часто встречались в горных районах, где в ледниковой воде мало иода. Сейчас эту проблему легко решают добавлением натриевой соли иода в поваренную соль.

К сожалению, довольно часто встречается и патологически усиленное функционирование щитовидной железы, при котором возникает гипертиреоз. Развитие гипертиреоза в детстве или юности может привести к одному из вариантов гигантизма, а в зрелом возрасте — к Базедовой болезни (болезни Грейвса). При этом у больных повышен основной обмен, усилен синтез и распад белков и жиров, больные возбуждены, нарушается сон, у них повышена температура, учащены дыхание и сердечный ритм. У многих больных наблюдается пучеглазие (экзофтальм); опосредованно могут возникать половые расстройства. Иногда при гипертиреозе возникает разрастание тканей щитовидной железы при усиленной секреции тиреодов — образуется зоб. Но чаще зоб не образуется, и усиление секреции происходит в небольших узлах щитовидной железы. Часто гипертиреоз связан с увеличенной секрецией тиреолиберина гипоталамуса или ТТГ аденогипофиза.

Базедова болезнь чаще возникает у женщин, чем у мужчин. Лечат гипертиреоз препаратами, снижающими секрецию Т₃/Т₄, но в тяжелых случаях, при большом увеличении массы железы, показано ее частичное хирургическое удаление. У взрослых людей усиленную функцию щитовидной железы иногда подавляют введением в организм радиоактивного иода, что приводит к ее частичному разрушению.

Паращитовидные железы

Паращитовидные железы — небольшие тельца, расположенные на задней поверхности щитовидной железы и имеющие общие с ней иннервацию и кровообращение. У 90% людей четыре паращитовидные железы, у 5% — три и у 5% — пять желез.

Паращитовидные железы секретируют паратгормон (паратиреоидный, ПТГ), представляющий собой пептид из 84 аминокислотных остатков. ПТГ необходим для поддержания постоянного уровня ионов кальция в крови. Уровень кальция в крови и межклеточной жидкости — важнейший физиологический параметр, так как кальций служит одним из основных регуляторов всех функций организма, и колебания его концентрации недопустимы. Главные органы-мишени для ПТГ — кости, почки и кишечник. При малейшем снижении концентрации ионов кальция в крови этот гормон поступает в кровь, достигает костей и приводит к выбросу кальция из костной ткани. Кроме того, достигая почек, ПТГ усиливает обратное всасывание кальция из мочи в кровь, препятствуя потере этого важнейшего для организма вещества, а действуя на кишечник, стимулирует всасывание кальция.

При разрастании тканей паращитовидных желез, например при возникновении опухоли, наблюдается избыточная секреция паратгормона, приводящая к «вымыванию» кальция из костей и повышению содержания кальция в крови, что приводит к потере опорной функции костей. Очень часто при этом заболевании, называемом гиперпаратиреозом, страдает функция почек, в частности, избыток кальция в крови приводит к образованию в почках камней, состоящих из солей кальция. Очень часто при гиперпаратиреозе возникают психические нарушения: депрессия, ослабление рефлексов, ухудшение памяти. Для ликвидации гиперпаратиреоза применяют удаление опухоли, клетки которой секретируют паратгормон. При недостаточной секреции ПТГ возникает заболевание — гипопаратиреоз. Его причиной иногда бывает случайное удаление паращитовидных желез при операциях на щитовидной железе, хотя есть и другие причины возникновения гипопаратиреоза. При этом заболевании содержание кальция в крови снижается и, как следствие, повышается нервная и мышечная возбудимость, возникают судороги. Для лечения гипопаратиреоза применяют препараты, повышающие содержание кальция в крови.

Надпочечники

Надпочечники — парные железы внутренней секреции, массой по 5—7 г, расположенные на полюсах почек. В каждом надпочечнике выделяют два слоя: корковый и мозговой (рис. 5.11). Эти слои железы совершенно различны по своему происхождению. Наружный корковый слой развивается из среднего зародышевого листка (мезодермы), а внутренний слой является видоизмененным узлом вегетативной нервной системы.

 

Рис. 5.11. Надпочечник и его гормоны: 1, 2 и 3 — соответственно пучковая, сетчатая и клубочковая зоны; 4 — альдостерон; 5 — мозговое вещество; 6 — кора

Кора надпочечников подразделяется на три зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каждая из этих зон вырабатывает характерные для нее гормоны, которые жизненно необходимы для организма. Общее название гормонов коры надпочечников — кортикостероиды. В клубочковой зоне образуются минералокортикоиды, в пучковой — глюкокортикоиды, в сетчатой — глюкокортикоиды и некоторое количество половых гормонов. Все эти гормоны по своей химической природе — стероиды.

Минералокортикостероиды получили свое название за то, что регулируют обмен таких минеральных элементов, как натрий и калий. Основным минералокортикоидом в организме человека является альдостерон, способствующий, во-первых, задержке в организме воды и натрия и, во-вторых, выведению калия. Основной орган-мишень для альдостерона — почки. Секретируемый под действием АКТГ и ренина почек альдостерон проникает в эпителиальные клетки стенок почечных канальцев, в цитоплазме этих клеток связывается со специфическим рецептором. Комплекс гормон — рецептор проникает в ядро клетки и приводит к синтезу фермента, приводящего к задержке выделения натрия и усилению выведения калия с мочой. Секреция альдостерона усиливается также при уменьшении объема плазмы крови: при сильной жажде или кровопотерях. Под действием альдостерона жидкость задерживается в организме и объем плазмы постепенно нормализуется.

Глюкокортикоиды синтезируются в клетках пучковой зоны коры надпочечников. Основной глюкокортикоид — гидрокортизон (кортизол). Глюкокортикоиды получили свое название за то, что являются регуляторами углеводного обмена, усиливая цепь реакций, приводящих к образованию главного углевода в организме — глюкозы. Кроме того, кортизол тормозит расход глюкозы в периферических органах и тканях. Под влиянием кортизола тормозится проникновение пищевых аминокислот из крови в различные клетки и, как следствие, стимулируются процессы распада белка в различных тканях, что при некоторых патологиях может привести к снижению мышечной массы, замедлению заживления ран. Кортизол также тормозит образование жиров. Кортизол, как и все другие глюкокортикоиды, подавляет развитие воспаления. Воспаление характеризуется тремя симптомами: во-первых, притоком крови к воспаленному участку и его покраснением; во-вторых, увеличением проницаемости стенок капилляров в воспаленном участке и поступлением жидкости из капилляров в межклеточные пространства, т. е. отеком; и, в-третьих, как следствие первых двух процессов — болевыми ощущениями. Все эти три симптома устраняются кортизолом.

Глюкокортикоиды угнетают иммунитет, подавляя образование антител к чужеродным белкам, что позволяет использовать их для торможения реакций отторжения пересаженных органов. В ряде случаев, при кратковременном выбросе кортизола в кровь, описанные реакции не опасны для организма, однако длительное повышение уровня глюкокортикоидов в крови может привести к тому, что симптомы какого-либо инфекционного заболевания будут подавлены, а болезнь от этого не станет менее опасной. Поэтому применять глюкокортикоиды в качестве лекарств нужно только по назначению врача.

Кортизол необходим для создания реакции на сильные раздражители, приводящие к развитию стресса. Стресс можно определить как угрожающую ситуацию, развивающуюся под воздействием боли, кровопотери, страха. Кортизол препятствует кровопотере и, способствуя развитию сосудосуживающего эффекта норадреналина, сужает мелкие артериальные сосуды. Он усиливает сократительную способность сердечной мышцы. Кортизол помогает лучше переносить состояние физиологического шока, он обладает также пермиссивными эффектами, облегчая эффекты тироксина и норадреналина.

Секреция глюкокортикоидов регулируется АКТГ, причем под действием этого гормона не только усиливается секреция, но и стимулируется рост коры надпочечников, т. е. увеличивается масса ткани, способной вырабатывать кортизол.

В течение всей жизни человека в клетках сетчатой зоны коры надпочечников вырабатываются мужские и женские половые гормоны. Так, у мужчин две трети половых гормонов — андрогенов синтезируется в семенниках, а одна треть — в коре надпочечников.

При разрушении клеток коры надпочечников развивается болезнь Аддисона. Раньше хроническая недостаточность коры являлась, главным образом, следствием туберкулезной инфекции. В настоящее время это заболевание чаще возникает из-за разрушительного воздействия на кору надпочечников антител, ошибочно вырабатываемых клетками иммунной системы. У больных с болезнью Аддисона резко повышена секреция кортиколиберина и АКТГ, за счет чего организм пытается повысить выработку гормонов коры надпочечников, что невозможно по причине ее разрушения. Но кортиколиберин является также и фактором, усиливающим секрецию меланоцитстимулирующего гормона гипофиза, который, в свою очередь, приводит к синтезу большого количества пигмента меланина и потемнению кожи. У больных, кроме того, развивается мышечная слабость, снижается масса тела, страдает память и умственные способности, ослабевает концентрация внимания, иногда развиваются депрессии. Наблюдается усиленное выведение натрия с мочой и повышение уровня калия в крови. Для лечения болезни Аддисона необходимо постоянно вводить кортикостероиды.

Возможна и противоположная патология: из-за усиленной секреции кортиколиберина или АКТГ наблюдается гиперфункция коры надпочечников и возникает синдром Кушинга. Еще одно заболевание, связанное с корой надпочечников, — адреногенитальный синдром, вызываемый врожденным отсутствием ферментов, необходимых для синтеза кортизола. На систему гипоталамус — аденогипофиз нехватка кортизола оказывает стимулирующий эффект, и усиленная секреция кортиколиберина гипоталамусом и АКТГ аденогипофизом должна бы повысить уровень кортизола, что в этой ситуации невозможно. Зато естественно усиливается синтез других стероидов коры надпочечников и очень часто — мужских половых гормонов (андрогенов). При этом у девочек, несмотря на нормальный женский генотип, происходит развитие организма по мужскому типу и формируется мужской фенотип. Очень редко кора надпочечников начинает секретировать повышенные количества андрогенов в зрелом возрасте. В этом случае у женщин наблюдается оволосение по мужскому типу, облысение, уменьшение молочных желез, увеличение клитора.

В мозговом веществе надпочечников содержатся специализированные клетки, синтезирующие два гормона: адреналин и норадреналин, относящиеся к классу катехоламинов и вырабатываемые из аминокислоты тирозина. Секреторную активность клеток мозгового вещества стимулирует медиатор ацетилхолин, выделяемый из окончаний преганглионарных симпатических нейронов, подходящих к этим клеткам. Таким образом, по своему эмбриональному происхождению и иннервации мозговое вещество надпочечников — симпатический нервный узел. Из клеток мозгового вещества выделяется приблизительно 80% адреналина и 20% норадреналина. Мишенями этих гормонов являются все ткани организма. Адреналин и норадреналин призваны мобилизовать все силы человека в случае ситуаций, требующих большого физического или умственного напряжения, при травме, инфекции, испуге. Под влиянием внешних или внутренних стрессовых факторов происходит секреция этих гормонов, которые увеличивают частоту сердечных сокращений и выброс крови при каждом из них; повышают давление крови для улучшения снабжения кислородом и глюкозой; учащают дыхание и расширяют бронхи; тормозят перистальтику (сокращение) желудочно-кишечного тракта. Кроме того, адреналин и норадреналин стимулируют энергетический обмен. Так как основным источником энергии в организме служит глюкоза, то под действием этих гормонов распадается полимер глюкозы гликоген, хранящийся в печени; при этом образуется много молекул глюкозы, поступающих в кровь. Стимулируется также распад жиров для покрытия энергетических затрат. Адреналин и норадреналин вызывают повышение возбудимости структур головного мозга, что также адаптирует нервную систему к работе в условиях стресса. Таким образом, когда человек или животное находится в опасности, то гормоны мозгового вещества создают все условия для успешной борьбы или не менее успешного бегства.

Многообразие эффектов адреналина и норадреналина связано с тем, что в различных тканях они реагируют с имеющимися там несколькими видами рецепторов. Выделяют два типа рецепторов к этим веществам альфа- и бета-типа. В свою очередь, эти рецепторы подразделяются на альфа-1, альфа-2 и бета-1, бета-2 и другие подвиды рецепторов. Так, сужение сосудов желудочно-кишечного тракта при стрессе вызвано «включением» альфа-рецепторов, а расширение сосудов мышц при этом опосредовано через бета-рецепторы.

Адреналин наиболее эффективно связывается с бета-адренергическими рецепторами, которые через G-белок запускают активацию аденилатциклазы. Норадреналин в большей степени связывается с альфа-адренергическими рецепторами, которые связаны с другим видом G-белка, напротив, тормозящим активность аденилатциклазы, или воздействуют на события в клетке через повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция.

Патологии мозгового вещества надпочечников возникают редко, однако при развитии в этой области опухоли (феохромоцитомы) происходят приступообразные выбросы адреналина, причем симптомы, наблюдаемые при этом, те же, что и при избыточном возбуждении симпатического отдела вегетативной нервной системы. Клинически феохромоцитома проявляется подъемом артериального давления (злокачественная гипертензия), не поддающаяся медикаментозному лечению. Единственный метод лечения — хирургический.

Любое разрушение или искусственное удаление надпочечников (адреналэктомия) приводит к быстрой гибели. Эффекты гормонов мозгового слоя надпочечников очень близки к эффектам, возникающим при возбуждении симпатического отдела вегетативной нервной системы, и обе эти системы, каждая своими путями, обеспечивает выживание организма в неблагоприятных условиях существования.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа — непарный орган, расположенный между желудком, двенадцатиперстной кишкой и селезенкой. Для нее характерна смешанная секреция. Большая часть железы вырабатывает пищеварительные ферменты, которые в составе сока поджелудочной железы выбрасываются в двенадцатиперстную кишку. В этом заключается внешнесекреторная функция. Между клетками, вырабатывающими пищеварительные ферменты, разбросаны небольшие группы клеток, называемые островками Лангерганса. У человека в поджелудочной железе насчитывают около 2 млн таких островков, в каждый из которых входят три вида клеток: альфа, бета и дельта. Наиболее многочисленны бета-клетки, секретирующие гормон инсулин, меньше альфа-клеток, секретирующих гормон глюкагон, а в дельта-клетках вырабатывается соматостатин, идентичный соматостатину, вырабатываемому в нейронах гипоталамуса. Все гормоны поджелудочной железы по своей химической природе являются пептидами. Для полноценного функционирования эндокринных клеток островков Лангерганса необходим нормальный уровень тиреоидных гормонов, а также кортикостероидов.

Около 60% клеток островков Лангерганса относятся к бета-типу и секретируют инсулин. Инсулин является полипептидом, он состоит из двух цепочек аминокислот, связанных между собой в двух местах. В процессе биосинтеза инсулина в бета-клетках сначала образуется его предшественник — проинсулин, из середины которого отщепляется часть молекулы, а два оставшихся фрагмента соединяются в двуцепочечную молекулу инсулина.

Биологические эффекты инсулина заключаются в том, что он увеличивает поступление аминокислот, и особенно глюкозы, из крови в клетки различных тканей. Это приводит к усилению энергетического обмена и синтеза белков.

Еще один аспект воздействия инсулина на обмен углеводов состоит в том, что он стимулирует образование из глюкозы основного запасного сахарида нашего организма — гликогена. Гликоген образуется и хранится «на черный день» в печени. Инсулин активирует работу ферментов, соединяющих молекулы глюкозы в полимерную молекулу гликогена, и тормозит действие ферментов, расщепляющих гликоген. Таким образом, после еды, когда уровень глюкозы в крови повышен, секретируемый инсулин способствует быстрому поглощению глюкозы тканями для обеспечения их энергетических нужд и запасанию излишней глюкозы в виде гликогена в печени. В результате уровень глюкозы в крови возвращается к норме и тем самым ликвидируется основной стимул для выброса инсулина из клеток поджелудочной железы, и содержание инсулина в крови также быстро уменьшается до исходного. Помимо этого, инсулин ускоряет поглощение и отложение жиров в жировых депо организма.

Для осуществления своего биологического эффекта инсулин должен связаться с рецептором, входящим в состав клеточной мембраны. Образовавшийся комплекс инсулин — рецептор изменяет активность многих клеточных систем. В итоге содержание специальных белков-переносчиков глюкозы через мембрану возрастает в 5—10 раз, что приводит к увеличению скорости поступления глюкозы из крови в клетки в 20—40 раз.

Секреция инсулина стимулируется повышенной концентрацией глюкозы и аминокислот в крови, а угнетается адреналином, а также глюкагоном и соматостатином.

Около 25% клеток островков Лангерганса относятся к альфа-типу и секретируют глюкагон. Глюкагон — одноцепочечный пептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. По своим биологическим эффектам глюкагон является антагонистом инсулина, повышая содержание глюкозы в крови, хотя он и не действует на поглощение глюкозы тканями. Основной орган-мишень этого гормона — печень. Глюкагон связывается с рецепторами на поверхности клеток печени (гепатоцитов) и стимулирует распад гликогена до глюкозы, в результате чего ее содержание в крови возрастает. Кроме того, глюкагон стимулирует распад жиров и выход продуктов их распада в кровь. Усиленная секреция глюкагона происходит в том случае, когда содержание глюкозы в крови падает и ее не хватает для обеспечения энергетических нужд организма. При высоком содержании глюкозы в крови поступление глюкагона в кровь снижается.

Дельта-клетки островков Лангерганса расположены между альфа-клетками, занимающими периферическую часть островка, и бета-клетками, находящимися в его центральной части. Дельта-клетки секретируют гормон соматостатин, который уже был упомянут при описании гипоталамических гормонов. Выделяясь из клеток, соматостатин осуществляет местное действие, перемещаясь от клетки к клетке, т. е. паракринно. Возможно даже, что соматостатин не всегда выходит в межклеточное пространство, а попадает в регулируемые им альфа- и бета-клетки по межклеточным мостикам. Функция соматостатина в поджелудочной железе состоит в торможении секреции как инсулина, так и глюкагона, участвуя тем самым в регуляции углеводного и липидного обмена.

Недостаточная секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы приводит к развитию сахарного диабета. Часто заболевание носит наследственный характер и проявляется до 30 лет на фоне нарастающего снижения активности бета-клеток; но часто диабет поражает и юношеский организм. Иногда причина диабета кроется не в нехватке инсулина, а в снижении числа рецепторов или в снижении чувствительности рецепторов к инсулину.

У здорового человека содержание глюкозы в крови довольно постоянно и составляет примерно 80 мг на 100 мл крови, и, таким образом, в крови каждого человека постоянно циркулирует чайная ложка глюкозы, которую можно моментально использовать. В ответ на поступление глюкозы с пищей из поджелудочной железы в кровь выбрасывается инсулин, обеспечивающий ее потребление тканями и отложение ее в печени. При сахарном диабете инсулина не хватает и глюкоза накапливается в крови. При возрастании ее содержания в крови приблизительно в 2,5 раза глюкоза начинает выводиться из организма с мочой. Таким образом, возникает самый известный симптом диабета — появление сахара в моче, в то время как в тканях организма катастрофически не хватает глюкозы. Высокая концентрация глюкозы в моче приводит к увеличению объема мочи, достигающего 3—4 л, а изредка 8—9 л/сут, вместо 2,0—2,5 л/сут у здорового человека. При этом больной постоянно испытывает чувство жажды и у него повышается аппетит. Так как сахар при диабете не может проникать в ткани, то роль основного источника энергии переходит к жирам. Однако мозг, потребляющий не менее 20% всей энергии, необходимой организму, может использовать в качестве ее источника исключительно глюкозу. Усиленный распад жиров приводит к образованию вредных продуктов, в частности ацетона, закисляющих кровь. В результате этого дыханию больных диабетом присущ запах «гнилых груш». Происходит постоянное повреждение нейронов, что в тяжелых случаях заканчивается диабетической комой и смертью больного.

Наиболее частыми осложнениями диабета выступают различные поражения нервной системы: нарушается чувствительность периферических нервов; в конечностях возникают чувства слабости, тяжести, жжения; возможны судороги; уменьшается объем мышц конечностей; страдает иннервация внутренних органов. Лечение диабета достаточно сложно, и необходима комплексная терапия, включающая в себя правильную диету, применение инсулина, применение лекарств-стимуляторов бета-клеток, дозированные физические нагрузки. Хорошее знание эндокринологии позволяет врачам поддерживать в работоспособном состоянии больных сахарным диабетом, число которых только в России составляет около 8 млн человек. В развитых странах Европы и Америки распространенность сахарного диабета достигла 6%.

Возможно состояние, причины которого противоположны причинам возникновения сахарного диабета. При опухолях поджелудочной железы может выделяться слишком много инсулина, глюкоза быстро потребляется тканями и ее содержание в крови резко падает. То же самое происходит при передозировке инсулина. В результате нейронам мозга не хватает важнейшего «носителя энергии», и наступает инсулиновый шок, который, если быстро не ввести больному глюкозу, может привести к его гибели.